药物分析学课件：第二章含氮类药物的分析.pptx

1、姚美村姚美村中山大学药学院中山大学药学院第二章第二章含氮类药物的分析含氮类药物的分析2要求要求n掌握各类药物的基本结构及主要理化性质，结掌握各类药物的基本结构及主要理化性质，结构、性质与分析方法间的关系。构、性质与分析方法间的关系。n掌握亚硝酸钠滴定法测定药物含量的原理、方掌握亚硝酸钠滴定法测定药物含量的原理、方法及注意事项。法及注意事项。n熟悉各类药物的鉴别、有关物质检查方法，溴熟悉各类药物的鉴别、有关物质检查方法，溴量法、量法、HPLC法的原理、方法及注意事项。法的原理、方法及注意事项。n了解药物中其他特殊杂质的来源和检查方法，了解药物中其他特殊杂质的来源和检查方法，其他含量测定方法的原理

2、及注意事项。其他含量测定方法的原理及注意事项。Yao Meicun, Tel: 13302209526, Email: Y3主要内容主要内容第一节第一节芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析第二节第二节苯乙胺类药物的分析苯乙胺类药物的分析第三节第三节芳氧丙醇胺类药物的分析芳氧丙醇胺类药物的分析第四节第四节苯并二氮杂苯并二氮杂类药物的分析类药物的分析第五节第五节吡啶类药物的分析吡啶类药物的分析第六节第六节吩噻嗪类药物的分析吩噻嗪类药物的分析第七节第七节沙坦类药物的分析沙坦类药物的分析Yao Meicun, Tel: 13302209526, Email: Y4561. 基本结构与代表药物基本结构与代表

3、药物第一节 芳胺类药物的分析一、结构与性质（Structure）芳胺类药物分子结构中都具有对氨基苯芳胺类药物分子结构中都具有对氨基苯甲酸酯的基本结构：甲酸酯的基本结构：R1NHCOR2O7苯佐卡因苯佐卡因盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因H2NCOC2H5OH2NCOCH2CH2N(C2H5)2OHCl盐酸丁卡因盐酸丁卡因82. 主要理化性质主要理化性质（1）芳伯氨基特性）芳伯氨基特性 具有芳伯氨基，可用具有芳伯氨基，可用重氮化重氮化- -偶合偶合反应反应鉴别鉴别或或亚硝酸钠滴定法亚硝酸钠滴定法测定含量。测定含量。 （2）水解特性）水解特性 酯键易水解酯键易水解 H2NCOC2H5O9（3）弱碱性）弱碱

4、性 具具脂烃胺侧链脂烃胺侧链，弱碱性，可与生物碱沉，弱碱性，可与生物碱沉淀试剂发生沉淀反应进行鉴别或非水碱量淀试剂发生沉淀反应进行鉴别或非水碱量法测定含量。法测定含量。 盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因H2NCOCH2CH2N(C2H5)2OHCl10（4）光谱特征）光谱特征（5）溶解性）溶解性 游离碱多为碱性油状液体或低熔点固游离碱多为碱性油状液体或低熔点固体，体，难溶于水，易溶于有机溶剂难溶于水，易溶于有机溶剂；其盐酸；其盐酸盐均具有一定的熔点，易溶于水和乙醇，盐均具有一定的熔点，易溶于水和乙醇，难溶于有机溶剂。难溶于有机溶剂。 苯佐卡因苯佐卡因H2NCOC2H5O11二、鉴别试验（二、鉴别试验（

5、IdentificationIdentification） 1.1.芳香第一胺反应芳香第一胺反应 重氮化重氮化- -偶合反应偶合反应 橙黄猩红色萘酚碱性重氮盐-NaNONH-ArH22H2NCOC2H5O12（乳白色）盐酸丁卡因H2NaNO盐酸丁卡因结构中有（盐酸丁卡因结构中有（），可在盐），可在盐酸溶液中与亚硝酸钠反应，生成（酸溶液中与亚硝酸钠反应，生成（）色沉淀，以区别于有伯胺基团药物。色沉淀，以区别于有伯胺基团药物。132. 水解及水解产物反应水解及水解产物反应 H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2 HClNaOHH2NCOOCH2CH2N(C2H5)2NaOHH2NCOONa +

