预防医学课件：流行病学实验研究(ACER-PC-acer-2014-05-02-00,33,35).ppt

1、 实验流行病学实验流行病学Experimental EpidemiologyExperimental Epidemiology刘刘 莉莉 流行病与卫生统计学系流行病与卫生统计学系 2内容提要内容提要n概述概述n现场试验研究现场试验研究n临床随机对照试验临床随机对照试验n类实验类实验n优缺点优缺点 第一节第一节 概概 述述简史简史实验的概念实验的概念实验流行病学研究的基本原则实验流行病学研究的基本原则实验流行病学研究的分类实验流行病学研究的分类 419191919年年 实验流行病学方法实验流行病学方法 英国英国Topley Topley 动物群感染模型动物群感染模型 英国的英国的WilsonWi

2、lson和和GreenwoodGreenwood 德国的德国的NeufeldNeufeld 美国的美国的WebsterWebster 简简 史史 51818世纪世纪 经典的人群流行病学实验研究经典的人群流行病学实验研究 James Lind vitCJames Lind vitC与坏血病与坏血病 George Baker George Baker 铅与腹绞痛铅与腹绞痛 Golderger vitBGolderger vitB与糙皮病与糙皮病 619551955年年 FrancisFrancis进行的疫苗现场试验是迄今规模最大的人群实验进行的疫苗现场试验是迄今规模最大的人群实验 19791979

3、年前后年前后 中国医学科学院卫生研究所在东北某地区开展向人群投中国医学科学院卫生研究所在东北某地区开展向人群投硒制剂以预防克山病的现场实验硒制剂以预防克山病的现场实验 苏德隆等在启东进行的水源与肝癌发生关系的类实验苏德隆等在启东进行的水源与肝癌发生关系的类实验（quasi-experimentquasi-experiment） 7 观察：观察： 对自然现象或过程的对自然现象或过程的“袖手旁观袖手旁观”。 实验：实验： 对研究对象有所对研究对象有所“介入介入”或或“安排安排”； 在一定的条件下，研究者有意改变一个或多个因素，并在一定的条件下，研究者有意改变一个或多个因素，并前瞻性地观察其效应的研

4、究。前瞻性地观察其效应的研究。流行病学实验流行病学实验（epidemiological experimentepidemiological experiment）-概念概念 8 将来自同一总体的研究人群随机分为实验组和对照将来自同一总体的研究人群随机分为实验组和对照组，研究者对实验组人群施加某种干预措施后，随访并组，研究者对实验组人群施加某种干预措施后，随访并比较两组人群的发病（死亡）情况或健康状况有无差别比较两组人群的发病（死亡）情况或健康状况有无差别及差别大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实及差别大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性研究方法。验性研究方法。实验流行病实验流行

5、病定义定义 9对照的原则对照的原则 随机的原则随机的原则 盲法的原则盲法的原则 基本原则基本原则 10现场试验（现场试验（field trialfield trial）临床试验（临床试验（clinical trialclinical trial）真实验（真实验（true experimenttrue experiment） 类实验（类实验（quasi-experimentquasi-experiment） 即半实验（即半实验（semi-experimentsemi-experiment）分类分类 11现场试验（现场试验（field trialfield trial） 个体分组试验研究的结构示意

6、图个体分组试验研究的结构示意图无无效效无无效效有效有效有效有效 临床试验研究的结构示意图临床试验研究的结构示意图临床试验（临床试验（clinical trialclinical trial） 无无效效无无效效有效有效有效有效 14 真实验（真实验（true experimenttrue experiment） 具备这四个基本特征的实验称为真实验具备这四个基本特征的实验称为真实验 前瞻性研究前瞻性研究 施加一种或多种干预措施施加一种或多种干预措施 对象必须是来自一个总体的随机抽样人群对象必须是来自一个总体的随机抽样人群, ,且随机分组且随机分组 平行的实验组和对照组平行的实验组和对照组 15 类

7、实验（类实验（quasi-experimentquasi-experiment） 即半实验（即半实验（semi-experimentsemi-experiment） 前瞻性观察、平行对照、随机分组任缺一项或者多项就是类实验 第二节第二节 现场试验研究现场试验研究定义定义原理原理设计基本原则与步骤设计基本原则与步骤资料收集与分析资料收集与分析伦理问题伦理问题 17 以正常人为研究对象，以个体或群体为研究单位，将研以正常人为研究对象，以个体或群体为研究单位，将研究对象随机分为实验组和对照组，将所研究的干预措施给予究对象随机分为实验组和对照组，将所研究的干预措施给予实验组人群后，随访观察一段时间并比

