合成化学课件：第2章 合成路线的选择（第一章）（第一章）（第一章）.ppt

1、1第第2章章2本章内容本章内容v2.1 概述概述v2.2 合成子与逆向合成法合成子与逆向合成法v2.3 分子设计和分子工程分子设计和分子工程v2.4 组合化学合成组合化学合成3教学要求教学要求v掌握合成子的概念；掌握逆向合掌握合成子的概念；掌握逆向合成分析法；掌握合成路线设计方成分析法；掌握合成路线设计方法。法。v了解合成路线设计的意义、分子了解合成路线设计的意义、分子设计与分子工程的概念以及组合设计与分子工程的概念以及组合化学的概念。化学的概念。42.1.1、合成路线设计的意义、合成路线设计的意义 v合成路线设计主要是指从理论上讨论分析合成路线设计主要是指从理论上讨论分析如何设计合成路线以及

2、合成的策略技巧。如何设计合成路线以及合成的策略技巧。v合成路线设计合成路线设计根据目标分子的结构特根据目标分子的结构特点，选择适当的原料，适当的反应组合成点，选择适当的原料，适当的反应组合成的较为合理的合成路线。的较为合理的合成路线。v合成路线是合成工作者为待合成的目标化合成路线是合成工作者为待合成的目标化合物所拟定的合成方案。合物所拟定的合成方案。 2.1 概述概述5v20世纪世纪70年代后期，合成化学家们开始总结年代后期，合成化学家们开始总结合成的规律和合成设计等问题。较早提出合合成的规律和合成设计等问题。较早提出合成路线设计问题的是美国哈佛大学的科里成路线设计问题的是美国哈佛大学的科里（

3、Corey）教授（获）教授（获1990年诺贝尔化学奖），年诺贝尔化学奖），他在他在1964年提出年提出“合成子法合成子法”（synthon approach），得到化学界的广泛重视。），得到化学界的广泛重视。v国内外关于合成战略的讨论虽然只有国内外关于合成战略的讨论虽然只有40多年多年的历史，但发展很快，并取得了很大成绩，的历史，但发展很快，并取得了很大成绩，如今已发展到利用计算机辅助设计合成路线。如今已发展到利用计算机辅助设计合成路线。对于无机化合物和材料的合成来说，现代合对于无机化合物和材料的合成来说，现代合成设计的重点是分子设计和分子工程的应用。成设计的重点是分子设计和分子工程的应用。6

4、2.1.2、合成路线设计的基本方法、合成路线设计的基本方法 （1）原料决定）原料决定 在药物、农药等的研究工作中，往往需要在药物、农药等的研究工作中，往往需要制备一系列的同系物或合成一系列类似物（只制备一系列的同系物或合成一系列类似物（只改变分子结构中的某一部分），以便从中筛选改变分子结构中的某一部分），以便从中筛选出效果最佳的化合物并保留药物的有效基本结出效果最佳的化合物并保留药物的有效基本结构。构。起始原料起始原料反应反应目标分子目标分子7 （2）反应决定）反应决定 有些情况下，在实验室的基础研究工作有些情况下，在实验室的基础研究工作中会发现一些预料之外的化学反应，或反应中会发现一些预料之

5、外的化学反应，或反应产物。这些产物的结构很特殊而又与某种天产物。这些产物的结构很特殊而又与某种天然有机物的结构相似，因此往往以这个产生然有机物的结构相似，因此往往以这个产生特定结构的反应出发，找寻具有相似结构特特定结构的反应出发，找寻具有相似结构特点的有意义的目标分子，然后再确定适当的点的有意义的目标分子，然后再确定适当的起始原料，从而确定整个合成路线。起始原料，从而确定整个合成路线。反应反应目标分子目标分子起始原料起始原料8（3）目标分子决定）目标分子决定这是经常采用并已这是经常采用并已发展成为有一定发展成为有一定规律可循的逻辑规律可循的逻辑推理的思维方法。推理的思维方法。The logic

6、 of chemical synthesis 1972年年, EJ.Corey, 创建了一种独特的有机创建了一种独特的有机合成理论合成理论逆合成分析逆合成分析理论理论 92.1.3、合成路线的评价合成路线的评价合理的反应机理合理的反应机理 即从单元反应来分析应该是可行即从单元反应来分析应该是可行的，其组合能够达到合成所需化合物的目的。的，其组合能够达到合成所需化合物的目的。合成效率高合成效率高 即力求减少副反应以提高产品的收率。即力求减少副反应以提高产品的收率。合成路线简捷合成路线简捷 反应步骤的长短直接关系到合成路反应步骤的长短直接关系到合成路线的经济性。一个每步产率为线的经济性。一个每步产