6、HOCH2CH2N(C2H5)2H2NCOONaHClH2NCOOHHClH2NCOOHHCl143. 制备衍生物测定熔点制备衍生物测定熔点（了解）（了解）4. 氯化物的反应氯化物的反应（了解）（了解） 5. 紫外光谱紫外光谱（了解）（了解） 6. 红外光谱红外光谱（了解）（了解） 7. 高效液相色谱法高效液相色谱法 （了解）（了解）151. 盐酸普鲁卡因及其制剂中对氨基苯盐酸普鲁卡因及其制剂中对氨基苯甲酸的检查甲酸的检查杂质来源：杂质来源：生产生产oror贮藏贮藏 ？三、特殊杂质检查（Purification） ChP2010盐酸普鲁卡因及其各种制剂均盐酸普鲁卡因及其各种制剂均采用离子对色谱

7、法检查对氨基苯甲酸采用离子对色谱法检查对氨基苯甲酸161. 亚硝酸钠滴定法亚硝酸钠滴定法 （1）原理）原理 具有（或潜在）具有（或潜在）芳伯氨基芳伯氨基药物药物四、含量测定（Assay） OH2NaCl ClNAr2HClNaNONHAr2-222H2NCOC2H5O17 具游离芳伯氨基的药物可用本法直接具游离芳伯氨基的药物可用本法直接测定。具潜在芳伯氨基的药物，如具酰胺测定。具潜在芳伯氨基的药物，如具酰胺基药物（对乙酰氨基酚等）经水解，芳香基药物（对乙酰氨基酚等）经水解，芳香族硝基化合物（如无味氯霉素）经还原，族硝基化合物（如无味氯霉素）经还原，也可用本法测定。也可用本法测定。 18（2）主

8、要测定条件）主要测定条件1）加入适量）加入适量KBr加快反应速率加快反应速率 KBr为催化剂为催化剂 在盐酸存在下，重氮化反应的机理为在盐酸存在下，重氮化反应的机理为： NaClHNOHClNaNO22OHNOClHClHNO22NH2NO+Cl-慢N NOH快N N OH快N N+Cl-19（1）K1（2）K2 因为：因为： K1 300 K2 加入加入KBr，可增大被，可增大被测溶液中测溶液中NO+的浓的浓度，所以能加快重氮化反应速率度，所以能加快重氮化反应速率OHNOBr HBr HNO22OHNOCl HClHNO22问：为何不直接用足量过量的问：为何不直接用足量过量的KBr？202）

9、加过量盐酸加速反应）加过量盐酸加速反应 在不同酸中重氮化反应的速度为：在不同酸中重氮化反应的速度为： HBrHCl H2SO4 HNO321 盐酸盐酸 （2.56） 加入盐酸：加入盐酸： 重氮化反应速度加快；重氮化反应速度加快； 重氮盐在酸性溶液中稳定；重氮盐在酸性溶液中稳定； 防止生成偶氮氨基化合物，而影响防止生成偶氮氨基化合物，而影响测定结果测定结果HCl NHArNNArArNH ClNAr22-2223）反应温度）反应温度 室温条件下滴定室温条件下滴定 10304）滴定方式与速度控制）滴定方式与速度控制 滴定管尖端插入液面下滴定管尖端插入液面下2/3处，滴定液处，滴定液一次大部分放下，

10、近终点时方改为慢速滴一次大部分放下，近终点时方改为慢速滴定定 23（3）指示终点的方法）指示终点的方法1）永停滴定法）永停滴定法 ChP、BP2）电位法）电位法 USP3）外指示剂法）外指示剂法 碘化钾碘化钾淀粉糊剂或试纸淀粉糊剂或试纸 2NaNO2+2KI+4HCl 2NO+I2+2KCl+2NaCl+2H2O 242. 酸碱滴定法酸碱滴定法 盐酸丁卡因的水溶液显酸性，在反应盐酸丁卡因的水溶液显酸性，在反应体系中加入适量体系中加入适量乙醇和盐酸乙醇和盐酸，用氢氧化，用氢氧化钠滴定液滴定，钠滴定液滴定，电位法指示滴定终点。电位法指示滴定终点。 253. 非水碱量法（非水碱量法（侧链弱碱性侧链弱

