遗传咨询-final-20191028.pptx

1、遗传咨询,医学生物学教研室 杜伯雨,有一妇女1表型正常，她的母亲2患某种常染色体显性遗传病（不完全外显），试问该妇女如果生孩子(1)患同种遗传病的风险如何？,例五,在不规则显性遗传中的应用,在常染色体显性遗传病中，不完全外显是普遍存在的，必将影响患者家族成员中的发病风险。如果应用Bayes定理将不完全外显率这一附加因素估计在内来计算发病风险，就能获得更加准确的信息。,如果只按单基因遗传规律计算，1为致病基因携带者而未受累的概率为1/2。1所生子女患同种病的风险将为1/4即25。,在分析估计该妇女(1)所生孩子的患病风险时，首先要计算她携带致病基因而未受累的概率。 设显性致病基因为A，其等位基因

2、为a，按单基因遗传规律推算，1是杂合体Aa的前概率和纯合体aa的前概率都是1/2。又设杂合体的外显率为P，1为Aa基因型而未发病的条件概率为1-P，1为aa基因型未发病的条件概率为1。 按Bayes定理依次推算，如表1。,从表2可以计算出1为致病基因携带者而未受累的概率为0.09。所生子女的患病风险为4.1。,若2为视网膜母细胞瘤患者，致病基因的外显率(P)为90。代入后如表2。,20岁 10% 25岁 20% 30岁 30% 35岁 50% 40岁 70% 45岁 80% 50岁 85% 55岁 90% 60岁 92% 65岁 95% 70岁 98%,检测年龄 HD舞蹈症的表达率,HD舞蹈症

3、的表达率（AD）,在延迟显性遗传中的应用,例六,答：发病率=1/2（Aa）x 30%=15%.,文林是一位30岁的医学生。她的父亲和姑姑得了一种叫做Huntington舞蹈症(Huntington DiseaseHD)的遗传病。最近她的姐姐也得了这个病。症状是不自主的上肢和头部的舞蹈样动作，进行性痴呆。文林模糊地记得她的祖母是在50多岁时去世的。由于HD在家庭中传递，所以她也存在着遗传到,这一疾病的风险。文林非常害怕自己也会像祖母那样。现在她在你的咨询室，慌乱地描述了这一切。之后，她急切的问：“我会得这个病吗？”现在请为文林提供咨询服务。,答:为染色体明显延迟性遗传病，它的发生与年龄有一定关系

4、，所以无法确定其是纯合子还是杂合子，需用Bayes定律计算其杂合子概率,所以文林目前的发病概率为30% x 41.2%=12.3%，同理可算出文林其他年龄的发病,如图是一个假肥大型肌营养不良的系谱。一个妇女5的两个舅舅均患此病，该妇女询问医生，她如果生儿子患肌营养不良的风险如何？,例七,在x连锁隐性遗传家系中的应用,分 析,根据遗传规律计算： 1 XAXa 肯定携带者 5 XAXa 1/2 5 XAXa 1/4 1 XaY 1/8,现应用Bayes定理分析计算如下： 2为致病基因携带者，5是她的女儿，故5为携带者的概率为1/2，5不是携带者的概率也是1/2(依据家庭法则)。从附图已知5生了四个

5、儿子都正常，如果5是携带者，则四个儿子都正常的条件概率为(1/2)4；如果5不是携带者，则四个儿子都正常的条件概率为1。依次推算如下表：,从表4可以看出5原来为致病基因携带者的概率为1/2，由于她已生育了四个正常儿子，使她携带致病基因的概率就由1/2(0.5)，降为0.0589了。 5是致病基因携带者的概率为0.05890.5=0.0295。 5生育假肥大型肌营养不良患儿的风险为0.02950.5=0.0148,Mary的一个弟弟患有X连锁隐性遗传性鱼鳞病。该病常发生在男性，女性多为携带者。患者于出生时或生后不久即发病，表现为全身皮肤干燥、粗糙，覆着黑褐色鳞片，主要累及肢体伸侧，也可累及屈侧，

