医学免疫学课件：16学年春机制调节.ppt

1、医学免疫学医学免疫学1uB B细胞对细胞对TDTD抗原的应答：抗原的应答：双信号，细胞因子双信号，细胞因子uB B细胞对细胞对TITI抗原应答的特点抗原应答的特点：无需：无需T T细胞辅助、无细胞辅助、无类别转换、无亲和力成熟、不产生记忆细胞，在类别转换、无亲和力成熟、不产生记忆细胞，在感染早期发挥作用。感染早期发挥作用。u体液免疫应答的效应：中和作用、免疫调理作用体液免疫应答的效应：中和作用、免疫调理作用、ADCCADCC、激活补体、免疫损伤。、激活补体、免疫损伤。u初次免疫应答潜伏期长，抗体浓度低，维持时间初次免疫应答潜伏期长，抗体浓度低，维持时间短；再次免疫应答潜伏期短，抗体浓度高，维持

2、短；再次免疫应答潜伏期短，抗体浓度高，维持时间长。时间长。医学免疫学医学免疫学2医学免疫学医学免疫学3适应性免疫应答的特点及其机制适应性免疫应答的特点及其机制 获得性（获得性（adaptiveness） 排他性（排他性（discrimination）多样性（多样性（diversity） 转移性（转移性（transferability） 医学免疫学医学免疫学4免疫应答的特异性免疫应答的特异性 -贯穿免疫应答的始终贯穿免疫应答的始终v特异性的含义特异性的含义: :识别识别的特异性的特异性; ;应答应答的特异性的特异性v特异性的本质特异性的本质:TCR:TCR和和BCRBCR的特异性识别的特异性识别

3、 TCRTCR和和BCRBCR具有具有“一个细胞（克隆），一种受体一个细胞（克隆），一种受体”的特点的特点TCRTCR和和BCRBCR的多样性的多样性（10101212）是保证机体对多种抗原产生）是保证机体对多种抗原产生特异性应答的分子基础特异性应答的分子基础有效基因总数：有效基因总数：3-53-5万万医学免疫学医学免疫学5BCRBCR、TCRTCR多样性及其分子基础多样性及其分子基础BCRBCR、TCRTCR胚系基因的结构及其多样性胚系基因的结构及其多样性22q11.2; Vn-(J-C)n22q11.2; Vn-(J-C)n22p11-12 Vn-Jn-C22p11-12 Vn-Jn-C1

4、4q32.3 Vn-Dn-Jn-Cn14q32.3 Vn-Dn-Jn-CnVn-Jn-Cn; Vn-Dn-Jn-CnVn-Jn-Cn; Vn-Dn-Jn-CnVn-(J-C)nVn-(J-C)nVn-(D-J-C)nVn-(D-J-C)n医学免疫学医学免疫学6医学免疫学医学免疫学7BCRBCR、TCRTCR基因重排基因重排1.BCR（Ig）基因重排（）基因重排（gene rearrangement）:抗体分子基因得以表达的首要步骤是在抗体分子基因得以表达的首要步骤是在B B前体细胞中前体细胞中成功地对成功地对V V、(D)(D)、J J基因片段进行重排基因片段进行重排 胚系的胚系的B B细胞可

5、进行基因重排。在细胞可进行基因重排。在V V、D D、J J、C C基基因群中各选择一个基因片段，组成单个因群中各选择一个基因片段，组成单个IgIg的编码基因的编码基因，进而转录和翻译，产生功能性，进而转录和翻译，产生功能性IgIg ；使使IgIg的群体数的群体数目高达目高达10101111以上，构成以上，构成IgIg多样性的基础。多样性的基础。基因重排是基因重排是TCR, BCR多样性产生的分子生物学基础多样性产生的分子生物学基础医学免疫学医学免疫学8医学免疫学医学免疫学9vIgIg多样性的机制：多样性的机制：组合多样性组合多样性（combinatorial joiningcombinato

6、rial joining）: Ig: Ig基因产生于基因产生于众多众多V V、D D、J J、C C基因片段的排列组合基因片段的排列组合连接多样性连接多样性（junctional flexibilityjunctional flexibility）: Ig: Ig基因在基因在V-V-D-JD-J重排过程中可出现不同的连接点以及同一连接点上可重排过程中可出现不同的连接点以及同一连接点上可发生核苷酸缺失（发生核苷酸缺失（deletiondeletion）、插入（）、插入（insertioninsertion）和倒）和倒转（转（inversioninversion）体细胞高频突变体细胞高频突变（so