11、碱性）非水碱量法通常是以冰醋酸为溶剂，高氯酸为滴定液。测定弱碱性药物及其盐类的分析方法4. 紫外分光光度法紫外分光光度法5. 高效液相色谱法高效液相色谱法26Yao Meicun, Tel: 13302209526, Email: Y第二节 苯乙胺类药物的分析肾上腺素多巴胺27HOHONHOHCH3HHONHOHCH3HHCl肾上腺素肾上腺素盐酸去氧肾上腺素盐酸去氧肾上腺素HOCH3HOHHNH2COOHCHOHCHOHCOOH重酒石酸间羟胺重酒石酸间羟胺*28OCH3NH2H3COOHCH3HCl盐酸甲氧明盐酸甲氧明NH2HOHOHCl盐酸多巴胺盐酸多巴胺HOHONCH3OHHHCl盐酸多巴

12、酚丁胺盐酸多巴酚丁胺29NCH3HOOHOHCH3HHCl盐酸异丙肾上腺素盐酸异丙肾上腺素NCH3H2NOHCH3ClClCH3HHCl盐酸克仑特罗盐酸克仑特罗NNNH2NHNHHHHCl盐酸苯乙双胍盐酸苯乙双胍30第二节 苯乙胺类药物的分析一、结构与性质（structure）1. 基本结构与代表药物基本结构与代表药物R1CHCHNHR2OHR3HX 苯乙胺类药物具有苯乙胺的基本结构，苯乙胺类药物具有苯乙胺的基本结构，苯环上大都有酚羟基苯环上大都有酚羟基，基本结构为：，基本结构为：*312. 主要理化性质主要理化性质（1）弱碱性）弱碱性 具脂烃胺侧链，弱碱性，可用具脂烃胺侧链，弱碱性，可用非水

13、碱非水碱量法测定含量量法测定含量。（2）酚羟基性质）酚羟基性质 可与可与三氯化铁三氯化铁反应呈色或氧化剂氧化反应呈色或氧化剂氧化呈色鉴别，或溴量法测定含量呈色鉴别，或溴量法测定含量NH2HOHOHCl32（3） 旋光性旋光性（4）光谱特征）光谱特征（5）溶解性：难溶于水）溶解性：难溶于水（6）取代基取代基 如盐酸克仑特罗结构中有如盐酸克仑特罗结构中有芳伯氨芳伯氨基，也可供分析用。基，也可供分析用。HOCH3HOHHNH2COOHCHOHCHOHCOOH*33二、鉴别试验（二、鉴别试验（IdentificationIdentification）1. 与三氯化铁反应与三氯化铁反应2. 氧化反应氧化

14、反应 结构中含有酚羟基、邻二酚羟基，结构中含有酚羟基、邻二酚羟基，易被碘、过氧化氢、铁氰化钾等氧化剂易被碘、过氧化氢、铁氰化钾等氧化剂氧化而显色。氧化而显色。343. 与亚硝基铁氰化钠反应与亚硝基铁氰化钠反应 Rimini试验试验 具有具有脂肪伯胺基脂肪伯胺基的化合物，在碱性条件的化合物，在碱性条件下，与下，与亚硝基铁氰化钠亚硝基铁氰化钠和丙酮反应，显紫和丙酮反应，显紫色。色。354. 双缩脲反应：双缩脲反应：侧链氨基醇侧链氨基醇在强碱性条件下，与在强碱性条件下，与硫酸铜硫酸铜反应，生成紫色配位化反应，生成紫色配位化合物，易溶于水；加合物，易溶于水；加乙醚乙醚振摇后，有机层应无色。振摇后，有机