8、较两组人群的结局，实验组人群后，随访观察一段时间并比较两组人群的结局，如发病率、死亡率、治愈率、健康状况改变情况等，对比分如发病率、死亡率、治愈率、健康状况改变情况等，对比分析两组之间效应上的差别，从而判断干预措施的效果的一种析两组之间效应上的差别，从而判断干预措施的效果的一种前瞻性、实验性研究方法。前瞻性、实验性研究方法。现场试验现场试验定义定义 18 研究对象是正常人，即未患所研究疾病的人群研究对象是正常人，即未患所研究疾病的人群 选择可比性的社区随机分为实验组和对照组选择可比性的社区随机分为实验组和对照组 给实验组施加干预措施给实验组施加干预措施 随访取得两组人群的结局资料随访取得两组人

9、群的结局资料 判断或评价干预措施的效果判断或评价干预措施的效果现场试验现场试验原理原理 19（一）明确研究目的（一）明确研究目的（二）研究对象的选择（二）研究对象的选择（三）确定实验现场（三）确定实验现场（四）样本大小的确定（四）样本大小的确定（五）随机化分组（五）随机化分组（六）设立对照（六）设立对照（七）盲法的应用（七）盲法的应用现场试验现场试验基本原则与步基本原则与步骤骤 20（一）明确研究目的（一）明确研究目的（二）研究对象的选择（二）研究对象的选择 21人口稳定，流动性小，并有足够的数量人口稳定，流动性小，并有足够的数量疾病发病率在该地区较高而且稳定疾病发病率在该地区较高而且稳定评价

10、疫苗免疫学效果时，选择近期内未发生该疾评价疫苗免疫学效果时，选择近期内未发生该疾病流行的地区病流行的地区有较好的医疗卫生条件有较好的医疗卫生条件领导重视，群众愿意接受，协作条件较好领导重视，群众愿意接受，协作条件较好（三）确定实验现场（三）确定实验现场 22（四）样本量确定（四）样本量确定干预措施实施前、后研究人群中研究事件的发生率干预措施实施前、后研究人群中研究事件的发生率第第I I型（型（）错误出现的概率）错误出现的概率第第IIII型（型（）错误出现的概率）错误出现的概率 23样本量计算：样本量计算： 非连续变量样本量计算：非连续变量样本量计算： 22122211)( )1 ()1 ()1

11、 (2ppppppZppZNp p1 1：对照组发生率：对照组发生率p p2 2：试验组发生率：试验组发生率：（：（p p1 1+p+p2 2）/2/2Z Z: :为为水平相应的标准正态差水平相应的标准正态差Z Z：为：为1-1-水平相应的标准正态差水平相应的标准正态差N N：为计算所得一个组的样本大小：为计算所得一个组的样本大小p 24例如：例如：假设假设对照对照组的发病率为组的发病率为40%40%，通过，通过干预措施干预措施发病率发病率下降到下降到20%20%才有推广使用价值，规定才有推广使用价值，规定水平为水平为0.010.01，水水平为平为5%5%，把握度（，把握度（1-1-）为）为9

12、5%95%，本研究为双侧检验，问，本研究为双侧检验，问两组要观察多少人？两组要观察多少人？ p p1 1=40%=40%，p p2 2=20%=20%，Z Z和和Z Z可从表可从表6-1 6-1 查出，双侧检验时查出，双侧检验时Z Z为为2.582.58，Z Z为为1.641.64p=（0.4+0.2）/2=0.3 代入公式代入公式:22)2 . 04 . 0( )8 . 0(2 . 0)6 . 0(4 . 064. 1)7 . 0)(3 . 0(258. 2N18404. 034. 704. 004. 167. 1 2即每组需观察即每组需观察184184例例 25 不同不同或或水平的水平的Z

13、 Z和和Z Z值的标准正态差简表值的标准正态差简表(或)单侧检验时Z(或Z*)双侧检验Z0.0052.582.810.0102.332.580.0251.962.330.051.641.960.11.281.640.20.841.28* *双侧检验时双侧检验时Z Z与单侧检验时相同与单侧检验时相同 查表法确定样本大小，首先要提供以下数据：查表法确定样本大小，首先要提供以下数据：两组中较小率为：两组中较小率为：20%20%两组间率之差为：两组间率之差为：20%20%=0.01=0.01，=0.05=0.05用查表法（参考有关统计书），每组需样本大小为用查表法（参考有关统计书），每组需样本大小为1