7、matic hypermutationsomatic hypermutation）: B: B细胞发细胞发育后期育后期IgIg基因基因V V区经抗原刺激后若干核苷酸发生替换突变区经抗原刺激后若干核苷酸发生替换突变BCR： 51015医学免疫学医学免疫学102.TCR基因重排：基因重排： 与与Ig重排类似重排类似TCR多样性达多样性达21018。“不同配件组合不同配件组合”+“+“不准确连接不准确连接”医学免疫学医学免疫学11v 免疫记忆性的物质基础：免疫记忆性的物质基础： 记忆性细胞记忆性细胞(Tm(Tm、Bm)Bm) 增强的抗原递呈能力增强的抗原递呈能力; ; 亲和力增强的亲和力增强的TCR

8、TCR和和BCRBCR 活化阈值低，反应更迅速，活化阈值低，反应更迅速，强烈，持久强烈，持久免疫应答的记忆性免疫应答的记忆性医学免疫学医学免疫学12免疫耐受免疫耐受天然免疫耐受的发现（天然免疫耐受的发现（Owen,1945Owen,1945）血型嵌合体血型嵌合体医学免疫学医学免疫学13人工诱导的免疫耐受（人工诱导的免疫耐受（Medawar,1953）医学免疫学医学免疫学14免疫耐受免疫耐受(immunotolerance) ：机体免疫系统接触某：机体免疫系统接触某种抗原后所表现出的种抗原后所表现出的特异性特异性免疫无应答或低应答免疫无应答或低应答。耐受原耐受原(tolerogen)：诱导耐受形

9、成的抗原。诱导耐受形成的抗原。 免疫耐受是一种特殊形式的免疫应答：免疫耐受是一种特殊形式的免疫应答： 需抗原刺激、特异性、记忆性需抗原刺激、特异性、记忆性免疫抑制、免疫缺陷：无抗原特异性，对各种抗原免疫抑制、免疫缺陷：无抗原特异性，对各种抗原均无应答或低应答。均无应答或低应答。医学免疫学医学免疫学15 免疫耐受的诱导条件免疫耐受的诱导条件v抗原因素抗原因素 抗原性质抗原性质：分子量小、结构简单的可溶性蛋白：分子量小、结构简单的可溶性蛋白 抗原剂量抗原剂量：低带耐受、高带耐受；：低带耐受、高带耐受； 抗原免疫途径：抗原免疫途径：口服口服抗原易致局部粘膜免疫，但导致抗原易致局部粘膜免疫，但导致 全

10、身耐受；全身耐受； 其他因素：佐剂、低剂量抗原其他因素：佐剂、低剂量抗原医学免疫学医学免疫学16v机体因素机体因素1.免疫系统成熟度免疫系统成熟度：胚胎期新生期成年期胚胎期新生期成年期2.动物种属与品系：大、小鼠在各时期均可诱导耐受，动物种属与品系：大、小鼠在各时期均可诱导耐受， 兔、猴等在胚胎期可诱导耐受兔、猴等在胚胎期可诱导耐受3.机体的生理状态：应用免疫抑制剂，有利于诱导耐受。机体的生理状态：应用免疫抑制剂，有利于诱导耐受。医学免疫学医学免疫学17 免疫耐受的形成机制免疫耐受的形成机制v中枢免疫耐受中枢免疫耐受克隆清除学说及克隆流产学说克隆清除学说及克隆流产学说v外周免疫耐受克隆清除、克

11、隆忽视、克隆失能等外周免疫耐受克隆清除、克隆忽视、克隆失能等 共刺激信号缺乏导致克隆失能共刺激信号缺乏导致克隆失能(clonal anergy) 信息传导通路关闭导致克隆忽视（信息传导通路关闭导致克隆忽视（clonalignorance） 现象：自身反应性现象：自身反应性T、B细胞未能察觉自身抗原细胞未能察觉自身抗原 机制：组织屏障，自身反应性淋巴细胞对抗原亲和力低机制：组织屏障，自身反应性淋巴细胞对抗原亲和力低 启动凋亡信号导致克隆凋亡，启动凋亡信号导致克隆凋亡，eg. AICD 克隆抑制：克隆抑制：Treg医学免疫学医学免疫学1819571957年年BurnetBurnet的克隆清除学说（

12、的克隆清除学说（clonal deletion theory）医学免疫学医学免疫学19 免疫耐受的形成机制免疫耐受的形成机制v中枢免疫耐受克隆清除学说及克隆流产学说中枢免疫耐受克隆清除学说及克隆流产学说v外周免疫耐受外周免疫耐受克隆清除、克隆忽视、克隆失能等克隆清除、克隆忽视、克隆失能等 共刺激信号缺乏导致克隆失能共刺激信号缺乏导致克隆失能(clonal anergy) 信息传导通路关闭导致克隆忽视（信息传导通路关闭导致克隆忽视（clonalignorance） 现象：自身反应性现象：自身反应性T、B细胞未能察觉自身抗原细胞未能察觉自身抗原 机制：组织屏障，自身反应性淋巴细胞对抗原亲和力低机制