15、层应无色。HONHOHCH3HHCl5. 紫外光谱与红外光谱紫外光谱与红外光谱6. TLC与与HPLC36三、特殊杂质检查（三、特殊杂质检查（purificationpurification） 杂质来源杂质来源 原料残存原料残存 检查方法检查方法 紫外分光光度法紫外分光光度法 1. 酮体酮体的检查的检查 检查原理检查原理 利用酮体在利用酮体在310nm波长处波长处有最大吸收，而药物本身在此波长处几乎有最大吸收，而药物本身在此波长处几乎没有吸收，规定一定浓度溶液在没有吸收，规定一定浓度溶液在310nm波波长处的吸光度限制酮体的量。长处的吸光度限制酮体的量。372. 有关物质的检查：苯酚氧化物有关

16、物质的检查：苯酚氧化物纸色谱和纸色谱和TLC很少，很少，大部分都是大部分都是HPLC 盐酸苯乙双胍中有关双胍的检查盐酸苯乙双胍中有关双胍的检查 检查方法：检查方法：纸色谱法（纸色谱法（PC）分离后，）分离后，甲醇萃取，紫外分光光度法于甲醇萃取，紫外分光光度法于232nm波长波长处测定吸光度，控制吸光度以控制有关双处测定吸光度，控制吸光度以控制有关双胍的量胍的量 38四、含量测定（四、含量测定（assayassay）1. 非水碱量法非水碱量法 2. 溴量法溴量法 药物中的苯酚结构，酚羟基对、邻位药物中的苯酚结构，酚羟基对、邻位的氢比较活泼，能与溴发生定量反应。的氢比较活泼，能与溴发生定量反应。

17、CHOHCH2NHCH3 + 3Br2HOCHOHCH2NHCH3 + 3HBrHOBrBrBr*393. 紫外紫外-可见分光光度法（可见分光光度法（紫外区和可见区紫外区和可见区） 结构中具芳伯氨基，可发生重氮化结构中具芳伯氨基，可发生重氮化偶合偶合反应反应分子结构中酚羟基，与亚铁离子反应分子结构中酚羟基，与亚铁离子反应NCH3HOOHOHCH3HHClNCH3H2NOHCH3ClClCH3HHCl404. HPLC 本类药物极性较强，多采用离子对色本类药物极性较强，多采用离子对色谱法，调节溶液谱法，调节溶液pH，可调整分离度。，可调整分离度。41Yao Meicun, Tel: 133022

18、09526, Email: Y第三节 芳氧丙醇胺类药物的分析42一、结构与性质（Structure）1. 基本结构与代表药物基本结构与代表药物R1ONR2OHH 芳氧丙醇胺类药物结构中有芳氧丙醇胺类药物结构中有芳环芳环，并，并具有具有氨基丙醇侧链氨基丙醇侧链，基本结构为：，基本结构为：43ONCH3OOHCH3H2NH阿替阿替洛尔（洛尔（Atenolol）HONCH3OHCH3CH3HNOHCl盐酸卡替盐酸卡替洛尔（洛尔（Carteolol）44HONCH3OHCH3HCl盐酸普萘盐酸普萘洛尔洛尔（Propranolol）HONCH3OHCH3OCH2氧烯洛尔氧烯洛尔（Oxprenolol）4

19、5HONCH3OHCH3H3COCOOHCHOHCHOHCOOH2酒石酸美托酒石酸美托洛尔洛尔（Metoprolol）HONCH3OHCH3OOH3CCH32OHHOOO富马酸比索富马酸比索洛尔（洛尔（Hisoprolol）462. 主要理化性质（主要理化性质（character）（1）弱碱性）弱碱性（2）旋光性）旋光性（3）光谱特征）光谱特征（4）溶解性）溶解性HONCH3OHCH3HCl47二、鉴别试验（二、鉴别试验（Identification）1. 沉淀反应：沉淀反应：生物碱特征生物碱特征 例例1. 盐酸普萘洛尔注射液的鉴别：盐酸普萘洛尔注射液的鉴别：取取本品适量，加硅钨酸试液数滴，即