7、率为90%的十步合成，全的十步合成，全过程的总产率仅为过程的总产率仅为35%；而五步合成，则总产率可；而五步合成，则总产率可提高为提高为59%，若合成步骤仅三步时，其总收率就升，若合成步骤仅三步时，其总收率就升高为高为73%。因而就尽可能采用短的合成路线。因而就尽可能采用短的合成路线。原料、试剂等来源丰富，毒性小，能耗低。原料、试剂等来源丰富，毒性小，能耗低。温和的反应条件，操作简便安全。温和的反应条件，操作简便安全。尽可能符合绿色合成的原则。尽可能符合绿色合成的原则。102.2 合成子与逆向合成法合成子与逆向合成法v碳链的构筑和碳环的形成是有机化合物合成过程中碳链的构筑和碳环的形成是有机化合

8、物合成过程中最基本的任务。最基本的任务。11v构筑骨架的方法：构筑骨架的方法：v一是利用碳负离子或带有较高负电荷一是利用碳负离子或带有较高负电荷密度的碳中心试剂（亲核试剂，电子密度的碳中心试剂（亲核试剂，电子给予体，给予体，donor）与碳正离子或带有）与碳正离子或带有正电荷密度的碳中心试剂（亲电试剂，正电荷密度的碳中心试剂（亲电试剂，电子接受体，电子接受体，acceptor）的结合。）的结合。+-12二是利用碳中心自由基的偶合反应。二是利用碳中心自由基的偶合反应。13三是利用周环反应来形成碳环。三是利用周环反应来形成碳环。142.2.1 合成子的概念合成子的概念v合成子是分子内在的、与合成操

9、作合成子是分子内在的、与合成操作有关的结构单元。有关的结构单元。v合成子是目标分子切断后产生的假合成子是目标分子切断后产生的假想的分子碎片，可以是正离子、负想的分子碎片，可以是正离子、负离子或自由基，也可以是相应的反离子或自由基，也可以是相应的反应中的一个中间体。应中的一个中间体。15v合成乙烷合成乙烷自由基合成子，简称自由基合成子，简称r-合合成子。成子。给电子的合成单元，被称给电子的合成单元，被称作给电子合成子，简称作给电子合成子，简称d-合成子。合成子。CH3 CH33CH3CH3CH接受电子的合成单元，被接受电子的合成单元，被称作受电子合成子，简称称作受电子合成子，简称a-合成子。合成

10、子。v具有合成子功能的试剂被称为该合成子的合成等价具有合成子功能的试剂被称为该合成子的合成等价体。体。16 分子切断后的分子切断后的碎片不一定都能反过来键接而碎片不一定都能反过来键接而成切断前的分子成切断前的分子,也即在有机合成中它们中的有些也即在有机合成中它们中的有些是有效的，有些是无效的。作为合成子必须在合是有效的，有些是无效的。作为合成子必须在合成中是有效的，也就是说，合成子是分子拆开后成中是有效的，也就是说，合成子是分子拆开后在有机合成中确实有效的碎片。在有机合成中确实有效的碎片。OOCH3OPhOOCH317OOCH3OPhOOCH3+-OOCH3CH2它们可以通过它们可以通过Mic

11、hael加成反应生成目标分子：加成反应生成目标分子：OOCH3OPhOOCH3CH2+EtONaOOCH3OPhOOCH3v合成子是人为的，概念化的名词，它合成子是人为的，概念化的名词，它与实际存在的起反应的离子、自由基与实际存在的起反应的离子、自由基或分子是有区别的。合成子可能是实或分子是有区别的。合成子可能是实际存在的，是参与合成的试剂或中间际存在的，是参与合成的试剂或中间体，如上面的两个合成子。但也可能体，如上面的两个合成子。但也可能是客观上不存在的、抽象化的东西，是客观上不存在的、抽象化的东西，合成时必须使用它的对等物，也就是合成时必须使用它的对等物，也就是合成等价体。合成等价体。18

12、192.2.2 常见的常见的a-合成子和合成子和d-合成子合成子 根据合成子内反应中心碳原子与相根据合成子内反应中心碳原子与相应官能团（应官能团（FG）间的位置不同，）间的位置不同，a-合成合成子又可以细分为子又可以细分为a0an 合成子，合成子，d-合成合成子分为子分为 d0dn合成子。其中合成子。其中n值表示反值表示反应中心碳原子与相应官能团间的相对位应中心碳原子与相应官能团间的相对位置。置。 a3：+C3-C2-C1-FG d3：-C3-C2-C1-FG 202.2.2.1 d-合成子合成子 常见的常见的d-合成子主要合成子主要do、d1、d2和和d3几种类型。几种类型。烷基负离子烷基负

13、离子烯基负离子烯基负离子芳基负离子芳基负离子RH-但由于烷烃的酸性一但由于烷烃的酸性一般都非常弱般都非常弱由相应的卤代烃与金由相应的卤代烃与金属间反应来制备的。属间反应来制备的。21 末端炔烃的酸性较强末端炔烃的酸性较强(pKa22)，其负离子可，其负离子可以由炔烃与强碱，如以由炔烃与强碱，如NaNH2、RLi和和RMgX等直接等直接反应得到。反应得到。 一些连有强拉电子取代基的甲基或亚甲基化合物，一些连有强拉电子取代基的甲基或亚甲基化合物，因因 -H具有较强的酸性，在强碱作用下易失去一个质具有较强的酸性，在强碱作用下易失去一个质子形成稳定的子形成稳定的d1合成子。合成子。RCCHRCCMgC