13、：组织屏障，自身反应性淋巴细胞对抗原亲和力低 启动凋亡信号导致克隆凋亡，启动凋亡信号导致克隆凋亡，eg. AICD 克隆抑制：克隆抑制：Treg医学免疫学医学免疫学20T T细胞失能细胞失能医学免疫学医学免疫学21v生理性耐受生理性耐受-机体对肠道正常菌群的耐受机体对肠道正常菌群的耐受肠道免疫系统是免疫系统中最复杂的部分，它面对种类繁肠道免疫系统是免疫系统中最复杂的部分，它面对种类繁多的抗原多的抗原, ,必须区分出食物蛋白及正常菌群等有益的抗原必须区分出食物蛋白及正常菌群等有益的抗原及病原体及病原体机制：解剖学特点、特化细胞及器官、机制：解剖学特点、特化细胞及器官、APCAPC、B B细胞、细

14、胞、T T细细胞；淋巴细胞的迁移受到抑制胞；淋巴细胞的迁移受到抑制 免疫耐受举例免疫耐受举例医学免疫学医学免疫学22Nature Review Immunology,2003,3:331-341克隆失能克隆失能克隆抑制克隆抑制医学免疫学医学免疫学23医学免疫学医学免疫学24v病理性耐受病理性耐受-机体对肿瘤的耐受机体对肿瘤的耐受& DC& DC在肿瘤耐受中的作用在肿瘤耐受中的作用& T& T细胞死亡对肿瘤耐受的作用细胞死亡对肿瘤耐受的作用 a.a.肿瘤细胞对肿瘤细胞对T T细胞的长期刺激可引起细胞的长期刺激可引起活化诱导的细胞死亡活化诱导的细胞死亡 b.b.携带肿瘤抗原的耐受性携带肿瘤抗原的耐

15、受性DCDC抑制抑制肿瘤特异性肿瘤特异性T T细胞的活化细胞的活化医学免疫学医学免疫学25T cell fates after reacting with antigen presenting cells loaded with tumor antigens. After T cells interact with mature DCs, they differentiate into effector cells. When T cells encounter tolerogenic DC antigen-presenting cells, they become cell cycle ar

16、rested, and then either enter a nonresponsive state (anergy), or go through apoptosis. 耐受耐受DC不成熟不成熟DCT细胞死亡在肿瘤免疫耐受中的作用细胞死亡在肿瘤免疫耐受中的作用成熟成熟DC克隆失能克隆失能克隆凋亡克隆凋亡克隆抑制克隆抑制医学免疫学医学免疫学26p 免疫耐受的建立和维持：免疫耐受的建立和维持：耐受原耐受原的持续存在是首要因素；的持续存在是首要因素；免疫系统不成熟或应用免疫抑制剂有助于免疫耐受的维持。免疫系统不成熟或应用免疫抑制剂有助于免疫耐受的维持。p 免疫耐受的终止：免疫耐受的终止：耐受原在

17、体内被清除；天然耐受的终止耐受原在体内被清除；天然耐受的终止p 研究免疫耐受的意义：研究免疫耐受的意义： 自身免疫病、超敏反应自身免疫病、超敏反应 恢复免疫耐受；恢复免疫耐受； 移植排斥移植排斥 建立免疫耐受；建立免疫耐受； 肿瘤、病毒感染肿瘤、病毒感染 打破病理性免疫耐受打破病理性免疫耐受 免疫耐受的建立、维持和终止免疫耐受的建立、维持和终止医学免疫学医学免疫学27 小结小结u免疫耐受是免疫耐受是T及及B细胞对抗原的特异不应答细胞对抗原的特异不应答u免疫耐受分为中枢耐受和外周耐受，其作用机制为免疫耐受分为中枢耐受和外周耐受，其作用机制为：克隆清除、克隆无能、克隆凋亡等克隆清除、克隆无能、克隆