6、颈部及耳前区受累为该病的特征。XLI患者皮肤成纤维细胞缺乏一种酶，即类固醇硫酸酯酶（steroid sulfatase, STS）。Mary目前还育有三个健康的儿子和一个女儿，他们的STS缺失检测正常，研究发现约90%的X连锁隐性遗传性鱼鳞病的STS缺失。请问Mary女儿是携带者的可能性有多大？,？,1,1,Mary,2,3,4,1,2,2,3,？,1,1,Mary,2,3,4,1,2,2,3,？,1,1,Mary,2,3,4,1,2,2,3,遗传规律 + 基因型,家系中实际遗传情况,比较准确,估计单基因遗传病再发风险，主要依据遗传基因规律基因分离律和自由组合律并结合概率计算。在计算子女遗传病

7、再发风险时，如知道父母基因型则很容易计算。如双亲之一或双亲基因型都未能推定，要想估计他们未发病子女基因型，或以后所生子女遗传病复发风险就极为复杂困难。 此时可应用Bayes定理，根据前概率和条件概率计算联合概率和后概率，得出所求的最后概率。用Bayes定理所计算出的概率，考虑到了全面信息，所以其计算结果更能反映家系子女发病真实情况，预测的发病风险更为准确、可靠。,小结,常染色体完全显性遗传的特征,1.由于致病基因位于常染色体上，它的遗传与性别无关，男女均有相同的概率获得致病基因，故男女患病的机会均等。 2.致病基因在杂合状态下，即可致病。 3.患者的双亲中，有一个患者，患者的同胞有1/2的可能

8、性为患者。 4.父母均无病患，子女不会患此病。 5.在系谱中，疾病连续相传，无间断现象。 6.相当一部分散在病例起因于新产生的突变。,常染色体隐性遗传的特征,1.由于基因位于常染色体上，遗传病发生与性别无关，男女患病的机会均等。 2.致病基因只有在纯合状态下才会致病。 3.患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者，出生患儿的几率为1/4，患儿的正常同胞中有2/3的几率为携带者。 4.近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高得多。 5.系谱中患者的分布是散在的，通常看不到连续遗传现象，有时系谱中甚至只有先证者一个患者。,X伴性显性遗传的特征,1.人群中女性患者比男性患者多一倍

9、，前者病情常较轻。 2.患者的双亲中必有一名是该病患者。 3.男性患者的女儿全部都为患者。 4.女性患者（杂合子）的子女中各有50%的可能性是该病的患者。 5.系谱中常可看到连续传递现象，这点与常染色体显性遗传一致。 6.正常女性的父亲和儿子一定正常。,X伴性隐性遗传的特征,1.人群中男性患者远比女性患者多，系谱中往往只有男性患者。 2.双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；儿子如果发病，母亲肯定为携带者，女儿也有1/2的可能为携带者。 3.男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者。 4.如果女性是一患者，其父亲和儿子一定也是患者，母亲和女儿一定是携带者。,遗传咨

10、询 Genetic Counseling,一、遗传咨询的概念,遗传咨询是咨询医师和咨询对象之间就其家庭中遗传病的病因、遗传方式、诊断、治疗、预防、复发风险等所面临的全部问题进行讨论和商谈，最后做出恰当的对策和选择，并在咨询医师的帮助下付诸实施，以达到最佳防治效果的过程。 遗传咨询可以贯穿于婚前、孕前、产前以及产后各阶段，为临床上有效预防和治疗出生缺陷提供不可或缺的智力支持。,咨询目的 确定遗传方式 推算再发风险 提出处理意见和建议 如劝结婚，避孕，人流，产前诊断等 病历登记，供其他医生参考,遗传咨询门诊和咨询医师 遗传咨询是一项复杂的工作.要有效地进行整个咨询过程,需要较完备的仪器设备和具有较