14、80180例，与公式计算法近例，与公式计算法近似。似。 26 连续变量样本量计算：连续变量样本量计算： 222)(2dZZNa：为估计的标准差为估计的标准差d d：为两组连续变量均值之差：为两组连续变量均值之差Z Z、Z Z和和N N所示意义同上述计数资料的计算公式所示意义同上述计数资料的计算公式 以上公式适用于以上公式适用于N30N30时时 27例如：例如：假设合理膳食可以假设合理膳食可以使干预组的血清胆固醇水平较使干预组的血清胆固醇水平较对照组降低对照组降低15mg/dl15mg/dl，已知从其他资料获得，已知从其他资料获得胆固醇方差胆固醇方差为（为（25mg/dl25mg/dl）2 2

15、，本设计为双侧检验，本设计为双侧检验，水平为水平为0.050.05、为为0.050.05，试计算各组样本数。，试计算各组样本数。为为2525，d d为为1515，从表，从表6 62 2查得查得Z Z为为1.961.96，Z Z为为1.641.64，代入公式，代入公式： 721525)64. 196. 1 (2222N即每组需观察即每组需观察7272例例 查表法，首先计算查表法，首先计算6 . 025200215StXcX每组需样本大小为每组需样本大小为7474例，与公式计算法接近例，与公式计算法接近 28随机化分组随机化分组 简单随机分组（简单随机分组（simple randomization

16、simple randomization） 分层随机分组（分层随机分组（stratified randomizationstratified randomization） 整群随机分组（整群随机分组（cluster randomizationcluster randomization） 29例如：例如：将将1010名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一组）两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排列如下：行数字，取个位数字后，排列如下： 研究对象编号研究对象编号1 1

17、2 23 34 45 56 67 78 89 91010随机数字随机数字6 61 15 54 41010 7 78 83 39 92 2所属组别所属组别甲甲乙乙乙乙甲甲甲甲 乙乙甲甲乙乙乙乙甲甲 简单随机分组简单随机分组（simple randomization） 30优点优点：简单易行，随时可用，不需要专门工具简单易行，随时可用，不需要专门工具。缺点缺点：要求在随机分组前抄录全部研究对象的名单并编号。要求在随机分组前抄录全部研究对象的名单并编号。 因此，研究对象数量大时，工作量大，有时难以做到。因此，研究对象数量大时，工作量大，有时难以做到。 但它是理解和实施其他随机分组方法的基础但它是理解

18、和实施其他随机分组方法的基础 。 简单随机分组简单随机分组（simple randomization） 31 分层随机分组分层随机分组（stratified randomization） 方法：方法：按研究对象特征，即可能产生混杂作用的某些按研究对象特征，即可能产生混杂作用的某些因素（如年龄、性别、种族、文化程度、居住条件等）因素（如年龄、性别、种族、文化程度、居住条件等）先进行分层，然后在每层内随机地把研究对象分配到先进行分层，然后在每层内随机地把研究对象分配到甲（实验组）和乙（对照组）。甲（实验组）和乙（对照组）。 32 分层随机分组分层随机分组（stratified randomizat

19、ion） 例如：例如：根据实验研究要求，根据实验研究要求， 将年龄分成将年龄分成3 3层，即层，即0 04 4岁、岁、5 59 9岁、岁、10101414岁；岁； 性别分成性别分成2 2层，即男性、女性；层，即男性、女性； 种族分成种族分成3 3层，即汉族、壮族、其他族。层，即汉族、壮族、其他族。 共计分成共计分成1818层，每层研究对象随机分成层，每层研究对象随机分成4 4组，组， 即甲乙乙甲、即甲乙乙甲、 乙甲乙甲、乙甲乙甲、 甲乙甲乙、甲乙甲乙、 乙甲甲乙等组。乙甲甲乙等组。甲（实验组）和乙（对照组）甲（实验组）和乙（对照组） 33优点优点: :增加组间均衡性，提高实验效率增加组间均衡性