14、l+C2H5MgClC2H6+CH3SOCH3、CH3SO2CH3、HCN、R3SiCH2CI、Ph3P+-CH2RX-。-C NO2HHH22 一些连有醛基、酮基、酯基和氰基的一些连有醛基、酮基、酯基和氰基的甲基或亚甲基化合物，因甲基或亚甲基化合物，因CH具有相当具有相当强的酸性，在强碱作用下易失去一个质子强的酸性，在强碱作用下易失去一个质子形成稳定的形成稳定的d2-合成子。合成子。C COHHRHRCH2CHO、RCH2COPh、RCH2CO2Et、CH2(CO2Et)、CH3COCH2CO2Et和和CH2(CN)2-23不对称酮分子在碱作用下，可以形成两种不同结不对称酮分子在碱作用下，可

15、以形成两种不同结构的碳负离子构的碳负离子: 因此，反应过程中会出现区域选择性的问题。因此，反应过程中会出现区域选择性的问题。 在低温下与强碱作用后，易产生烷基取代少的碳在低温下与强碱作用后，易产生烷基取代少的碳负离子；负离子； 在较高温度下与碱性较弱的碱作用后，易产生烷在较高温度下与碱性较弱的碱作用后，易产生烷基取代多、热力学稳定性高的碳负离子。基取代多、热力学稳定性高的碳负离子。 24 2-庚酮在碱作用下的三甲基硅基化反应：庚酮在碱作用下的三甲基硅基化反应： 甲基的酸性较强而立体位阻小，易被强碱甲基的酸性较强而立体位阻小，易被强碱LDA攫攫取，形成烷基取代少的碳负离子，此过程属于动力学取，形

16、成烷基取代少的碳负离子，此过程属于动力学控制。然而，烷基取代少的碳负离子的热力学稳定性控制。然而，烷基取代少的碳负离子的热力学稳定性较低，一旦它与烷基取代多、热力学稳定性高的碳负较低，一旦它与烷基取代多、热力学稳定性高的碳负离子间形成动态平衡，那么反应将有利于生成烷基取离子间形成动态平衡，那么反应将有利于生成烷基取代多的碳负离子相应的产物，此过程属于热力学控制。代多的碳负离子相应的产物，此过程属于热力学控制。 25 具有活性具有活性 -H的醛酮与伯胺反应后形成的的醛酮与伯胺反应后形成的亚胺与亚胺与LDA在醚类溶剂中发生去质子反应后，在醚类溶剂中发生去质子反应后，形成的亚胺负离子也属于形成的亚胺

17、负离子也属于d2-合成子，合成子，26 与肼作用后生成的腙经去质子后，也是一类与肼作用后生成的腙经去质子后，也是一类很有利用价值的很有利用价值的d2-合成子，它与亲电试剂反应常合成子，它与亲电试剂反应常表现出很好的区域选择性和立体选择性。表现出很好的区域选择性和立体选择性。 具有活性具有活性 -H的醛酮与仲胺反应后形成的烯胺是的醛酮与仲胺反应后形成的烯胺是一类有用的电中性的一类有用的电中性的d2-合成子，它可以与卤代烃、合成子，它可以与卤代烃、 ,-不饱和羰基化合物及丙烯腈等亲电试剂发生反应。不饱和羰基化合物及丙烯腈等亲电试剂发生反应。常用的仲胺主要有四氢吡咯、六氢吡啶和吗啡啉。常用的仲胺主要

18、有四氢吡咯、六氢吡啶和吗啡啉。27 具有活性具有活性 -H的羧酸与氨基醇反应后可以的羧酸与氨基醇反应后可以得到得到2-噁唑啉。后者与噁唑啉。后者与LDA在在THF中反应后得中反应后得到的碳负离子是一种很有用的到的碳负离子是一种很有用的d2-合成子。利用合成子。利用该合成子可以合成该合成子可以合成 -取代羧酸和取代羧酸和 -取代醛。取代醛。 28 连有乙烯基和疏基的亚甲基化合物具有足够强连有乙烯基和疏基的亚甲基化合物具有足够强的酸性与丁基锂等强碱发生质子交换反应，形成具的酸性与丁基锂等强碱发生质子交换反应，形成具有一定利用价值的有一定利用价值的d3-合成子。合成子。29 某些环丙烷衍生物也已经发