18、凋亡等作用作用u建立耐受建立耐受有利于移植物存活；有利于移植物存活；恢复耐受恢复耐受，可治疗自，可治疗自身免疫病；身免疫病；打破耐受打破耐受，对抗感染和抗肿瘤免疫具重，对抗感染和抗肿瘤免疫具重要作用要作用.医学免疫学医学免疫学28免疫调节（免疫调节（immune regulationimmune regulation）：免疫系统）：免疫系统内各种免疫细胞和免疫分子间及免疫系统与其内各种免疫细胞和免疫分子间及免疫系统与其它系统间相互协调和制约，构成它系统间相互协调和制约，构成正负作用正负作用的网的网络体系，以保证机体内环境的稳定。络体系，以保证机体内环境的稳定。意义：免疫自稳意义：免疫自稳免疫调

19、节免疫调节 医学免疫学医学免疫学29免疫调节贯穿免疫应答全程免疫调节贯穿免疫应答全程负调节发挥主导作用负调节发挥主导作用医学免疫学医学免疫学30 v 免疫系统内的调节免疫系统内的调节 * * 分子水平的调节分子水平的调节 * * 细胞水平的调节细胞水平的调节 * * 独特型网络的调节独特型网络的调节v 整体水平的调节整体水平的调节 * * 神经神经- -内分泌内分泌- -免疫网络调节免疫网络调节v 群体水平的调节群体水平的调节 * * BCR BCR及及TCRTCR库库 * * MHC MHC多态性多态性医学免疫学医学免疫学31一、抗原对免疫应答的调控作用一、抗原对免疫应答的调控作用v抗原增加

20、抗原增加-启动应答；抗原清除启动应答；抗原清除-应答强度降低应答强度降低v显性表位显性表位(dominant epitope)(dominant epitope)；隐性表位；隐性表位(cryptic (cryptic epitope)epitope)v辅助性表位辅助性表位(helper epitope)(helper epitope)；抑制性表位；抑制性表位(suppressor (suppressor epitope)epitope)分子水平的免疫调节分子水平的免疫调节医学免疫学医学免疫学32二、补体调控蛋白二、补体调控蛋白 调节补体激活途径的关键酶以调控补体活化的强度和范围调节补体激活途径

21、的关键酶以调控补体活化的强度和范围分子水平的免疫调节分子水平的免疫调节医学免疫学医学免疫学33三、抑制性细胞因子三、抑制性细胞因子 促炎细胞因子：促炎细胞因子：IL-1,IL-6,TNF-IL-1,IL-6,TNF- 抑炎细胞因子：抑炎细胞因子：IL-10,TGF-IL-10,TGF-四、抑制性受体四、抑制性受体 抑制性受体胞内段含免疫受体酪氨酸抑制基抑制性受体胞内段含免疫受体酪氨酸抑制基 序（序（ITIMITIM），与相应配体结合可启动胞内抑），与相应配体结合可启动胞内抑 制信号制信号医学免疫学医学免疫学34 免疫细胞的激活受体和抑制性受体免疫细胞的激活受体和抑制性受体 免疫细胞免疫细胞 激

22、活性受体激活性受体 抑制性受体抑制性受体 B B细胞细胞 BCR FcRBCR FcRIIII-B-B，PD-1PD-1 T T细胞细胞 TCR CTLA-4TCR CTLA-4，PD-1PD-1 NK NK细胞细胞 CD16CD16，DAP12 KIRDAP12 KIR、CD94/NKG2A CD94/NKG2A 医学免疫学医学免疫学35医学免疫学医学免疫学36抗体的调节作用抗体的调节作用抗原封闭抗原封闭受体交联受体交联医学免疫学医学免疫学37CD94 NK G2A,B CD94 NK G2C,E NKG2D ITIMITAMDAP-12ITAMDAP-10抑制性受体抑制性受体活化性受体活化

23、性受体活化性受体活化性受体s s s s s s s s NKNK的活化性受体和抑制性受体的活化性受体和抑制性受体医学免疫学医学免疫学38一、免疫细胞的自身调节一、免疫细胞的自身调节 被动死亡被动死亡 活化诱导的细胞死亡（活化诱导的细胞死亡（AICDAICD）细胞水平的免疫调节细胞水平的免疫调节医学免疫学医学免疫学39免疫细胞的自身调节机制免疫细胞的自身调节机制医学免疫学医学免疫学40一、免疫细胞的自身调节一、免疫细胞的自身调节 被动死亡被动死亡 活化诱导的细胞死亡（活化诱导的细胞死亡（AICDAICD）二、免疫细胞亚群的调节二、免疫细胞亚群的调节 T T细胞：细胞：Th1/Th2Th1/Th