20、，提高实验效率缺点缺点: :分组前需要有一个完整的研究对象名单分组前需要有一个完整的研究对象名单 这一点上具有简单随机分组同样的缺点这一点上具有简单随机分组同样的缺点 分层随机分组分层随机分组（stratified randomization） 34 整群随机分组整群随机分组（cluster randomization） 方法：方法：按社区或团体分配，即以一个家庭、一个学校、一按社区或团体分配，即以一个家庭、一个学校、一个医院、一个村庄或居民区等为单位随机分组。个医院、一个村庄或居民区等为单位随机分组。 该分组法要求各群内变异和整个研究对象变异一样大，该分组法要求各群内变异和整个研究对象变异一

21、样大，即抽到的人群能充分代表总体，而各群间变异越小越好。即抽到的人群能充分代表总体，而各群间变异越小越好。但常常非常困难。但常常非常困难。优点优点: :实际工作中易为群众所接受，实际工作中易为群众所接受， 抽样和调查比较方便，节约人力、物力，抽样和调查比较方便，节约人力、物力， 因而多用于大规模调查。因而多用于大规模调查。缺点缺点: :抽样误差大，分析工作量大。抽样误差大，分析工作量大。 35设立对照的原因设立对照的原因 原因：原因： 不能预知的结局不能预知的结局 霍桑效应（霍桑效应（Hawthorne effectHawthorne effect） 安慰剂效应（安慰剂效应（placebo e

22、ffectplacebo effect） 潜在的未知因素的影响潜在的未知因素的影响 36n不能预知的结局（不能预知的结局（unpredictable outcomeunpredictable outcome） 疾病的结局通常受疾病的结局通常受 下列因素的影响：下列因素的影响： 1. 1. 一般特征：年龄、性别、种族等；一般特征：年龄、性别、种族等； 2. 2. 人体的免疫状态；人体的免疫状态； 3. 3. 人体的遗传因素；人体的遗传因素； 4. 4. 精神心理状态等。精神心理状态等。 对于一些疾病自然史不清楚的疾病，其效应也许是疾病发展的自然结果，对于一些疾病自然史不清楚的疾病，其效应也许是疾

23、病发展的自然结果，不设立可比的对照组，则很难与预防措施的真实效果区分开来不设立可比的对照组，则很难与预防措施的真实效果区分开来。n霍桑效应（霍桑效应（Hawthorne effectHawthorne effect ） 某些研究对象因迷信有名望的医生和医疗单位，而产生的一种心理、生理某些研究对象因迷信有名望的医生和医疗单位，而产生的一种心理、生理效应，对干预措施产生正面效应的影响。当然，有时因为厌恶某医生或不信效应，对干预措施产生正面效应的影响。当然，有时因为厌恶某医生或不信任某医疗单位而产生负面效应任某医疗单位而产生负面效应。 37n安慰剂效应（安慰剂效应（placebo effectspl

24、acebo effects） 某些研究对象，由于依赖医药而表现的一种正向心理效应，某些研究对象，由于依赖医药而表现的一种正向心理效应，因此，当以主观感觉的改善情况作为干预措施效果评价指标时，因此，当以主观感觉的改善情况作为干预措施效果评价指标时，其其“效应效应”中可能包括有安慰剂效应在内。中可能包括有安慰剂效应在内。n潜在的未知因素的影响潜在的未知因素的影响 人类的知识总是有局限性的，很可能还有一些影响干预效人类的知识总是有局限性的，很可能还有一些影响干预效应的因素，但目前尚未被我们所认识。应的因素，但目前尚未被我们所认识。 38设立对照的方式设立对照的方式n标准疗法对照：标准疗法对照： n安

25、慰剂对照：安慰剂对照： n自身对照：自身对照：n交叉对照：交叉对照： 此外，尚有历史对照、空白对照等非均衡对照，此外，尚有历史对照、空白对照等非均衡对照，由于这类对照缺乏可比性，除某种特殊情况外，一般由于这类对照缺乏可比性，除某种特殊情况外，一般不宜采用。不宜采用。 39盲法的应用盲法的应用 单盲单盲（single blindsingle blind） 研究对象不知分组情况研究对象不知分组情况 双盲双盲（double blinddouble blind） 研究对象、研究者不知分组情况研究对象、研究者不知分组情况 三盲三盲（triple blindtriple blind） 研究对、研究者、负责