19、展成为某些环丙烷衍生物也已经发展成为d3-合成试合成试剂，剂，302.2.2.2 a-合成子合成子 受电子烷基合成子受电子烷基合成子R+可以看做是由可以看做是由RX发生发生CX键异裂后产生的。键异裂后产生的。 最常用的合成等价体最常用的合成等价体: 卤代烷、硫酸甲酯、碳酸二甲酯、磺酸卤代烷、硫酸甲酯、碳酸二甲酯、磺酸酯、磷酸三甲酯、酯、磷酸三甲酯、Meerwein试剂（试剂（Me3OBF4） 羰基正离子是具有代表性的羰基正离子是具有代表性的a1-合成子。合成子。 合成等价体：合成等价体： 酰氯、羧酸酐、羧酸酰胺和黄原酸酯以酰氯、羧酸酐、羧酸酰胺和黄原酸酯以及及O-三烷基硅基硫代半缩醛。三烷基硅

20、基硫代半缩醛。31v常见的常见的a2-合成子主要有：合成子主要有：C COMXRH -羰基正离子羰基正离子 -羟基正离子羟基正离子 -卤代羰基化合卤代羰基化合物物环氧乙烷及环氧乙烷及其衍生物其衍生物 ,-不饱和硝基化合物也是不饱和硝基化合物也是a2-合成合成子的合成等价体。子的合成等价体。C NO2CHRH32常见的常见的a3-合成子主要有合成子主要有-羰基正离子羰基正离子相应的合成等价体是相应的合成等价体是 ,-不饱和羰基化不饱和羰基化合物、合物、 ,-不饱和羧基化合物和不饱和羧基化合物和 ,-不不饱和腈。饱和腈。C COMHCHHR33烯丙基型正离子和炔丙基正离子烯丙基型正离子和炔丙基正离

21、子也可以也可以视为视为a3-合成子合成子它们相应的合成等价体主要为它们相应的合成等价体主要为3-卤代丙烯、卤代丙烯、3-卤代丙炔、卤代丙炔、3-丙烯醇的磺酸酯和丙烯醇的磺酸酯和3-丙炔丙炔醇的磺酸酯。醇的磺酸酯。 CHCH2H2CC CH2HCCHCH2H2CXC CH2HCO SO334v结构特殊的环丙基甲基化合物结构特殊的环丙基甲基化合物可以充当可以充当a4-合成子的合成等价合成子的合成等价体体:352.2.3 极性转换极性转换 导致合成子类型改变的过程，称作极性导致合成子类型改变的过程，称作极性转换。转换。a-合成子的合成子的合成等价体合成等价体d-合成子的合成子的合成等价体合成等价体反

22、应中心碳原子的迁移反应中心碳原子的迁移36 2.2.3.1 杂原子的交换杂原子的交换 通过交换合成试剂分子内的杂原子，通过交换合成试剂分子内的杂原子，可以使一些常见的可以使一些常见的a-合成子转换成合成子转换成d-合合成子。成子。 M=Li,MgCl,Cu + -a-合成子合成子d-合成子合成子37酰氯是提供酰基正离子的有效合成酰氯是提供酰基正离子的有效合成试剂（试剂（a1），它与四羰基铁酸钠作），它与四羰基铁酸钠作用后可以转变成酰基负离子的合成用后可以转变成酰基负离子的合成试剂（试剂（d1）。）。RCOClRCO-Fe CO4PPh3叶立德试剂叶立德试剂 + -382.2.3.2 杂原子的引

23、入杂原子的引入 普通的烯烃由于分子内存在普通的烯烃由于分子内存在-电子，电子，通常属于给电子试剂。若将烯烃氧化成通常属于给电子试剂。若将烯烃氧化成环氧乙烷化合物，即引入一个氧原子后，环氧乙烷化合物，即引入一个氧原子后，那么原来双键上的碳原子的反应性就被那么原来双键上的碳原子的反应性就被逆转。逆转。 + -a-合成子合成子d-合成子合成子39 烯醇负离子与卤素（通常为氯或溴）烯醇负离子与卤素（通常为氯或溴）反应，即在分子内引入一个卤素原子后，反应，即在分子内引入一个卤素原子后，其其 -碳原子的反应性由亲核性变成了亲碳原子的反应性由亲核性变成了亲电性。电性。 - +40 2.2.2.3 碳片段的引

24、入碳片段的引入 尽管在合成试剂分子内引入某些碳片段后尽管在合成试剂分子内引入某些碳片段后可以使反应中心发生极性逆转或迁移，但这可以使反应中心发生极性逆转或迁移，但这方面的应用实例较少。方面的应用实例较少。 芳香醛（芳香醛（a1）与氰氢酸加成，使醛基碳原）与氰氢酸加成，使醛基碳原子的极性发生逆转。子的极性发生逆转。 + -41醛（醛（a1）与乙炔负离子加成得到的）与乙炔负离子加成得到的2-炔炔醇经氧化成醇经氧化成2-炔酮后，末端炔氢原子易炔酮后，末端炔氢原子易被强碱攫取形成炔碳负离子（被强碱攫取形成炔碳负离子（d3），从），从而使反应中心的位置发生了迁移。而使反应中心的位置发生了迁移。 +42