24、2，TregTreg，Th17Th17等；等； B B细胞：细胞：IL-10IL-10、TGF-TGF-等等； DCDC：IL-10IL-10、TGF-TGF-、吲哚胺、吲哚胺2,3-双加氧酶双加氧酶(IDO)； M M：M1/M2、 IL-10IL-10、TGF-TGF- NK：调节性：调节性NK细胞细胞 MDSC: 髓系来源的抑制细胞髓系来源的抑制细胞细胞水平的免疫调节细胞水平的免疫调节医学免疫学医学免疫学41T T细胞的免疫调节作用细胞的免疫调节作用vTh1/Th2Th1/Th2平衡平衡 Th1Th1: :主要介导细胞免疫和炎症主要介导细胞免疫和炎症反应；迟发型超敏反应；反应；迟发型超敏

25、反应； Th2Th2：主要参与：主要参与B B细胞增殖、抗细胞增殖、抗体产生和速发型超敏反应。体产生和速发型超敏反应。 免疫偏离免疫偏离(immune deviation): (immune deviation): Th1或或Th2细胞的优先活化而导致细胞的优先活化而导致不同类型免疫应答及其效应呈优不同类型免疫应答及其效应呈优势的现象势的现象医学免疫学医学免疫学42调节性调节性T细胞的免疫调节机制细胞的免疫调节机制医学免疫学医学免疫学43v独特型独特型(idiotope,Id)(idiotope,Id)：IgIg、TCRTCR、BCRBCR分子可变分子可变区中与同一个体内其他区中与同一个体内其

26、他IgIg、TCRTCR、BCRBCR分子不同的分子不同的表位的集合。表位的集合。 分布：分布：FabFab段的段的CDRCDR区、区、FRFR区。区。v抗独特型抗体抗独特型抗体（Ab2,AIdAb2,AId）: :针对独特型的抗体。针对独特型的抗体。 型（型（Ab2Ab2) )：抗：抗FRFR区区 型型 (Ab2(Ab2，抗原，抗原内影像内影像): ): 抗抗CDRCDR区区v临床意义：防治自身免疫病；疫苗研制临床意义：防治自身免疫病；疫苗研制独特型网络的免疫调节独特型网络的免疫调节医学免疫学医学免疫学44独特型网络学说独特型网络学说JerneJerne提出：体内的提出：体内的T,BT,B淋

27、巴淋巴细胞通过独特型和抗独特型细胞通过独特型和抗独特型互相识别，形成潜在的网络互相识别，形成潜在的网络. .医学免疫学医学免疫学45神经、内分泌因子对免疫应答的影响神经、内分泌因子对免疫应答的影响 免疫细胞表达神经递质和激素的受体免疫细胞表达神经递质和激素的受体 * * 免疫上调：雌激素、生长激素、甲状腺素、胰岛素等；免疫上调：雌激素、生长激素、甲状腺素、胰岛素等； * * 免疫下调：皮质类固醇、雄激素等。免疫下调：皮质类固醇、雄激素等。抗体、细胞因子对神经抗体、细胞因子对神经/ /内分泌系统的影响内分泌系统的影响 * * 抗神经递质抗神经递质/ /激素受体抗体可与相应配体竞争性结合；激素受体

28、抗体可与相应配体竞争性结合； * * 细胞因子与神经细胞因子与神经- -内分泌系统间的调节网络。内分泌系统间的调节网络。整体水平的免疫调节整体水平的免疫调节应激应激内源性阿片物质内源性阿片物质医学免疫学医学免疫学46Eg.下调下调Th1和巨噬细胞活性和巨噬细胞活性Eg.IL-1，IL-6，TNF- 医学免疫学医学免疫学47v TCRTCR、BCRBCR库多样性库多样性v MHC/HLAMHC/HLA多态性多态性 MHCMHC多态性可以造就各种多态性可以造就各种免疫应答能力不同的个体免疫应答能力不同的个体, ,是在群是在群体水平赋於物种极大的应变能力。体水平赋於物种极大的应变能力。群体水平的免疫

29、调节增强种群的应变能力，群体水平的免疫调节增强种群的应变能力，群体水平的调节得益者是整个物种。群体水平的调节得益者是整个物种。群体水平的免疫调节群体水平的免疫调节HLA B53-抗疟疾抗疟疾医学免疫学医学免疫学48v掌握免疫调节的概念与意义掌握免疫调节的概念与意义v熟悉参与调节的因素，包括熟悉参与调节的因素，包括 抗原；抗原； 抗体：抗体的反馈调节和免疫复合物的调节；抗体：抗体的反馈调节和免疫复合物的调节； 免疫细胞：免疫细胞：Th、APC的调节作用；的调节作用； 独特型网络：独特型网络：Jerne网络学说基本内容及其意义。网络学说基本内容及其意义。v了解整体和群体水平的调节。了解整体和群体水平的调节。小小 结结