药理学课件：人工合成抗菌.ppt

1、第第44章章 人工合成抗菌药人工合成抗菌药 喹诺酮类药物 磺胺类药 其他合成抗菌药 n抗菌谱广，高效，组织浓度高、口服抗菌谱广，高效，组织浓度高、口服吸收好，价廉，无交叉耐药性、不良吸收好，价廉，无交叉耐药性、不良反应少反应少n广谱杀菌药广谱杀菌药一、喹诺酮类（一、喹诺酮类（quinolones）（一）发展简史（一）发展简史第一代（第一代（1960年代）年代） 萘啶酸萘啶酸 nalidixic acidn抗菌谱及临床应用范围较窄，现少用n大多数肠杆菌有抗菌作用第二代（第二代（1970年代）年代） 吡哌酸吡哌酸 pipemidic acidn抗菌谱有所扩大，对抗G-菌，尤其是肠杆菌科有强大作用，

2、对不动杆菌属和铜绿假单孢菌的作用较弱，对G菌作用差n仅用于治疗泌尿道和肠道感染n疗效差、耐药性多，目前已少用第三代（第三代（1980年代）年代） 氟喹诺酮类氟喹诺酮类（fluoroquinolones）诺氟沙星（诺氟沙星（norfloxacin）环丙沙星（环丙沙星（ciprofloxacin）培氟沙星（培氟沙星（pefloxacin）司帕沙星（司帕沙星（sparfloxacin）左氧氟沙星（左氧氟沙星（levofloxacin）等）等氟喹诺酮类的共同特性氟喹诺酮类的共同特性构效关系构效关系1.1.4-喹诺酮母核喹诺酮母核的的3位均有羧基位均有羧基2.2.增强抗菌活性增强抗菌活性 C6-C6-氟

3、氟3.3.扩大抗菌谱扩大抗菌谱 N1-N1-环丙基，环丙基，C7-C7-哌嗪环哌嗪环4.4.提高药物脂溶性提高药物脂溶性 C7-C7-甲基哌嗪环甲基哌嗪环5.5.光敏反应光敏反应 C8 ClC8 Cl/F /F 第三代第三代Fluoroquinolones优点优点n口服有效，体内分布广、组织渗透性好n广谱、抗菌活性强n对G菌作用进一步增强，包括铜绿假单孢菌有强大杀菌作用n可对抗金黄色葡萄球菌、产酶金葡菌、肺炎球菌、肠球菌、溶血性链球菌等G球菌和结核杆菌n副作用少、耐药性较少第四代（第四代（1990年代）年代） 新氟喹诺酮类新氟喹诺酮类n洛美沙星（洛美沙星（lomefloxacin） 优点优点n

4、保持三代抗菌作用特点 抗菌谱抗菌谱n进一步扩大到衣原体、支原体、军团菌等病原体n对G菌和厌氧菌和活性强于三代各代喹诺酮类药物的主要特性各代喹诺酮类药物的主要特性发展趋势发展趋势 分代分代 药动学药动学 安全性安全性 抗菌活性抗菌活性 抗菌谱抗菌谱 应用应用第第1代代 差差 小小 中等中等 窄窄 泌尿系感染泌尿系感染 (G-,除铜绿除铜绿)第第2代代 较差较差 较小较小 中等中等 扩大扩大 泌尿系、肠道感染泌尿系、肠道感染 (G-,铜绿铜绿,部分部分G+)第第3代代 良好良好 较大较大 较强较强 广谱广谱 敏感菌所致各种感染敏感菌所致各种感染 (G-,G+,支支,衣衣,军军,分枝分枝,部分厌氧菌

5、部分厌氧菌)第第4代代 良好良好 大大 强强 广谱广谱 敏感菌所致各种感染敏感菌所致各种感染 (G-,G+,支支,衣衣,军军,分枝分枝,厌氧菌厌氧菌)（二）（二）Quinolones作用机制作用机制1.1.主要机制：主要机制：抑制细菌抑制细菌DNA回旋酶回旋酶( (对对G G- -菌菌) )和和 拓扑异构酶拓扑异构酶(对对G G+ +菌菌),),干扰细菌干扰细菌DNA复制，杀灭细菌。复制，杀灭细菌。（1）DNADNA回旋酶回旋酶(gyrase(gyrase) ) （2）拓扑异构酶拓扑异构酶(topoisomerase)IV(topoisomerase)IV 2.其他可能机制:（1）抑制细菌RN