25、2.2.4 简单化合物的逆向合成分析简单化合物的逆向合成分析 2.2.4.l 逆向合成分析的基本知识逆向合成分析的基本知识 从目标化合物的结构着手，把分子按一定的方从目标化合物的结构着手，把分子按一定的方式切成几个片断。式切成几个片断。 基本原则是这些片断可以通过已知的或可以想基本原则是这些片断可以通过已知的或可以想到的化学反应进行重新连接。每一个片断必须有相到的化学反应进行重新连接。每一个片断必须有相对应的试剂，且该试剂应该比目标分子更易得到。对应的试剂，且该试剂应该比目标分子更易得到。 在进行逆向分析时，结构上的每一步变化被称为在进行逆向分析时，结构上的每一步变化被称为转换，一般用双线箭头

26、表示；转换，一般用双线箭头表示； 而通常合成步骤的每一步被称为反应，一般用而通常合成步骤的每一步被称为反应，一般用单线箭头表示。单线箭头表示。43 逆向合成分析：目标分子逆向合成分析：目标分子 C B 起始起始原料原料 合成路线：起始原料合成路线：起始原料 B C 目标分子目标分子 为了更加合理地对分子进行切断，人们为了更加合理地对分子进行切断，人们还常常采用下述手段；还常常采用下述手段； 官能团的连接和重排（官能团的连接和重排（Con/ Rearr ）；）； 官能团的互换（官能团的互换（ FGI ）；）； 官能团的添加官能团的添加 （ FGA）；）； 官能团的移去（官能团的移去（FGR）。）

27、。44 通过这些手法的处理后，一般应该可以将目通过这些手法的处理后，一般应该可以将目标分子转换成更容易得到的化合物。标分子转换成更容易得到的化合物。452.2.4.2 简单化合物的逆向合成分析简单化合物的逆向合成分析1、分析目标分子的结构特点；、分析目标分子的结构特点；2、找出目标分子的某一处可以通过适当的反、找出目标分子的某一处可以通过适当的反应形成一个或几个化学键；应形成一个或几个化学键；3、切断，产生较为简单的分子片段；、切断，产生较为简单的分子片段；4、对分子片段重复前面步骤，直到得到最简、对分子片段重复前面步骤，直到得到最简单的合成子。单的合成子。目标分子目标分子前体前体亚目标分子亚

28、目标分子合成子合成子46 对开链单官团分子，通常可以考虑在官能对开链单官团分子，通常可以考虑在官能团的团的 -碳或碳或-碳的连接处进行切断。例如，叔碳的连接处进行切断。例如，叔醇化合物可以在其醇化合物可以在其 -碳上进行切断：碳上进行切断：47Ph COCH3+ t BuMgClPh COCH3MgClt BuPh COHCH3t Bu水解水解48目标分子目标分子CABHGFEDI4949切断的原则：切断的原则： 1 1应有合理的切断依据：应有合理的切断依据： 正确的切断应以合理的反应机理为依据，正确的切断应以合理的反应机理为依据，切断后要有较好的反应将其连接。切断后要有较好的反应将其连接。

29、【例例1】 CH3CH3COCl+CH3CH3COabCOCH3CH3I+50【例例2】 很显然，很显然，b路线不可行，因为硝基路线不可行，因为硝基苯很难发生付苯很难发生付-克酰化反应。克酰化反应。a路线是合路线是合理的路线。理的路线。CH3OMeCONO2CH3OMeNO2COClCH3OMeCOClNO2abab+5151【例例3】a路线切断一个碳原子后，留下的是一个不易得到的中间体，路线切断一个碳原子后，留下的是一个不易得到的中间体，还需要进一步的切断。还需要进一步的切断。b路线将目标分子切断成易得的原料丙酮和环己基溴，路线将目标分子切断成易得的原料丙酮和环己基溴，所以所以b的合成路线较

30、的合成路线较a短，符合最大简化原则，是较好的切断。短，符合最大简化原则，是较好的切断。 2应遵循最大程度简化的原则应遵循最大程度简化的原则OHab523 3应遵循原料易得的原则应遵循原料易得的原则 如果切断有几种可能时，应选择合成步骤少、如果切断有几种可能时，应选择合成步骤少、产率高、原料易得的方案。产率高、原料易得的方案。【例例4】 自选原料合成正丁醇自选原料合成正丁醇法一：法一：CH3CH2CH2CH2OHCH3CH2CH2CH2Cl法二：法二：CH3CH2CH2CH2OHCH3CH=CH2CHO法三：法三：CH3CH2CH2CH2OHOCH3CH2MgBr+讨论你认为合适的方法讨论你认为

31、合适的方法53逆向切断的技巧逆向切断的技巧 应用逆向合成法设计合成路线，应用逆向合成法设计合成路线，首先就要切断目标分子。对于目标分首先就要切断目标分子。对于目标分子，其结构设计主要包含三个方面，子，其结构设计主要包含三个方面，即：即： 碳架的建立；碳架的建立； 官能团的转化；官能团的转化； 立体化学的选择性和控制。立体化学的选择性和控制。 541. 1. 优先考虑碳架的形成优先考虑碳架的形成 通常要尽可能选择靠近官能团的位置形通常要尽可能选择靠近官能团的位置形成新的碳成新的碳-碳键，以利于合成反应的进行。碳键，以利于合成反应的进行。RXXRNaRR+碎片中就必须有卤素官能团存在。碎片中就必须

