2021年诺贝尔化学奖成果与高考化学复习《手性的控制-不对称有机催化》.docx
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1、2021 年诺贝尔化学奖成果年诺贝尔化学奖成果与高考化学复习与高考化学复习手性的控制手性的控制-不对称有机催化不对称有机催化手性和手性化学手性和手性化学手性现象广泛存在于自然界中,地球生命中的手性现象就是一个永恒的话题。动植物的生命起源本身与手性密切相关生命起源本身与手性密切相关,它是控制生物体内生物大分子,如核酸、蛋白质、碳水化合物和无数生物小分子等活性的基本要素之一。“手性”是微观小分子和宏观物质的一种基本属性基本属性, 就像人们的左右手, 互为镜像异构体,但是左手与右手无法相互重叠。左右手的镜像异构现象(镜像不能重叠)所有手性分子和物体中,只要它们不能与其镜像重叠不能与其镜像重叠,就会有
2、手性特征。大多数情况下,手性分子和物体没有对称中心没有对称中心,也没有对称面没有对称面。有少数例外情况,如无对称面但是有对称中心,因此没有手性。无对称面有对称中心/无手性(镜像可以重叠)迄今为止,已经发现的主要手性类型主要手性类型有:中心手性、轴手性、螺环手性、双平面手性、刚性多面手性(如螺烯手性)和柔性多面手性(如折叠手性)。其中,中心手性、面手性和螺环手性在自然界中存在较为广泛。手性合成也称为不对称合成不对称合成, 是化学合成中手性控制的核心部分核心部分。 它也是合成手性材料不可或缺的工具,可以控制选择生成各种各样的手性化合物和物质。手性药物手性药物在现有临床药物中占 60%以上,农药中手
3、性化合物的占比也在逐年增加。手性材料手性材料,尤其是光电材料,应用性非常广阔,包括高清晰的 3D 显示、光学探测、光数据存储/加密、光学识别传感器等。同时, 它们在生物标记、 病理检测, 尤其是在疾病的早期临床检测等方面具有广泛应用广泛应用。不对称合成化学控制手性主要通过 4 个途径个途径:手性辅基底物、手性试剂(当量使用)、手性催化剂以及手性催化剂和手性环境(如手性溶剂)。其中,手性催化剂手性催化剂控制的不对称合成是最具有挑战性的。由于其具有手性放大的效果,也是合成手性化合物最高效的途径之一。手性催化和催化剂手性催化和催化剂与普通催化剂一样,大多数手性催化剂是通过降低化学反应过渡态的自由能(
4、能垒)降低化学反应过渡态的自由能(能垒)使反应加速进行。关键区别在于, 手性催化剂可使反应朝有利于与催化剂手性相匹配利于与催化剂手性相匹配的镜像异构体生成方向进行,从而达到控制手性的目的。手性催化/催化剂可分为生物催化生物催化(如酶,DNA/RNA 催化)和化学催化化学催化(金属和非金属催化)两大类。2021 年诺贝尔化学奖主题手性有机催化属于化学催化中的非金属催化非金属催化。不对称催化和催化剂的分类总结(红色标记为 2021 年的诺奖工作)手性有机催化剂主要分为酸性有机催化剂酸性有机催化剂 (如质子-Brnsted 酸) 和碱性有机催化剂碱性有机催化剂 (如氮杂环卡宾,含氮的胺类和含磷、硫的
5、化合物),也可以称之为 Lewis 酸和 Lewis 碱两类。带正离子的质子带正离子的质子广义上也可归纳为 Lewis 酸,因为它们可以接受孤对电子的化学物种。以上催化剂均存在优缺点,但它们可以进行互补互补。生物催化生物催化的立体选择性强,但底物范围窄,并且通常只能生产 1 种对映体,有时生物体系的催化条件要求苛刻。化学催化化学催化的底物范围宽,但有时立体选择性控制难度大,并且立体选择性随着底物的改变而改变很多。另外,金属催化金属催化的产物中会掺杂金属杂质,有时难以去除。正是因为诸如此类的多种原因,使科学家始终在寻找各种更好的手性催化剂。胺类手性有机催化剂胺类手性有机催化剂基于一级、二级胺(如
6、脯氨酸)和三级胺(如奎宁),它们在反应之初,都是通过亲核功能亲核功能来进行催化的。Benjamin List、David MacMillan 早期工作(也是他们获奖的工作)主要基于二级胺二级胺,反应底物需要有缺电子原子,如羰基碳(C=O)的存在。多数胺催化的反应,其过程中产生的手性中间体手性中间体(中性亚胺、烯胺和带正电荷的亚胺)是不对称催化反应成功的关键。有机小分子催化有机小分子催化“绿色化学”已经成为新世纪化学追求的主要方向之一, 其核心思想是消除污染源头消除污染源头。顺应这一发展趋势,本次诺贝尔化学奖青睐绿色有机催化领域绿色有机催化领域。酸与碱广泛存在于大自然中,对人们的生产生活有着极其