6、A及蛋白质合成；（2）诱导菌体DNA错误复制；（3）抗菌后效应（PAE）。（4）新近研究发现： 新型氟喹诺酮类可能同时作用于gyrA和gyrBDNA回旋酶的作用DNADNA复制、转录、重组与修复均要求复制、转录、重组与修复均要求DNADNA为负超螺旋状为负超螺旋状在在DNADNA复制和转录时复制和转录时, ,正超螺旋结构必须先解旋，正超螺旋结构必须先解旋，导致负超螺导致负超螺旋旋状状DNADNA形成。形成。DNADNA回旋酶的功能在于使正超螺旋状回旋酶的功能在于使正超螺旋状DNADNA恢恢复负超螺旋结构。复负超螺旋结构。细菌细菌DNADNA回旋酶为四聚体回旋酶为四聚体(A(A2 2B B2 2

7、) )，作用于正超螺旋：，作用于正超螺旋： A A亚基亚基切断后侧双链切断后侧双链( (开口活性开口活性,nicking activity,nicking activity) ) B B亚基亚基介导介导ATPATP水解供能、前侧双链后移水解供能、前侧双链后移 A A亚基亚基封闭切口封闭切口( (封口活性封口活性,closing activity,closing activity) ) 最终使正超螺旋变为负超螺旋。最终使正超螺旋变为负超螺旋。DNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点DNA回旋酶回旋酶切断后侧双链切断后侧双链在前侧封闭切口在前侧封闭切口QuinolonesQuinolones ()()正超螺

8、旋正超螺旋DNA负超螺旋负超螺旋DNAp喹诺酮类抑制喹诺酮类抑制 DNA 回旋酶切口活性与封口活性。回旋酶切口活性与封口活性。喹诺酮类药物能否影响人体喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制复制 哺乳动物真核细胞中不含哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋回旋酶，而含有概念及机制上相似的酶，而含有概念及机制上相似的拓扑异拓扑异构酶构酶，喹诺酮类仅在很高浓度才能将，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，其抑制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反应少。而对人体的不良反应少。2.2.与拓扑异构酶与拓扑异构酶IV G+IV G+ 拓扑异构酶拓扑异构酶(topoisomease)(

9、四聚体四聚体C2E2)为解链酶，可在为解链酶，可在 DNA 复制时将环连的子代复制时将环连的子代DNA解环连解环连解环连解环连拓扑异构酶拓扑异构酶IVIV喹诺酮类药物的作用机制喹诺酮类药物的作用机制拓扑异构酶拓扑异构酶IVIV解环连解环连QuinolonesQuinolones p喹诺酮类喹诺酮类抑制抑制拓扑异构酶拓扑异构酶IVIV的解环连的解环连活性活性阻碍细菌阻碍细菌DNA复制复制细菌死亡。细菌死亡。()获得性耐药发展快获得性耐药发展快编码编码DNA回旋酶的基因突变，引起回旋酶的基因突变，引起DNA回旋回旋酶酶A亚基变异亚基变异，药物亲和力降低，药物亲和力降低细菌细菌细胞膜通透性改变细胞膜

10、通透性改变主动泵蛋白主动泵蛋白表达增加表达增加与其他抗菌药间无交叉与其他抗菌药间无交叉耐药性耐药性（三）细菌耐药机制（三）细菌耐药机制（四）体内过程（四）体内过程1.1.吸收：口服好，可螯合二价、三价阳离子，不能同吸收：口服好，可螯合二价、三价阳离子，不能同服含阳离子的食物或药物服含阳离子的食物或药物2.2.分布：广，可进入骨、关节、前列腺，卵巢等分布：广，可进入骨、关节、前列腺，卵巢等 培氟、氧氟和环丙沙星培氟、氧氟和环丙沙星 ：脑脊液：脑脊液 左氧氟沙星：细胞内左氧氟沙星：细胞内3.3.代谢与排泄：原形肾排泄（多）代谢与排泄：原形肾排泄（多）1.泌尿生殖道细菌感染：泌尿生殖道细菌感染：尿路