32、有卤素官能团存在。CH3CHO + CH3CHOOHCH3CHCH2CHOOH 则碎片中就必须有羰基和活泼则碎片中就必须有羰基和活泼-H-H，否则，否则就不能联接碳架。就不能联接碳架。 55【例例5 5】用丙烯合成丙酸用丙烯合成丙酸 CH3CH2COOH CH3CH2CH2OH CH3CH=CH2 CH3CH2CH2OH CH3CH2CH2Br CH3CH=CH2 CH3CHCH2H-BrCH3CH2CH2BrOHCH3CH2CH2OHKMnO4CH3CH2COOH过氧 化物目标分子在逐步切断和官能团的转换中并不目标分子在逐步切断和官能团的转换中并不是随意进行的，一是要向目标分子靠近，二是随意

33、进行的，一是要向目标分子靠近，二是要使分子的切断具有合理的反应机理。是要使分子的切断具有合理的反应机理。 5656【例例6 6】用乙醇制备用乙醇制备 CH3CH2CH2CH2CCH3OHCH2CH2CH2CH3逆向切断推导：逆向切断推导：CH3CH2CH2CH2CCH3OHCH2CH2CH2CH3CH3CH2CH2CH2CCH3OHCH2CH2CH2CH3+CH3CH2CH2CH2CCH3OCH2CH2CH2CH3XMg57CH3CH2CH2CH2CCH3OCH3CH2CH2CH2CHCH3OHCH3CH2CH2CH2MgBrCH3CHO+CH3CH2OHCH3CH2CH2CH2OHCH3CH

34、2MgBrO+CH3CH2OHCH2CH2CH3CH2OH58 则其合成路线为：则其合成路线为： CH3CH2OHCuCH3CHOCH3CH2OHCH2=CH2AgO2OCH3CH2OHH-BrCH3CH2BrMgCH3CH2MgBrOH-OHCH3CH2CH2CH2OHH-BrMgCH3CH2CH2CH2CH2MgBrCH3CHOH-OHCH3CH2CH2CH2CHCH3OHOCH3CH2CH2CH2CCH3OCH3(CH2)3MgBrH-OHCH3CH2CH2CH2CCH2CH2CH2CH3CH3OH浓硫 酸干 醚干 醚CH3CH2OHCuCH3CHOCH3CH2OHCH2=CH2AgO2

35、OCH3CH2OHH-BrCH3CH2BrMgCH3CH2MgBrOH-OHCH3CH2CH2CH2OHH-BrMgCH3CH2CH2CH2CH2MgBrCH3CHOH-OHCH3CH2CH2CH2CHCH3OHOCH3CH2CH2CH2CCH3OCH3(CH2)3MgBrH-OHCH3CH2CH2CH2CCH2CH2CH2CH3CH3OH浓硫 酸干 醚干 醚CH3CH2OHCuCH3CHOCH3CH2OHCH2=CH2AgO2OCH3CH2OHH-BrCH3CH2BrMgCH3CH2MgBrOH-OHCH3CH2CH2CH2OHH-BrMgCH3CH2CH2CH2CH2MgBrCH3CHOH

36、-OHCH3CH2CH2CH2CHCH3OHOCH3CH2CH2CH2CCH3OCH3(CH2)3MgBrH-OHCH3CH2CH2CH2CCH2CH2CH2CH3CH3OH浓硫酸干 醚干 醚CH3CH2OHCuCH3CHOCH3CH2OHCH2=CH2AgO2OCH3CH2OHH-BrCH3CH2BrMgCH3CH2MgBrOH-OHCH3CH2CH2CH2OHH-BrMgCH3CH2CH2CH2CH2MgBrCH3CHOH-OHCH3CH2CH2CH2CHCH3OHOCH3CH2CH2CH2CCH3OCH3(CH2)3MgBrH-OHCH3CH2CH2CH2CCH2CH2CH2CH3CH3

37、OH浓硫 酸干 醚干 醚59CH3CH2OHCuCH3CHOCH3CH2OHCH2=CH2AgO2OCH3CH2OHH-BrCH3CH2BrMgCH3CH2MgBrOH-OHCH3CH2CH2CH2OHH-BrMgCH3CH2CH2CH2CH2MgBrCH3CHOH-OHCH3CH2CH2CH2CHCH3OHOCH3CH2CH2CH2CCH3OCH3(CH2)3MgBrH-OHCH3CH2CH2CH2CCH2CH2CH2CH3CH3OH浓硫 酸干 醚干 醚CH3CH2OHCuCH3CHOCH3CH2OHCH2=CH2AgO2OCH3CH2OHH-BrCH3CH2BrMgCH3CH2MgBrOH