11、高专业素质工作人员,建立遗传咨询门诊要求具备下列条件: （一）合格的遗传咨询医师一般应取得医师执业证书 （二）有一定条件的实验室和辅助检查手段 （三）有各种辅助性工作基础，定期接受培训,二、遗传咨询的对象,1.夫妇双方中一方患有遗传病者； 2.有遗传病家族史者； 3.长期接触不良环境因素的育龄夫妇； 4.不孕不育或有不明原因的反复流产史； 5.有死胎死产或曾生育智力低下、多发畸形患儿者； 6.35 岁及以上的高龄孕妇； 7.产前筛查结果高风险或发现胎儿结构异常的孕妇； 8.孕期接触过不良环境或致畸物的孕妇； 9.胚胎植入前遗传学筛查阳性者； 10.有罕见病与遗传代谢疾病患儿者； 11.其他需要

12、咨询的情况。,三、遗传咨询的方法和步骤 遗传咨询时,最好是患者或是患儿和其父母都来门诊进行咨询。 （一）综合各种信息确定是否为遗传病 （二）绘制系谱,确定遗传方式 （三）对再发风险作出估计,(四) 提出对策和措施 计算出再风险率后,就可在此基础上对遗传病患者及其家属提出对策和措施,供其参考与选择。这些对策包括: 1.产前检查 2.冒险再次生育 3.不再生育 4.过继或认领 5.人工授精 6.借卵怀胎 7.离婚 8.终止恋爱,以上只是咨询医师提出可供咨询者选择的若干方案，并要陈述各种方案的优缺点，让咨询者做出选择，而咨询医师不应代替咨询者做出决定。如果医师将某种方法强加于人，必然会引起不愉快的后

13、果。,（五）随访和扩大咨询 为了确证咨询者提供信息的可靠性，观察遗传咨询的效果和总结经验教训，有时需要对咨询者进行回访，以便改进工作。 如果从全社会或本地区降低遗传病发病率的目标出发，咨询医师应利用随访的机会，在扩大的家庭成员中，就某种遗传病的传递规律、有效治疗方法、预防对策等方面，进行解说、宣传，特别是查明家庭中的携带者，可以扩大预防效果。,四、遗传咨询的服务内容和种类,婚前咨询 孕前咨询 产前咨询 一般咨询 行政部门咨询,服务内容主要包括：判断疾病是否属于遗传病，评估疾病的遗传模式和再发风险，提供产前筛查、产前诊断的方法，提供疾病的相关遗传学知识和生育选择咨询，提供个性化治疗或预防再发的措

14、施以及提供心理和社会支持,（一）婚前咨询 婚前咨询一般提出的问题是： 1.因为男女双方或一方，或亲属中有遗传病患者，担心婚后是否会生出同样遗传病患儿； 2.男女双方有一定的亲属关系，咨询俩人能否结婚，如果结婚对后代的影响有多大； 3.双方中有一方患某种疾病，咨询是否遗传病？如结婚能否传给后代。,（二）生育咨询 生育咨询是已婚男女在孕期或孕后前来进行咨询，一般提出的问题如下： 1.夫妻双方之一或亲属中有某种遗传病患者，咨询他们生育该病患儿的机会有多大？如何防止？ 2.曾生育过智力低下或残疾儿，或患儿因病早亡，询问再生育能否出现同样的情况？,3.女方为习惯性流产者，是否有遗传方面的原因？可否再生育

15、？如何防治？ 4.结婚多年不育，是否有遗传因素？ 5.孕妇孕期患过病、服用过某些药物、接触过化学毒物或在有放射线污染的岗位上工作过，是否会影响胎儿健康？,（三）一般咨询 是针对遗传学中的一般问题进行咨询,包括: 1.本人或亲属所患疾病是否是遗传病 2.性别畸形能否结婚?能否生育?如何处理? 3.已知患有某种遗传病能否治疗? 4.疑对方有婚外情,对所生子女有怀疑,要求做亲子鉴定,等等。,（四） 行政部门咨询 卫生行政部门或计划生育部门在制定有关优生政策时常常需咨询从事医学遗传工作者的意见。 例如,对某些优生法规，条例的制定是否合理；某地区常见遗传病的控制有何对策?某些遗传病的调查应如何进行?等等