7、重要的意义。例如,生命体中酶催化活性中心的催化基团作为质子供体或受体参与催化, 酶催化几乎都存在酸碱催化机制。尽管 20 世纪就有人提出并开展过有机催化和有机小分子催化的类似概念和工作,但是Benjamin List、David MacMillan 在有机小分子催化有机小分子催化方面的突破性进展、有机催化有机催化概念的明确提出、对领域研究的梳理,大大推动了该学科的发展推动了该学科的发展。值得称道的是,两位获奖者的工作使诺贝尔化学奖在 10 年后再次回归了合成方法学领合成方法学领域域。当然 2016 年诺贝尔化学奖分子机器,也属于合成化学领域。Benjamin List 小组在美国 Scripp
8、s 研究所的早期研究旨在模仿天然酶催化策略,以开发高立体选择性、 高原子经济性和高产率的手性酸碱绿色催化剂手性酸碱绿色催化剂。 其中部分工作是与己故化学家 Carlos Barbas III 合作进行的。这些催化剂可以避免避免在化学反应中使用惰性保护气体、 保护基团、 有害溶剂或高温高压等。Benjamin List 小组 2000 年在美国化学会会志发表了文章“脯氨酸催化的直接不对称羟醛反应”,这项研究使用脯氨酸脯氨酸作为天然手性催化剂实现了丙酮和各种醛之间的直接不直接不对称醛醇反应对称醛醇反应,该反应模拟醛缩抗体催化和天然 I 类醛缩酶催化中的烯胺反应机制,通过小分子脯氨酸催化实现了上述目
9、标。模仿天然酶的有机小分子催化2012 年和 2016 年, Benjamin List 分别设计了具有双轴手性骨架的亚胺双磷酸类 (IDP) 、亚氨基-亚胺双磷酸盐类(iIDP)和亚胺双磷酰亚胺类(IDPi)等系列有机小分子手性催化有机小分子手性催化剂剂。这类手性催化剂具有酸性强、活性高酸性强、活性高的特点,其中亚胺双磷酰亚胺类在乙腈中的 pKa值达 4.5。另外双轴手性骨架双轴手性骨架为催化剂构建了类似生物酶结构中的受限空间(手性口袋),而手性催化剂的活性中心被包裹在其中, 为不对称反应中提供了一种特殊的手性微环境特殊的手性微环境, 可进一步提高催化剂对反应的立体控制能力立体控制能力。近年
10、来, 这种强酸性的手性有机小分子催化剂在非活化烯烃的不对称官能化非活化烯烃的不对称官能化方面获得了突破性进展, 比较有代表性的是利用亚胺双磷酰亚胺催化剂, 可以对惰性烯烃分子的碳碳双键先进行质子化, 进而促进烯烃底物发生分子内氢烷氧化反应, 高对映选择性高对映选择性地得到一系列含季碳中心的环状化合物。双轴手性骨架的亚胺双磷酸类有机催化剂David MacMillan 开创了亚胺有机催化亚胺有机催化新领域,该工作是基于他课题组设计的手性咪唑烷酮小分子催化剂。这些催化剂的合成简易,并且已经实现了工业化生产工业化生产。亚胺的催化模式不同于烯胺。 后者的催化基于自然界中醛缩酶利用赖氨酸的氨基催化醛酮生
11、成烯胺进行反应转化, 而亚胺离子催化是受到了Lewis酸催化活化Michael受体的启发。2000 年, DavidMacMillan 在加州大学伯克利分校期间发表了第一篇亚胺不对称催化工作(Diels-Alder 反应),并在此文中明确提出了有机催化的概念明确提出了有机催化的概念。反应是在室温及水溶液参与的情况下进行的。对于环茂二烯底物的 Diels-Alder 反应,手性咪唑烷酮催化剂不仅有效控制了对映选择对映选择性性,还可以适当控制 endo/exo 非对映选择性非对映选择性。催化剂分子的单晶结构,助力解释该反应的立体化学控制过程。有机手性咪唑烷酮小分子催化作为有机催化的奠基者及开拓者,
12、David MacMillan 又进一步提出了基于单电子转移的SOMO Catalysis 策略,首次实现了自由基参与的有机胺不对称反应自由基参与的有机胺不对称反应,该工作为他日后开创不对称光氧化还原不对称光氧化还原奠定了基础,为如今可见光催化可见光催化的蓬勃发展起了重要的引领作用。催化剂回收和重复使用催化剂回收和重复使用在此类有机手性酸碱催化剂控制的不对称反应中,催化剂的用量偏大用量偏大。 这给不对称合成,尤其是不对称合成的量产阶段,带来了极大的不便,也增加了合成和生产的成本。因此开发可回收和可重复使用的有机催化剂便尤为重要。目前主要有 3 种方法种方法,分别是利用高分子、有机盐和小分子 G
13、AP 化学回收催化剂。利用高分子负载手性催化剂高分子负载手性催化剂或把催化剂负载到有机盐把催化剂负载到有机盐上,为不对称催化起到很好的推动作用。尽管有时存在一定的局限性局限性,如高分子的大分子量、有机盐催化剂的正离子或负离子对反应可能产生不良影响等。李桂根的小分子小分子 GAP 化学方法化学方法是将强极性官能团强极性官能团连接到手性催化剂上,来控制均相不对称催化反应。在无溶剂的情况下,由于强极性官能团的负载,GAP 催化剂以固体形式存在,而且是似盐非盐的特殊固体似盐非盐的特殊固体,回收催化剂只需要有机溶剂洗涤,操作简单操作简单。这种可回收可回收和可重复使用可重复使用的 GAP 催化剂,已经与
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