38、-OHCH3CH2CH2CH2OHH-BrMgCH3CH2CH2CH2CH2MgBrCH3CHOH-OHCH3CH2CH2CH2CHCH3OHOCH3CH2CH2CH2CCH3OCH3(CH2)3MgBrH-OHCH3CH2CH2CH2CCH2CH2CH2CH3CH3OH浓硫 酸干 醚干 醚CH3CH2OHCuCH3CHOCH3CH2OHCH2=CH2AgO2OCH3CH2OHH-BrCH3CH2BrMgCH3CH2MgBrOH-OHCH3CH2CH2CH2OHH-BrMgCH3CH2CH2CH2CH2MgBrCH3CHOH-OHCH3CH2CH2CH2CHCH3OHOCH3CH2CH2CH2

39、CCH3OCH3(CH2)3MgBrH-OHCH3CH2CH2CH2CCH2CH2CH2CH3CH3OH浓硫 酸干 醚干 醚CH3CH2CH2CH2MgBrCH3CH2OHCuCH3CHOCH3CH2OHCH2=CH2AgO2OCH3CH2OHH-BrCH3CH2BrMgCH3CH2MgBrOH-OHCH3CH2CH2CH2OHH-BrMgCH3CH2CH2CH2CH2MgBrCH3CHOH-OHCH3CH2CH2CH2CHCH3OHOCH3CH2CH2CH2CCH3OCH3(CH2)3MgBrH-OHCH3CH2CH2CH2CCH2CH2CH2CH3CH3OH浓硫 酸干 醚干 醚602. 2

40、. 碳碳- -杂键的部位优先切断杂键的部位优先切断 碳碳-杂键因有极性往往不如碳杂键因有极性往往不如碳-碳键碳键稳定，并且在合成时此键也易于生成。稳定，并且在合成时此键也易于生成。因此在合成一个复杂分子时，常将碳因此在合成一个复杂分子时，常将碳-杂杂键的形成放在最后几步完成。但在逆向键的形成放在最后几步完成。但在逆向合成分析时，合成方向后期形成的碳合成分析时，合成方向后期形成的碳-杂杂键，应先行考虑切断。键，应先行考虑切断。 6161 【例例7 7】设计目标分子的合成路线设计目标分子的合成路线 O逆向切断推导：逆向切断推导： 6262则合成路线为则合成路线为CH2COEtHOBrCH2CH=C

41、H2CH2=CHCH2CH2COOEt-H-BrH3OCH2=CHCH2CH2COOHLiAlH4CH2=CHCH2CH2CH2OHONa- NaBrOPBr2CH2=CHCH2CH2CH2Br+ 在醋酸乙酯中的在醋酸乙酯中的-COOEt基团可提高基团可提高-H的活性，而合成等效剂选用乙醇时则不行。的活性，而合成等效剂选用乙醇时则不行。 633目标分子活性部位应先切断目标分子活性部位应先切断 目标分子中官能团部位和某些支链部位可目标分子中官能团部位和某些支链部位可先切断，因为这些部位常是最易成键的地方。先切断，因为这些部位常是最易成键的地方。 【例例8】设计目标分子的合成路线设计目标分子的合成

42、路线CH3COCH2COEtOCH3IC2H5Br+CH3CHCCH2OHCH3C2H5OH64则合成路线则合成路线CH3COCH2COEtOC2H5BrOHCH3COCHCOEtOC2H5CH3IOHCH3COCOEtOCCH3C2H5H3OCH3COCOHOCCH3C2H5LiAlH4CH3CHCCH2OHCH3C2H5OH+654添加辅助基团后切断添加辅助基团后切断 有些化合物结构上没有明显的官能团，有些化合物结构上没有明显的官能团，或没有明显可切断的键。这种情况下，可或没有明显可切断的键。这种情况下，可以在分子的适当位置添加某个官能团，以以在分子的适当位置添加某个官能团，以便于找到逆向

43、变换的位置及相应的合成子。便于找到逆向变换的位置及相应的合成子。但同时应考虑到这个添加的官能团在正向但同时应考虑到这个添加的官能团在正向合成时易被除去，否则不能添加。合成时易被除去，否则不能添加。 66【例例10】设计合成路线设计合成路线 分析：分子中无明显的官能团可利用，分析：分子中无明显的官能团可利用，但在环已基上添加一个双键可帮助切断。但在环已基上添加一个双键可帮助切断。 合成路线合成路线675回推到适当阶段再切断回推到适当阶段再切断 有些分子可以直接切断，但有些分子有些分子可以直接切断，但有些分子却不能直接切断，或经切断后得到的合成却不能直接切断，或经切断后得到的合成子在正向合成时没有

44、合适的方法连接起来。子在正向合成时没有合适的方法连接起来。此时应将目标分子回推到某一替代的目标此时应将目标分子回推到某一替代的目标分子再行切断。分子再行切断。 经过逆向官能团转换或连接或重排，经过逆向官能团转换或连接或重排，将目标分子回推到某一替代的目标分子是将目标分子回推到某一替代的目标分子是常用的方法。常用的方法。 68例如，在合成时例如，在合成时所得到的两个合成所得到的两个合成子中，子中，-CH2CH2OH合成子找不到其等合成子找不到其等价试剂。价试剂。CCH2CH2OHOHCH3H如果将目标分子变换如果将目标分子变换为为 后，再切断，就可后，再切断，就可以由两分子乙醛经醇以由两分子乙醛