16、。,遗传咨询注意事项,2.谈话时语言及解答问题要实事求是，避免使用带有刺激性语言来形容患者特征，或损伤咨询者的自尊；应鼓励患者树立信心，积极防治遗传性疾病。,1.对咨询者应做到“亲切、畅言、守密”，要有同情心、责任心，要热情，取得咨询者及其家属的信任与合作，使其能够主动详尽地提供一切可能提供的病症和家系资料，方可使诊断和再发风险率的估计能更加接近实际。,3.按照遗传病类型和遗传方式估计再发风险率，只能表示下一代发病几率。对于下个孩子是否发病，咨询医师不能够也不应该作出肯定或否定的保证。应该科学地说明婚育与优生优育的道理，与咨询者坦率地交换意见。,知情同意原则： 知情同意的主要内容应包括遗传检测

17、的目的、有效性、技术的局限性、潜在的风险、其它可处理方式和咨询过程中可能发现的其他遗传疾病等。 保护隐私原则 对隐私的保护有两个基本方面，一是在家庭成员内部，二是咨询中获得的资料，必须向社会各方保密，包括咨询对象的单位、雇主及保险公司等，以免损害咨询对象的权益。对于再生育的夫妻，应该鼓励当事人与其配偶共享遗传信息。,遗传咨询中遵循的伦理原则,非指导性咨询原则 在咨询过程中，遗传咨询人员应客观陈述信息，供咨询对象参考。 情感支持原则 强调遗传咨询的心理疏导和情感支持作用。遗传咨询人员不仅要了解咨询对象对咨询信息的理解程度，还要了解这些信息对咨询对象临床结局的影响，以及这些信息对咨询对象相应的社会

18、和心理框架的影响。,遗传咨询中遵循的伦理原则,遗传咨询中的伦理学问题 产前诊断设计的性别信息或其他不导致疾病的表型信息 对晚发性疾病的诊断及咨询 如何维护患者的隐私,如何保护患者的遗传信息？,显性遗传病 常染色体病 隐性遗传病 单基因病 显性遗传病 基因病 性染色体病 隐性遗传病 多基因病 数目异常遗传病 常染色体病 结构异常遗传病 染色体病 数目异常遗传病 X染色体病 结构异常遗传病 性染色体病 数目异常遗传病 Y染色体病 结构异常遗传病,遗传性疾病传统分类,一对新婚夫妇，由于女方的弟弟患有苯酮尿症（PKU），害怕今后会生育PKU患儿前来咨询。,此例应首先证实女方弟弟是否确为PKU患者，因高

19、苯丙氨酸血症伴尿中苯丙氨酸旁路代谢产物增多有高度异质性，至少有8种类型，故先要确诊其为经典的苯丙氨酸羟化酶缺乏的PKU。,病例解读,如果风险率高者，比如一对夫妇已生育过1例PKU患儿要求再次妊娠时，风险率则高达14。此时，一方面应向求诊者说明再次生育患儿的危险性；同时也可告知目前我国已能应用聚合酶链反应（PCR）结合寡核苷酸探针技术对我国已发现的11种PKU点突变(约占70病例)进行产前诊断，提供咨询者选择。,如果证实，则其父母应为杂合子携带者。这对夫妇女方为携带者的概率为23，男方为携带者的概率可从我国PKU人群发病率计出。根据国内11省、市新生儿筛查资料，PKU发病率为1：16500，由此

20、算出基因频率约为0.0078，携带者的频率为165（2pq），故生育患儿风险为16523141390，风险率不高。,病例解读,X连锁隐性遗传病家系PGD（Preimplantation genetic diagnosis，胚胎植入前遗传学诊断技术）指征基因，如血友病F8,对象：夫妻双方来中心就诊，女方为血友病F8因子基因突变携带者，女方家系中有患者(同母异父的大姐的孙子和二姐的儿子均为患儿) 。家系成员除女方外均未做基因检测。基因检测报告显示女方在F8基因上携带一错义突变c.3169GA，有文献报道。,预实验结果: 全家系验证，结果显示患儿并不携带该突变。家系中患者重新基因检测，发现患者在 F8基因上存在一无义突变 c.5550 delC ，全家验证支持此突变为家系致病性突变，女方不携带(图4)。,结局：女方并不携带家系致病性突变，不具备单基因PGD指征，建议自然妊娠。,Thank you!,