26、资料收集者不知分组情况研究对、研究者、负责资料收集者不知分组情况非盲法实验非盲法实验（开放试验（开放试验（open trialopen trial） 研究对象和研究者均知道试验组和对照组的分组情况，试研究对象和研究者均知道试验组和对照组的分组情况，试验公开进行。验公开进行。 40（一）偏倚的防止（一）偏倚的防止1排除（排除（exclusionsexclusions） 经过排除后，其结果可减少偏倚，但可能影响研究结果的外经过排除后，其结果可减少偏倚，但可能影响研究结果的外推（推（extrapolation of the resultextrapolation of the result），被排除

27、的研究对象愈多，），被排除的研究对象愈多，结果推广的面愈小。结果推广的面愈小。 四四 资料收集与分析资料收集与分析 41 不合格不合格（ineligibilityineligibility）不依从不依从（noncompliancenoncompliance） 失失 访访（loss to follow-uploss to follow-up） 2退出（退出（withdrawalwithdrawal） 实验组成员不遵守干预规程，相当于退出（实验组成员不遵守干预规程，相当于退出（drop-drop-outout）实验组，）实验组， 对照组成员不遵守对照规程而私下接受干预规程，相对照组成员不遵守对照规

28、程而私下接受干预规程，相当于加入（当于加入（drop-indrop-in）实验组。）实验组。 研究对象不遵守实验规程的原因一般有以下几种：研究对象不遵守实验规程的原因一般有以下几种：实验或对照措施有副作用。实验或对照措施有副作用。研究对象对实验不感兴趣。研究对象对实验不感兴趣。研究对象的情况发生改变等。研究对象的情况发生改变等。 42（二）实验效果的主要评价指标（二）实验效果的主要评价指标 用定性指标并尽可能用客观定量指标用定性指标并尽可能用客观定量指标 测定方法有较高的真实性和可靠性测定方法有较高的真实性和可靠性 易于观察和测量，易为受试者所接受易于观察和测量，易为受试者所接受 43有效率（

29、有效率（effective rateeffective rate） 评价治疗措施效果主要指标评价治疗措施效果主要指标 治愈率（治愈率（cure ratecure rate） 病死率（病死率（case fatality ratecase fatality rate） 生存率（生存率（survival ratesurvival rate） 44有效率（有效率（effective rateeffective rate）%100治疗的总例数治疗有效例数有效率治疗有效例数应包括治愈人数和好转人数治疗有效例数应包括治愈人数和好转人数 治愈率治愈率（cure ratecure rate） %100治疗人数治

30、愈人数治愈率 45 生存率生存率（survival ratesurvival rate） %100NNN年的病例数随访满年存活的病例数年生存率 病死率病死率（case fatality ratecase fatality rate） %100某病受治疗人数因某病死亡人数病死率 46 评价预防措施效果主要指标评价预防措施效果主要指标 保护率保护率 （protective rateprotective rate，PRPR） 效果指数效果指数(index of effectiveness, IE)(index of effectiveness, IE) 抗体阳性率抗体阳性率 抗体几何平均滴度抗体几何

31、平均滴度（GMTGMT） 47 保护率保护率 （protective rate，PR） %100)()()(率或死亡对照组发病率或死亡实验组发病率或死亡对照组发病保护率%100196. 1%95111412222221nQPPpnQPPPRPR可信限 n n1 1、n n2 2分别为对照组、实验组人数分别为对照组、实验组人数 P P1 1、P P2 2分别为对照组、实验组发病率分别为对照组、实验组发病率 Q Q1 1=1- P=1- P1 1，Q Q2 2=1- P=1- P2 2 48 效果指数效果指数(index of effectiveness, IE)(index of effecti

32、veness, IE) 率或死亡实验组发病率或死亡对照组发病效果指数)()( 抗体阳性率抗体阳性率 %100检查总人数抗体阳性人数抗体阳性率 抗体几何平均滴度抗体几何平均滴度（GMTGMT） C C：编码滴度为零时，血清稀释倍数之倒数。：编码滴度为零时，血清稀释倍数之倒数。M: M: 编码滴度之算术均数。编码滴度之算术均数。CmAntiGMT)log(2CGMTm 2 49 治疗措施效果的考核还可用病情轻重、病程长短及病后治疗措施效果的考核还可用病情轻重、病程长短及病后携带病原状态、后遗症发生率、复发率等指标评价携带病原状态、后遗症发生率、复发率等指标评价考核病因预防可用疾病发病率、感染率等指