45、经醇醛缩合方便地连接起醛缩合方便地连接起来了。来了。 CCH2CHOOHCH3H69 分析：目标分子中苯环上有一烯丙基，分析：目标分子中苯环上有一烯丙基，故可以由苯基烯丙基醚经故可以由苯基烯丙基醚经Claisen重排得到。重排得到。 【例例11】设计合成路线设计合成路线 OHCH2CHCH3OCH270则合成路线则合成路线71 对双官能团分子，通常可以考虑在两个官能团对双官能团分子，通常可以考虑在两个官能团之间的某个位置进行切断。之间的某个位置进行切断。r1-合成子合成子a1-合成子合成子d1-合成子合成子72 不过，也有不少不过，也有不少1,2-双官能团分子可以通过双官能团分子可以通过FGI

46、和和FGR法进行反合成分析，例如：法进行反合成分析，例如：73 对对1，3-双官能团分子，通常可以利用双官能团分子，通常可以利用a1-合成合成子和子和d2-合成子的组合方式进行切断。例如：合成子的组合方式进行切断。例如：74 在特定情况下，也可以用在特定情况下，也可以用a2-合成子和合成子和d1-合成子的组合方式进行切断。例如：合成子的组合方式进行切断。例如：75 对对1，4-双官能团分子，通常可以利用双官能团分子，通常可以利用a2-合成合成子和子和d2-合成子的组合方式进行切断。例如合成子的组合方式进行切断。例如:76 在特定情况下，也可以用在特定情况下，也可以用a3-合成子和合成子和d1-

47、合成子合成子的组合方式进行切断。的组合方式进行切断。77 对对1，5-双官能团分子，通常可以利用双官能团分子，通常可以利用a3-合成合成子和子和d2-合成子的组合方式进行切断。合成子的组合方式进行切断。78 对对1，6-双官能团分子，通常可以利用双官能团分子，通常可以利用Con和和Rearr两种方法将其转换成环已酮或者环已烯及其两种方法将其转换成环已酮或者环已烯及其衍生物，后者在适当的反应条件下被氧化开环。衍生物，后者在适当的反应条件下被氧化开环。79 对环戍烷化合物，通常可以根据环上官能团的对环戍烷化合物，通常可以根据环上官能团的数目和性质来切开：数目和性质来切开：80 对环己烯衍生物，通常

48、可以利用对环己烯衍生物，通常可以利用4+2环加成环加成的逆反应方式将环切开：的逆反应方式将环切开：81例：例：1-溴溴-3-甲基甲基-2-丁烯的逆合成分析丁烯的逆合成分析8283FGIFGI84课堂练习课堂练习CH3CCNCH3OHCH2OH85CH3CCNCH3OHCH3CCH3OH+CN-CH3CCH3O+HCN86CH2OHCOOEtCHOCHObCOOEta87COOEt+COOEt水解水解CH2OHCHO+CHO还原还原882.3 分子设计和分子工程分子设计和分子工程2.3.1 分子设计与分子工程的基本概念分子设计与分子工程的基本概念2.3.1.1 分子设计分子设计 分子设计分子设计

49、: 在已有有关结构与性能在已有有关结构与性能关系的理论指导下，以合成特定结构或关系的理论指导下，以合成特定结构或性能的化合物或分子聚集体为目标，在性能的化合物或分子聚集体为目标，在原子和分子水平上对目标物合成路线及原子和分子水平上对目标物合成路线及其合成方法进行设计的理论和方法。其合成方法进行设计的理论和方法。892.3.1.2 分子工程分子工程 分子工程是将分子设计的思想与工程学分子工程是将分子设计的思想与工程学原理相结合，按照某种特定需要，在分子水原理相结合，按照某种特定需要，在分子水平上实现结构的设计和施工。平上实现结构的设计和施工。 结构主要代表原子在空间相互结合成分结构主要代表原子在

50、空间相互结合成分子或其他化学实体的方式。子或其他化学实体的方式。 还要考虑电子结构和晶体缺陷等其他层还要考虑电子结构和晶体缺陷等其他层次和类型以及有关结构的原理。因此，分子次和类型以及有关结构的原理。因此，分子工程是一个涉及物理、化学、材料、生物学工程是一个涉及物理、化学、材料、生物学以及微电子工程学的交叉学科。以及微电子工程学的交叉学科。90 揭示功能与结构的关系是分子工程揭示功能与结构的关系是分子工程学研究的中心。学研究的中心。 功能是体系对外界作用的响应，或功能是体系对外界作用的响应，或者说是体系对受到的输入变换为输出的者说是体系对受到的输入变换为输出的方式，开展各种层次功能体系微观键合