20、产生本品适量，加硅钨酸试液数滴，即产生淡粉红色沉淀。淡粉红色沉淀。HONCH3OHCH3HCl482. 与高锰酸钾反应：与高锰酸钾反应：不饱和键（芳环？）不饱和键（芳环？） 例例2. 马来酸噻吗洛尔的鉴别：马来酸噻吗洛尔的鉴别：取本品约取本品约 5mg，加水，加水 lml 使溶解，加高锰酸钾试液使溶解，加高锰酸钾试液3滴，紫色立即消失，加热，即生成红棕色滴，紫色立即消失，加热，即生成红棕色沉淀。沉淀。493. 紫外光谱紫外光谱4. 红外光谱红外光谱5. 色谱法色谱法50三、特殊杂质检查1. 游离游离萘酚萘酚的检查的检查 盐酸普萘洛尔中游离萘酚的检查：盐酸普萘洛尔中游离萘酚的检查：生产中产生产中

21、产生生，限量检查法测定，限量检查法测定2. 有关物质的检查有关物质的检查酒石酸美托洛尔中有关物质的检查酒石酸美托洛尔中有关物质的检查 ： 有关杂质结构与性质差异较大，采用有关杂质结构与性质差异较大，采用TLC（正相，（正相，预平衡预平衡1h以上以上）和）和HPLC（反相）进行，采用自身对照法。（反相）进行，采用自身对照法。 51四、含量测定1. 非水碱量法非水碱量法本类药物的原料药大多用该法测定含量。本类药物的原料药大多用该法测定含量。氧烯洛尔片氧烯洛尔片的含量测定也采用非水碱量的含量测定也采用非水碱量法，为排除辅料的干扰，采用法，为排除辅料的干扰，采用三氯甲烷三氯甲烷（二氯甲烷？）（二氯甲烷

22、？）提取主药，过滤后测定。提取主药，过滤后测定。522. 紫外分光光度法紫外分光光度法3. 高效液相色谱法：离子对色谱法，高效液相色谱法：离子对色谱法，外标法定量（可否用内标法定量？）外标法定量（可否用内标法定量？）53Yao Meicun, Tel: 13302209526, Email: Y第四节第四节 苯并二氮杂类苯并二氮杂类药物的分析药物的分析54第四节第四节 苯并二氮杂类苯并二氮杂类药物的分析药物的分析一、结构与性质（Structure）1. 基本结构与代表药物基本结构与代表药物NN1234567 目前临床应用的目前临床应用的1,4-苯并二苯并二氮杂类药物为氮杂类药物为取代苯环与七取

23、代苯环与七元含氮杂环并合而成的有机药元含氮杂环并合而成的有机药物物，基本结构为：，基本结构为：55NNClCH3O地西泮地西泮NNClNCH3OH氯氮氯氮56NNClClNNH3C三唑仑三唑仑NNClNNH3C阿普唑仑阿普唑仑572. 主要性质主要性质（1）弱碱性）弱碱性 可与生物碱沉淀试剂发生沉淀反应可与生物碱沉淀试剂发生沉淀反应进行鉴别或非水碱量法测定含量。进行鉴别或非水碱量法测定含量。NNClCH3O58（芳伯氨基）二苯甲酮氯氨基氯氮卓、 52OHH2（2）水解性（有关物质）水解性（有关物质）NH2ClC OH+NNClONHCH3（3）光谱特征）光谱特征59二、鉴别试验1. 化学鉴别法

24、化学鉴别法（1）沉淀反应（）沉淀反应（生物碱生物碱） 例例. 氯氮的鉴别氯氮的鉴别：取本品约取本品约 10mg，加盐酸溶液（加盐酸溶液（91000）10ml 溶解后，加溶解后，加碘化铋钾试液碘化铋钾试液 1 滴，即生成橙红色沉淀。滴，即生成橙红色沉淀。60（2）水解后呈芳香第一胺反应）水解后呈芳香第一胺反应 氯氮、艾司唑仑、劳拉西泮、硝西泮、氯氮、艾司唑仑、劳拉西泮、硝西泮、奥沙西泮奥沙西泮NH2ClC OH+NNClONHCH361（3）硫酸）硫酸-荧光反应荧光反应（4）分解产物的反应）分解产物的反应NNClCH3O2. 光谱法光谱法3. 色谱法色谱法（分离分析）（分离分析）62三、有关物质