11、感染、前列腺炎，尿道尿路感染、前列腺炎，尿道炎、宫颈炎炎、宫颈炎 n环丙沙星：环丙沙星：铜绿假单孢菌尿道炎首选铜绿假单孢菌尿道炎首选2.呼吸道感染：呼吸道感染：支气管炎和鼻窦炎、肺炎等支气管炎和鼻窦炎、肺炎等n左氧氟沙星、莫西沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星加替沙星+ +万古霉素万古霉素 耐青耐青霉素的肺炎链球菌霉素的肺炎链球菌n替代大环内酯类治疗替代大环内酯类治疗军团菌军团菌及胞内及胞内分枝杆菌分枝杆菌感染感染n洛美沙星可治疗支原体肺炎洛美沙星可治疗支原体肺炎（五）临床应用第三、四代3. 胃肠感染：胃肠感染： 志贺菌引起的菌痢，沙门菌引志贺菌引起的菌痢，沙门菌引起的胃肠炎、伤寒等起的胃肠

12、炎、伤寒等 n 诺氟沙星诺氟沙星4. 骨骼系统感染：骨骼系统感染：G杆菌杆菌骨髓炎和骨关节感骨髓炎和骨关节感染染5.皮肤软组织感染：皮肤软组织感染： G杆菌杆菌6.其他：其他：培氟沙星培氟沙星化脓性脑膜炎和败血症化脓性脑膜炎和败血症一般轻微，发生率仅为51.胃肠道反应：常见2. 神经系统毒性：头昏、头痛、失眠、眩晕及情绪不安等。癫痫或其他CNS疾病史慎用3.皮肤反应及光敏反应（司氟、氟罗、洛美沙星） 4. 软骨组织损害 关节痛、关节水肿。儿童、孕妇和哺乳妇女慎用5.肝肾损害 大剂量长期（六）不良反应 药物药物 上市时间上市时间 上市国家上市国家 撤市原因撤市原因替马沙星替马沙星 1992 美国

13、美国 溶血性贫血、溶血性贫血、 低血糖、肾衰低血糖、肾衰格帕沙星格帕沙星 1997 德国德国 Q-T间期延长间期延长曲伐沙星曲伐沙星 1998 美国美国 肝脏毒性肝脏毒性阿拉沙星阿拉沙星 1998 美国美国 肝脏毒性肝脏毒性加替沙星加替沙星 1999 美国美国 血糖紊乱血糖紊乱全球近全球近20年撤出市场的喹诺酮类药物年撤出市场的喹诺酮类药物（七）常用喹诺酮类药物特点常用喹诺酮类药物特点及应用及应用 广谱抗菌，在肾脏和前列腺中的药物浓度高广谱抗菌，在肾脏和前列腺中的药物浓度高，主要用于敏感菌的肠道、泌尿生殖道主要用于敏感菌的肠道、泌尿生殖道感染感染和淋病，外和淋病，外用可治疗皮肤及眼部感染；用可

14、治疗皮肤及眼部感染；效果较好效果较好 第一个用于临床的氟喹诺酮类药；对衣原体、第一个用于临床的氟喹诺酮类药；对衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌无效。支原体、军团菌、分枝杆菌无效。1.诺氟沙星诺氟沙星（norfloxacin，氟哌酸），氟哌酸）2.氧氟沙星（氧氟沙星（ofloxacin，氟嗪酸），氟嗪酸）n口服吸收好，血药浓度高而持久，口服吸收好，血药浓度高而持久，可通过炎可通过炎症进入脑脊液，尿中浓度高症进入脑脊液，尿中浓度高nG G+ +菌、菌、G G- -菌包括铜绿假单孢菌菌包括铜绿假单孢菌n厌氧菌、厌氧菌、结核杆菌结核杆菌、支原体、衣原体、支原体、衣原体n敏感菌致的泌尿道、呼吸道、胆道、