33、标评价考核病因预防可用疾病发病率、感染率等指标评价 50 慢性非传染性疾病评价指标常用慢性非传染性疾病评价指标常用中间结局变量中间结局变量： 人群认知、态度、行为改变人群认知、态度、行为改变 行为危险因素变化，如控烟、合理膳食、体育运动、行为危险因素变化，如控烟、合理膳食、体育运动、 高危人群的生活指标等高危人群的生活指标等 生存质量变化，包括生理机能、心理机能、社会机能、生存质量变化，包括生理机能、心理机能、社会机能、 疾病症状体征、对健康感受和满意程度等主要方面疾病症状体征、对健康感受和满意程度等主要方面 干预投入、产出效果评价等干预投入、产出效果评价等 51 必须具有科学依据必须具有科学

34、依据 公平选择研究对象公平选择研究对象 获得社区知情同意获得社区知情同意 对照组选择和对照组选择和“善后善后”处理处理 较长试验期限导致较长试验期限导致“延误延误”问题问题 第三节第三节 临床随机对照试验临床随机对照试验定义定义原理原理基本特征基本特征基本原则基本原则主要用途主要用途注意的问题注意的问题 53 在病人中进行的，通过比较治疗组与对照组的结在病人中进行的，通过比较治疗组与对照组的结果而确定某项治疗或预防措施的效果与价值的一种前果而确定某项治疗或预防措施的效果与价值的一种前瞻性研究。瞻性研究。 54 选定患有某种疾病的病人选定患有某种疾病的病人( (住院病人或非住院病人），住院病人或

35、非住院病人），将他们随机分为两组，实验组和对照组，对实验组病人施将他们随机分为两组，实验组和对照组，对实验组病人施加某种预防或治疗的干预措施后，随访并观察一段时间，加某种预防或治疗的干预措施后，随访并观察一段时间，比较两组病人的发病结局，从而判断干预措施的预防或治比较两组病人的发病结局，从而判断干预措施的预防或治疗效果。疗效果。 55一种特殊的前瞻性研究一种特殊的前瞻性研究干预（干预（interventionintervention）必须有正确的实验设计必须有正确的实验设计在人体上进行的，不能强迫病人在人体上进行的，不能强迫病人基基 本本 特特 征征 56 对照对照 随机化分组随机化分组 盲法

36、试验盲法试验 常使用标准疗法对照常使用标准疗法对照 57五、主要用途五、主要用途治疗研究治疗研究 诊断研究诊断研究筛检研究筛检研究预后研究预后研究病因研究病因研究 58（一）临床依从性（一）临床依从性（二）临床不一致性（二）临床不一致性（三）安慰剂效应（三）安慰剂效应（四）向均数回归（四）向均数回归 59指患者执行医嘱的程度指患者执行医嘱的程度 （一）临床依从性（一）临床依从性（clinical complianceclinical compliance） 60衡量依从性方法：衡量依从性方法：处方的药物总量量患者已经服用的处方药依从性100 计数患者剩余的处方药量计数患者剩余的处方药量 药物水

37、平测定方法药物水平测定方法 从治疗预期效果分析依从性从治疗预期效果分析依从性 直接询问病人直接询问病人 61低依从性原因：低依从性原因： 患者文化素养及医学知识限制患者文化素养及医学知识限制 疾病症状不明显或轻微，尚未影响患者健康、生活和工作疾病症状不明显或轻微，尚未影响患者健康、生活和工作 因经济和社会原因不能接受有效、系统的治疗因经济和社会原因不能接受有效、系统的治疗 某些治疗过于复杂或疗程太长，患者不易坚持某些治疗过于复杂或疗程太长，患者不易坚持 某些措施毒副作用太大，使患者终止治疗某些措施毒副作用太大，使患者终止治疗 医务人员服务态度差或技术水平低，患者不满或失去信任医务人员服务态度差

38、或技术水平低，患者不满或失去信任 就诊手续繁杂困难就诊手续繁杂困难 62 宣教患者遵从医嘱并提高医生人际能力宣教患者遵从医嘱并提高医生人际能力 防治措施简单方便防治措施简单方便 提高医疗技术水平提高医疗技术水平 ，用药高效低副作用，用药高效低副作用 将服药习惯的养成与日常生活行为结合起来将服药习惯的养成与日常生活行为结合起来 改进管理，改善医疗服务质量改进管理，改善医疗服务质量 社会和家庭的关怀和支持社会和家庭的关怀和支持 改善依从性措施：改善依从性措施： 63（二）临床不一致性（二）临床不一致性（clinical disagreementclinical disagreement） 临床医生