25、的检查四、含量测定原料药：非水碱量法原料药：非水碱量法制剂：紫外分光光度法制剂：紫外分光光度法 高效液相色谱法高效液相色谱法中间体，副产物，分解产物等。中间体，副产物，分解产物等。63第五节 吡啶类药物的分析一、结构与性质1. 基本结构与代表药物基本结构与代表药物 吡啶类药物均含吡啶吡啶类药物均含吡啶环，基本结构为：环，基本结构为：N64异烟肼异烟肼尼可刹米尼可刹米NNHONH2NNCH3CH3O65硝苯地平硝苯地平662. 主要理化性质主要理化性质（1）吡啶环）吡啶环 1）弱碱性）弱碱性 非水碱量法测定含量或沉淀反应鉴别非水碱量法测定含量或沉淀反应鉴别2）吡啶环的开环反应）吡啶环的开环反应N

26、67（2）二氢吡啶环）二氢吡啶环1）还原性）还原性 氧化还原反应鉴别或氧化还原滴定法氧化还原反应鉴别或氧化还原滴定法测定含量测定含量2）不稳定性）不稳定性 其分析应避光操作，同时应检查引入其分析应避光操作，同时应检查引入的特殊杂质的特殊杂质68（3）取代基）取代基1）异烟肼）异烟肼 位上酰肼基位上酰肼基 还原性还原性 氧化还原反应鉴别或氧化还原氧化还原反应鉴别或氧化还原滴定法含量测定滴定法含量测定 可与某些羰基试剂发生缩合反应可与某些羰基试剂发生缩合反应 鉴别鉴别或比色法含量测定或比色法含量测定 酰胺键易水解引入特殊杂质游离肼酰胺键易水解引入特殊杂质游离肼 NNHONH269NNCH3CH3O

27、2）尼可刹米）尼可刹米 位上酰胺基位上酰胺基 易水解，遇碱水解后，释放出具有碱性的乙胺，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色，故可以此进行鉴别。3）硝苯地平）硝苯地平 硝基具有氧化性硝基具有氧化性（4）光谱特征）光谱特征70二、鉴别试验1. 吡啶环的反应吡啶环的反应（1）吡啶环的开环反应）吡啶环的开环反应 本反应适用于吡啶环的本反应适用于吡啶环的或或位位上的上的氢被氢被羧基衍生物羧基衍生物所取代的吡啶类药物。所取代的吡啶类药物。NNHONH2*711）戊烯二醛反应戊烯二醛反应（knig反应反应）NNOCH3CH3NNOCH3CH3BrNCCNBrCHCHOHNOCH3CH3O2H2O+ NH2CN +

28、 HBrCHCHOHNOCH3CH3O+ 2NH2CHCHNOCH3CH3NNH*722）二硝基氯苯反应）二硝基氯苯反应NNNH2OHNONa + H2NONH2+ NaOHNONaOClNO2NO2NO2NO2NOONa+OHNO2NO2NHOHCOONa73（2）沉淀反应）沉淀反应NNO+ CuSO4 + 2NH4SCNNNO2Cu(SCN)2+ (NH4)2SO4尼可刹米的鉴别：尼可刹米的鉴别：取本品取本品2滴，加水滴，加水1ml，摇匀，加硫酸铜试液摇匀，加硫酸铜试液2滴与硫氰酸铵试液滴与硫氰酸铵试液3滴，即生成草绿色沉淀。滴，即生成草绿色沉淀。742. 二氢吡啶的解离反应二氢吡啶的解离