15、皮肤软敏感菌致的泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉及眼部感染组织、耳鼻喉及眼部感染n二线抗结核药二线抗结核药左氧氟沙星：不良反应低左氧氟沙星：不良反应低n体外抗菌活性为喹诺酮类中最强体外抗菌活性为喹诺酮类中最强n其他抗菌药（氨基苷类、三代头孢）耐药其他抗菌药（氨基苷类、三代头孢）耐药的的G各种感染各种感染3.环丙沙星环丙沙星 (ciprofloxacin,环丙氟哌酸环丙氟哌酸)洛美沙星：光敏反应洛美沙星：光敏反应氟罗沙星（多氟沙星）：氟罗沙星（多氟沙星）：体内抗菌活性强体内抗菌活性强司氟沙星：司氟沙星：体内抗菌活性强体内抗菌活性强n最早用于最早用于全身性细菌感染全身性细菌感染治疗的有效的

16、治疗的有效的人工合成抗菌药人工合成抗菌药n优点：优点：使用方便、性质稳定、价格低使用方便、性质稳定、价格低n广谱抑菌剂广谱抑菌剂n甲氧苄啶甲氧苄啶(TMP) ：易产生耐药性：易产生耐药性二、磺胺类药和磺胺增效药二、磺胺类药和磺胺增效药基本结构：对氨基苯磺酰胺基本结构：对氨基苯磺酰胺4-NH2是活性必须集团是活性必须集团（R2为为-H）；被；被酰胺化酰胺化，失，失去抗菌作用去抗菌作用R1取代后，抗菌活性增强，毒取代后，抗菌活性增强，毒性低，具有长效作用性低，具有长效作用（一）构效关系（一）构效关系 n对对G+菌和菌和G菌均较好的抗菌活性菌均较好的抗菌活性n抑制沙眼衣原体、疟原虫、放线菌、卡氏抑制

17、沙眼衣原体、疟原虫、放线菌、卡氏肺孢子虫、弓形虫滋养体肺孢子虫、弓形虫滋养体n对支原体、螺旋体、立克次氏体、病毒无对支原体、螺旋体、立克次氏体、病毒无效效nTMP 抗菌谱抗菌谱=磺胺类磺胺类 对铜绿假单孢菌无效对铜绿假单孢菌无效（二）抗菌谱（二）抗菌谱 n与对氨基苯甲酸（与对氨基苯甲酸（PABA）竞争）竞争二氢叶酸二氢叶酸合成酶合成酶，阻碍二氢叶酸合成，抑制细菌生，阻碍二氢叶酸合成，抑制细菌生长繁殖长繁殖nTMP抑制细菌抑制细菌二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶，阻碍四氢，阻碍四氢叶酸合成，干扰细菌核酸合成叶酸合成，干扰细菌核酸合成 （三）作用机制（三）作用机制 二氢蝶啶二氢蝶啶+ +L-L-谷氨酸

18、谷氨酸+ +PABAPABA磺胺类磺胺类砜类砜类二氢二氢叶叶酸合酸合成酶成酶二氢二氢 叶酸叶酸四氢四氢叶酸叶酸二氢叶酸二氢叶酸还原酶还原酶（）（）活化前体嘌呤嘧啶TMPTMP乙胺嘧啶乙胺嘧啶甲氨蝶啶甲氨蝶啶（四）耐药性（四）耐药性n细菌二氢叶酸合成细菌二氢叶酸合成酶突变酶突变，对药物亲和力，对药物亲和力降低降低n药物药物通透性通透性降低降低n细菌产生更多的细菌产生更多的PABA，与药物竞争，与药物竞争（五）体内过程（五）体内过程n吸收：口服易吸收，吸收率90%n分布：n广泛分布于全身各组织和体液中n可通过胎盘进入胎儿体内，也可透过血脑屏障，分布于脑脊液中，以磺胺嘧啶（SD）最高n代谢：肝中氨基

19、乙酰化代谢失活n排泄：以原形和代谢物从肾脏排泄，难吸收药物经肠道排出1.全身感染全身感染 流行性脑脊髓膜炎、诺卡菌属引起的流行性脑脊髓膜炎、诺卡菌属引起的肺、脑感染首选肺、脑感染首选SD SMZ+TMP：5:1 泌尿系统感染泌尿系统感染 、上呼吸道、支气、上呼吸道、支气管、霍乱、伤寒、肠道、肺孢子肺炎、诺卡菌病管、霍乱、伤寒、肠道、肺孢子肺炎、诺卡菌病2.肠道感染肠道感染 SMZ菌痢，菌痢，柳氮磺胺吡啶（柳氮磺胺吡啶（SASP ）溃）溃疡性结肠炎疡性结肠炎3.局部感染局部感染 SD-Ag用于烧伤用于烧伤（六）临床应用（六）临床应用各种磺胺类药物的特点及应用1.全身性感染的磺胺药全身性感染的磺胺