39、在工作中经常发生临床意见分歧即同临床医生在工作中经常发生临床意见分歧即同一医生对同一病人连续几次检查结果，或者不同医一医生对同一病人连续几次检查结果，或者不同医生对同一病人的检查结果不相符。生对同一病人的检查结果不相符。 64临床不一致性产生原因：临床不一致性产生原因： 被检查者生理、心理反应差异被检查者生理、心理反应差异 检查者感觉的生理变异检查者感觉的生理变异 检查仪器、方法、试剂问题，检查环境中的干扰因素等检查仪器、方法、试剂问题，检查环境中的干扰因素等 65减少临床不一致性措施：减少临床不一致性措施：创造良好的诊断环境创造良好的诊断环境加强责任心，建立良好的医患关系加强责任心，建立良好

40、的医患关系加强人员训练，熟练掌握操作技术加强人员训练，熟练掌握操作技术统一检查、诊断和治疗标准统一检查、诊断和治疗标准复查病史，引用资料，避免主观臆断、先入为主复查病史，引用资料，避免主观臆断、先入为主 邀请专家和不了解病情的医生会诊，核实资料的准确性邀请专家和不了解病情的医生会诊，核实资料的准确性用辅助检查技术用辅助检查技术 进行复查进行复查 66 临床不一致性描述：临床不一致性描述： 常用常用KappaKappa值值，实际一致率与非机遇一致率的比来表示不一致性。，实际一致率与非机遇一致率的比来表示不一致性。例如：甲乙两位眼科医生检查同样的眼底图象例如：甲乙两位眼科医生检查同样的眼底图象10

41、0100张，结果张，结果KappaKappa值值=55.14%=55.14% 67机遇一致性机遇一致性观察一致性非机遇一致性实际一致性值14.5596.50196.5000.781Kappa %96.50%1002Ndbdccaba机遇一致性观察一致性00.781001003246100Nda机遇一致性非机遇一致性1机遇一致性观察一致性实际一致性 68或者用推算公式：或者用推算公式： %14.5532121246321010461210324622dccadbbabcadKappa值 69根据判断标准可知两者的检查结果具有中度一致性根据判断标准可知两者的检查结果具有中度一致性。 判断判断Kap

42、paKappa一致性的强度一致性的强度KappaKappa值值 一致性强度一致性强度00 弱弱 0 00.200.20 轻轻0.210.210.400.40 尚好尚好0.410.410.600.60 中度中度0.610.610.800.80 高度高度0.810.811.001.00 最强最强 70（三）安慰剂效应（三）安慰剂效应（四）向均数回归（四）向均数回归 第四节第四节 类类 实实 验验定义定义原理原理研究设计研究设计 72 完全流行病学实验必须有四个基本特征：完全流行病学实验必须有四个基本特征：对照对照随机抽样分组随机抽样分组干预措施干预措施随访观察结局随访观察结局 如果一项实验研究缺少

43、其中一个或几个特征，如果一项实验研究缺少其中一个或几个特征，这种实验就称为这种实验就称为类实验类实验。 73 与真实验研究基本一致与真实验研究基本一致 与真实验研究不同的是：与真实验研究不同的是： 有对照组但没有随机分配有对照组但没有随机分配 没有对照组，作自身前后对照或与已知结果作比较没有对照组，作自身前后对照或与已知结果作比较 74（一）不对等比较组设计（一）不对等比较组设计就是没有随机分配的平行对照设计就是没有随机分配的平行对照设计 （二）分组方法（二）分组方法 组间分配不是随机的，采用的是配比技术。组间分配不是随机的，采用的是配比技术。个体配比成组配比整群配比 75 （三）样本大小（三

44、）样本大小参照社区实验中陈述的样本大小公式参照社区实验中陈述的样本大小公式 （四）干预随访（四）干预随访注意注意 1 1、如何确定随访结局、如何确定随访结局 2 2、避免组间、避免组间“沾染沾染”（串组）（串组） （五）资料分析方法（五）资料分析方法同现场试验一样同现场试验一样 76 （1 1）个体配比）个体配比 基本情况（如年龄、性别、教育程度和社会经济地位等）相似的基本情况（如年龄、性别、教育程度和社会经济地位等）相似的两个（配比）或多个（配伍）个体，人为地分配进入实验组和对照组。两个（配比）或多个（配伍）个体，人为地分配进入实验组和对照组。 这种分组方法在选择合适的配比个体上比较困难。这