29、反应 二氢吡啶类药物与碱作用，二氢吡啶二氢吡啶类药物与碱作用，二氢吡啶环环1,4-位氢均可发生解离，形成位氢均可发生解离，形成p- 共轭共轭而发生颜色变化，可用于鉴别。而发生颜色变化，可用于鉴别。753. 酰肼基酰肼基的反应的反应（1）还原反应）还原反应（银镜反应）（银镜反应）NNNH2OH+ 4AgNO3 + 5NH3 H2ONONH4O+ 4Ag + N2 + 4NH4NO3 + 4H2O异烟肼的鉴别：异烟肼的鉴别：取本品约取本品约10mg，置试管中，置试管中，加水加水2ml溶解后，加氨制硝酸银试液溶解后，加氨制硝酸银试液1ml，即发生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生即发生气泡与黑色浑浊，并

30、在试管壁上生成成银镜银镜。76（2）缩合反应）缩合反应NNNH2OCHOOHOCH3+H2ONNHONCHOHOCH34. 分解产物的反应分解产物的反应5. 重氮化重氮化-偶合反应偶合反应6. 紫外光谱与红外光谱紫外光谱与红外光谱7. 高效液相色谱法高效液相色谱法77三、特殊杂质检查1. 异烟肼中异烟肼中游离肼游离肼的检查的检查杂质来源：杂质来源：原料残存、降解产生原料残存、降解产生检查方法：检查方法：TLCNCH3氧化V2O5NCOOH缩合NH2NH2 H2ONCONHNH22. 有关物质有关物质78四、含量测定1. 氧化还原滴定法氧化还原滴定法（1）溴酸钾滴定法）溴酸钾滴定法NNHNH23

31、+ 2KBrO3N3OH+ 2N2 + 2KBr + 3H2OOO异烟肼与溴酸钾反应的摩尔比为异烟肼与溴酸钾反应的摩尔比为3 279（2）溴量法）溴量法NCONHNH2+ 2Br2 + H2O NCOOHHCl+ N2 + 4HBr 异烟肼与溴反应的摩尔比为异烟肼与溴反应的摩尔比为1 280（3）铈量法）铈量法NHNO2CO2CH3CH3CH3H3COO2Ce(SO4)26HClO4NNO2CO2CH3CH3CH3H3COO2Ce(ClO4)34H2SO4硝苯地平与硫酸铈反应的摩尔比为硝苯地平与硫酸铈反应的摩尔比为1 2812. 非水碱量法非水碱量法3. 紫外分光光度法紫外分光光度法4. 高效

32、液相色谱法高效液相色谱法82第六节 吩噻嗪类药物的分析一、结构与性质1. 基本结构与代表药物基本结构与代表药物NSRR12345678910*83盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪盐酸异丙嗪盐酸异丙嗪 HClNSNCH3ClCH3 HClNSCH3NH3CCH3*84奋乃静奋乃静盐酸氟奋乃静盐酸氟奋乃静NSNNOHClNSNNOHCF32 HCl85癸氟奋乃静癸氟奋乃静盐酸三氟拉嗪盐酸三氟拉嗪NSNNOCF3(CH2)8CH3ONSNNCH3CF32 HCl86盐酸硫利达嗪盐酸硫利达嗪 HClNSSCH3NCH3872. 主要理化性质主要理化性质（1）光谱特征）光谱特征本类药物含本类药物含S、N的三环共轭的

33、大的三环共轭的大 体系，体系，S、N与苯环形成与苯环形成p- 共轭共轭, 一般在紫外光区具一般在紫外光区具有有三个峰值三个峰值。 2位上的取代基（位上的取代基（R）不同，引起吸收峰）不同，引起吸收峰发生位移。发生位移。NSRR1234567891088其结构中其结构中-2 价的硫，易氧化，其氧化产价的硫，易氧化，其氧化产物砜及亚砜有四个吸收峰。物砜及亚砜有四个吸收峰。图图 吩噻嗪及其氧化产物的紫外吸收图吩噻嗪及其氧化产物的紫外吸收图谱谱*89（2）易被氧化呈色）易被氧化呈色硫氮杂蒽环上硫原子为硫氮杂蒽环上硫原子为-2价，具有还原价，具有还原性，易氧化呈色性，易氧化呈色（3）易与金属离子络合呈色