20、药 口服易吸收口服易吸收 短效类短效类24h ：磺胺间甲氧嘧啶（：磺胺间甲氧嘧啶（SMM）、磺胺多辛）、磺胺多辛（SMD）2.肠道感染的磺胺药肠道感染的磺胺药 口服难吸收口服难吸收柳氮磺胺吡啶（柳氮磺胺吡啶（SASP）3.外用磺胺药外用磺胺药 磺胺米隆（磺胺米隆（SML）磺胺嘧啶银（）磺胺嘧啶银（SD-Ag）等）等1.泌尿系统泌尿系统:结晶尿结晶尿、血尿、管型尿、血尿、管型尿2.过敏反应过敏反应:皮疹、发热皮疹、发热3.造血系统反应造血系统反应:溶血性贫血，粒细胞减少溶血性贫血，粒细胞减少4.神经系统反应：头痛头晕、全身乏力神经系统反应：头痛头晕、全身乏力5.其他：其他：.恶心、呕吐，肝损害；

21、恶心、呕吐，肝损害；TMP孕妇禁孕妇禁用用 ，TMP长期造成叶酸缺乏长期造成叶酸缺乏（五）不良反应（五）不良反应三、其他合成抗菌药物 硝基呋喃类硝基呋喃类作用特点作用特点：抗菌谱广，不易引起耐药性：抗菌谱广，不易引起耐药性呋喃妥因（呋喃妥因（nitrofurantoin，呋喃，呋喃坦啶）坦啶）n口服吸收快而完全，消除也快，不适合全身口服吸收快而完全，消除也快，不适合全身感染感染n抗菌谱广，对铜绿假单孢菌无效抗菌谱广，对铜绿假单孢菌无效n40以以原原形形经尿排泄，特别是酸性尿中抗菌经尿排泄，特别是酸性尿中抗菌活性增强，活性增强，适合治疗泌尿道系统感染：急性适合治疗泌尿道系统感染：急性肾炎、膀胱炎

22、、前列腺炎、尿道炎肾炎、膀胱炎、前列腺炎、尿道炎n恶心、呕吐等胃肠反应，偶见过敏。大剂量恶心、呕吐等胃肠反应，偶见过敏。大剂量可见周围神经炎可见周围神经炎呋喃唑酮（呋喃唑酮（furazolidone 痢特灵）痢特灵）n口服吸收少，肠内浓度高，对肠道内多数口服吸收少，肠内浓度高，对肠道内多数细菌有抑制作用细菌有抑制作用n应用：肠炎、菌痢应用：肠炎、菌痢硝基咪唑类硝基咪唑类甲硝唑（甲硝唑（metronidazole，灭滴灵），灭滴灵）抗菌谱抗菌谱：抗厌氧菌、对拟杆菌属（脆弱拟杆：抗厌氧菌、对拟杆菌属（脆弱拟杆菌）、梭形杆菌属、梭形芽孢杆菌属（破伤菌）、梭形杆菌属、梭形芽孢杆菌属（破伤风梭菌）、消化球菌和消化链球菌等风梭菌）、消化球菌和消化链球菌等预防和治疗厌氧菌首选预防和治疗厌氧菌首选临床应用临床应用n腹腔、消化道、女性生殖系统、下呼吸道、腹腔、消化道、女性生殖系统、下呼吸道、皮肤及软组织、骨和关节等部位的厌氧菌皮肤及软组织、骨和关节等部位的厌氧菌感染感染n败血症、心内膜炎、脑膜感染及使用抗生败血症、心内膜炎、脑膜感染及使用抗生素引起的结肠炎有效素引起的结肠炎有效n抗滴虫、抗阿米巴虫及抗滴虫、抗阿米巴虫及抗贾第鞭毛虫抗贾第鞭毛虫作用作用特效特效:二重感染、消化性溃疡、口腔厌氧菌二重感染、消化性溃疡、口腔厌氧菌