45、种分组方法在选择合适的配比个体上比较困难。（2 2）成组配比）成组配比 使配比组间在各基本情况的频率分布上相似，如组间年龄构成比使配比组间在各基本情况的频率分布上相似，如组间年龄构成比或平均收入水平相近。或平均收入水平相近。 这种分组方法不能保证基本情况的联合分布式相似，如中年组并这种分组方法不能保证基本情况的联合分布式相似，如中年组并且高收入水平者的频率在组间相近，但这种方法较为方便。且高收入水平者的频率在组间相近，但这种方法较为方便。（3 3）整群配比）整群配比 分配方法同成组配比相似，只是分组单位不是个体而是群组。分配方法同成组配比相似，只是分组单位不是个体而是群组。 第五节第五节 优缺

46、点优缺点 78 不存在回忆误差带来的信息偏倚不存在回忆误差带来的信息偏倚 研究对象来自同一总体的随机抽样样本，且随机研究对象来自同一总体的随机抽样样本，且随机分为实验组和对照组，均衡性好分为实验组和对照组，均衡性好 实验组和对照组同步比较，最终作出肯定性的结实验组和对照组同步比较，最终作出肯定性的结论，因而检验假设的能力比队列研究强论，因而检验假设的能力比队列研究强 有助于了解疾病自然史，并且可以获得一种干预有助于了解疾病自然史，并且可以获得一种干预与多种结局的关系与多种结局的关系 79 要求高、控制严、难度大要求高、控制严、难度大 研究费时间、费人力、花费高研究费时间、费人力、花费高 受干预

47、措施适用范围约束，影响结果推论到总体受干预措施适用范围约束，影响结果推论到总体 依从性不易做得很好，影响实验效应的评价依从性不易做得很好，影响实验效应的评价 长期的随访造成的失访难以避免长期的随访造成的失访难以避免 涉及医德问题涉及医德问题 80应注意的问题应注意的问题 81 一、一、 伦理道德问题伦理道德问题（problems of ethics） 流行病学实验应确保研究对象的人身安全，防止在流行病学实验应确保研究对象的人身安全，防止在实验中自觉或不自觉地发生不道德行为，必须在实验中遵实验中自觉或不自觉地发生不道德行为，必须在实验中遵循伦理道德，在开始人群实验前，应先做动物实验，初步循伦理道

48、德，在开始人群实验前，应先做动物实验，初步验证此种实验方法合理、效果良好、无危害性。验证此种实验方法合理、效果良好、无危害性。 为了避免产生伦理问题，研究者有告知义务，而实为了避免产生伦理问题，研究者有告知义务，而实验组和对照组的受试对象均有知情权。从知情权的角度，验组和对照组的受试对象均有知情权。从知情权的角度，即使是使用安慰剂的对照组也和实验组一样处于同等道德即使是使用安慰剂的对照组也和实验组一样处于同等道德地位。因此，研究者应将实验目的、方法、预期效果以及地位。因此，研究者应将实验目的、方法、预期效果以及可能的危险性告知受试者及其家属，并征得他们的同意。可能的危险性告知受试者及其家属，并

49、征得他们的同意。 82 二、二、 预实验预实验（pilot study） 在正式实验前，应先在小范围作一次少量人群的预在正式实验前，应先在小范围作一次少量人群的预实验，其目的是检验实验设计的科学性和可行性，以免由实验，其目的是检验实验设计的科学性和可行性，以免由于设计不周，盲目开展实验而造成人力、物力和财力的浪于设计不周，盲目开展实验而造成人力、物力和财力的浪费。费。 经验证明，预试验也必须认真进行才具有科学的意经验证明，预试验也必须认真进行才具有科学的意义，如果随便选择一个地方和人群作预试，不具备实验设义，如果随便选择一个地方和人群作预试，不具备实验设计方案中的基本条件，这是不可行的。反之，若给预实验计方案中的基本条件，这是不可行的。反之，若给预实验以多种特殊条件，使之得天独厚，以证明实验设计的正确以多种特殊条件，使之得天独厚，以证明实验设计的正确可行，则更是错误的。只有在避免了各种主观因素干扰，可行，则更是错误的。只有在避免了各种主观因素干扰，经过认真的预实验后，如果取得成功，才能按设计方案进经过认真的预实验后，如果取得成功，才能按设计方案进行正式的大规模实验。行正式的大规模实验。 83