34、）易与金属离子络合呈色硫氮杂蒽环上硫原子有两对孤对电子，硫氮杂蒽环上硫原子有两对孤对电子，易与金属离子络合呈色易与金属离子络合呈色 （4）弱碱性）弱碱性 HClNSNCH3ClCH3*90二、鉴别试验1. 紫外光谱与红外光谱紫外光谱与红外光谱 特征性强，且随取代基不同，有明显区特征性强，且随取代基不同，有明显区别！别！ 随着取代基不同，红外光谱也有区别！随着取代基不同，红外光谱也有区别！912. 显色反应显色反应（1）氧化剂氧化显色）氧化剂氧化显色氧化剂氧化剂 硫酸、硝酸、过氧化氢硫酸、硝酸、过氧化氢 （2）与钯离子络合显色）与钯离子络合显色3. 分解产物的反应分解产物的反应4. 色谱法色谱法

35、92三、有关物质的检查 易被氧化成砜类化合物，遇光分解（贮易被氧化成砜类化合物，遇光分解（贮藏），以及在合成过程中的副反应等。藏），以及在合成过程中的副反应等。（1）避光操作）避光操作（2）临用时配制）临用时配制93四、含量测定1. 非水碱量法非水碱量法 利用吩噻嗪类药物利用吩噻嗪类药物10位取代基上脂烃位取代基上脂烃胺基、哌啶基、哌嗪基的碱性，可在非水胺基、哌啶基、哌嗪基的碱性，可在非水介质中直接用高氯酸滴定。介质中直接用高氯酸滴定。NSRR12345678910942. 紫外紫外-可见分光光度法可见分光光度法3.钯离子比色法钯离子比色法4.高效液相色谱法高效液相色谱法95第七节 沙坦类药物

36、的分析一、结构与性质1. 基本结构与代表药物基本结构与代表药物沙坦类沙坦类降压药物降压药物为为联苯四唑类联苯四唑类化合化合物，基本结构为：物，基本结构为：RNNNHN96NNClH3COHNNNKN氯沙坦钾氯沙坦钾NNNHNNH3CH3COCH3COOH缬沙坦缬沙坦97NNNHNNNOH3C厄贝沙坦厄贝沙坦NNNHNNNOCH3OOOOCH3O坎贝沙坦酯坎贝沙坦酯982. 主要理化性质主要理化性质（1）酸性）酸性 本类药物四氮唑环上的本类药物四氮唑环上的1位氮原子上的位氮原子上的氢有一定酸性，为中强酸，氢有一定酸性，为中强酸，pKa值为值为56，可与碱成盐。可与碱成盐。（2）弱碱性）弱碱性（3

37、）光谱特征）光谱特征NNNHNNNOH3C99二、鉴别试验1. 紫外光谱与红外光谱紫外光谱与红外光谱2. 高效液相色谱法高效液相色谱法3. 钾盐的鉴别钾盐的鉴别RNNNHN100三、特殊杂质检查有手性中心，存在对映异构体。有手性中心，存在对映异构体。R异构体活性低于异构体活性低于S异构体。异构体。NNNHNNH3CH3COCH3COOH*101四、含量测定中强酸，可以用酸碱滴定法。中强酸，可以用酸碱滴定法。弱碱性，非水碱量法。弱碱性，非水碱量法。高效液相色谱法！高效液相色谱法！102思考题思考题1、为何此类药物如此庞杂？、为何此类药物如此庞杂？Yao Meicun, Tel: 13302209526, Email: Y103重点内容重点内容1、特殊反应，特别是人名反应，如、特殊反应，特别是人名反应，如RIMINI反应反应；以及有比较的反应，比如脂肪胺基和芳伯胺基；以及有比较的反应，比如脂肪胺基和芳伯胺基的区别。的区别。2、亚硝酸钠滴定法、亚硝酸钠滴定法3、银镜反应、银镜反应4、解析结构，推断性质，判断和选择方法、解析结构，推断性质，判断和选择方法Yao Meicun, Tel: 13302209526, Email: Y