1、妊娠及哺乳期妇女的临床用药头孢呋辛说明书头孢呋辛说明书n【孕妇及哺乳期妇女用药孕妇及哺乳期妇女用药】（美国）（美国）没有在妊娠女性进行充分地研究，因为动物生殖研究不能完全预示人的反应，此药仅在必需时才可用于妊娠女性。n【孕妇及哺乳期妇女用药孕妇及哺乳期妇女用药】（中国）（中国）无实验证据表明本品可能会引起胚胎致病或胎儿畸形。但是正如所有药物一样，妊娠初期应慎用本品。头孢呋辛可从乳汗中分泌，所以哺乳妇女慎用本品。注意事项：注意事项：对于怀孕妇女和幼女，只有在确实需要时方可在医生监督下使用。第一节 妊娠期妇女的临床用药n妊娠期用药的目的和复杂性妊娠期用药的目的和复杂性n孕妇用药的普遍性（未用药孕妇
2、用药的普遍性（未用药14%）医师处方用药医师处方用药 82%自行购药服用自行购药服用 65%至少用过至少用过1种以上的药物种以上的药物 92%用过用过10种以上的药物种以上的药物 4%一、母体药动学一、母体药动学n药物的吸收药物的吸收胃肠的功能状态和胃肠的功能状态和PH（孕激素、雌激素）（孕激素、雌激素）吸收吸收/生物利用度（酸性药物、碱性？）生物利用度（酸性药物、碱性？）血浆浓度血浆浓度心输出量增加，局部毛细血管开放，血流增加，心输出量增加，局部毛细血管开放，血流增加，其他途径给药吸收加快增多（呼吸道、皮肤、其他途径给药吸收加快增多（呼吸道、皮肤、鼻黏膜、阴道）（妊娠晚期改变，如下肢）鼻黏膜
3、、阴道）（妊娠晚期改变，如下肢）药物的分布药物的分布n一般来说，孕妇的血药浓度低于非孕妇，相对一般来说，孕妇的血药浓度低于非孕妇，相对组织浓度高组织浓度高 心输出量增加心输出量增加30%血容量增加血容量增加50%脂肪增加脂肪增加 血浆蛋白结合减少血浆蛋白结合减少 妊娠期药物的分布容积增加，妊娠期药物的分布容积增加，发挥治疗作用需求剂量较大发挥治疗作用需求剂量较大血浆蛋白结合减少：血浆蛋白结合减少：n白蛋白减少白蛋白减少n蛋白结合部位被占据蛋白结合部位被占据n体液增加，蛋白被稀释体液增加，蛋白被稀释 游离型药物增多，药效增强游离型药物增多，药效增强游离型增加的药物：游离型增加的药物：n地西泮地西
4、泮 苯妥英钠苯妥英钠 苯巴比妥苯巴比妥n利多卡因利多卡因 地塞米松地塞米松 哌替啶哌替啶 普萘洛尔普萘洛尔 水杨酸水杨酸药物的代谢药物的代谢n妊娠期处于雌激素状态，雌二醇、孕酮、妊娠期处于雌激素状态，雌二醇、孕酮、黄体水平显著增加，影响代谢酶的活性黄体水平显著增加，影响代谢酶的活性n肝脏微粒体药物代谢酶活性增加肝脏微粒体药物代谢酶活性增加CYP2C9，促进某些药物的代谢，如苯，促进某些药物的代谢，如苯妥英钠等妥英钠等nCYP3A4：硝苯地平：硝苯地平4倍，美沙酮妊娠中倍，美沙酮妊娠中期增加一倍，甲硝唑总清除率高出期增加一倍，甲硝唑总清除率高出27%，平均最大浓度降低平均最大浓度降低25%。nC
5、YP2D6：强代谢的纯合子和杂合子个：强代谢的纯合子和杂合子个体活性增加，弱代谢个体下降体活性增加，弱代谢个体下降硝苯地平硝苯地平10mg口服，口服，6h一次，一次，48h后测定后测定pNT1/2(h)1.30.433.43 0.6CL(L/hr/kg)2.00.80.490.09Cmax（ng/ml）38.6418.0 73.4817.48n葡萄糖醛酸结合酶：拉莫三嗪清除葡萄糖醛酸结合酶：拉莫三嗪清除率增加率增加50%，分娩后恢复，两周；，分娩后恢复，两周；倍他米松，呼吸窘迫倍他米松，呼吸窘迫nCYP1A2：茶碱清除率降低；茶碱清除率降低；N-乙酰乙酰转移酶活性下降转移酶活性下降拉莫三嗪拉莫
6、三嗪n女性,25岁，体重60公斤，不吸烟，有肌阵挛性癫痫7年，2年前开始以LTG 200mg/日单一治疗癫痫，发作被控制。18个月后怀孕，每月定期测定血LTG浓度(抽血于早晨服药前)。41周后分娩一健康婴儿，即抽取母亲的血液，同时从脐带中抽取血样本，并在产后24小时、48小时从新生儿足跟部抽血样本。拉莫三嗪拉莫三嗪n 结果表明，孕20周时因LTG血浓度下降，即将LTC从200mg/日增至300mg/日。孕38周时出现癫痫大发作1次。产后3个月，将LTG减为250mg/日，产后5个月血浓度为16mo1/L。孕37周时的LTG剂量与血浓度之比是产后5个月的3.6倍，生产时的LTG剂量与血浓度之比是
7、产后5个月时的5.8倍。拉莫三嗪拉莫三嗪n作者指出，假如产后5个月代表正常状态的话，那么妊娠对LTG动力学的影响是显著的。LTG血浓度随妊娠的进展而持续下降，以致本例患者在妊娠后期出现癫痛发作。普遍认为妊娠期蛋白结合力下降和药物廓清率的增加是主要原因，其次可能为未遵医嘱服药及增服的叶酸对LTG动力学的影响。拉莫三嗪拉莫三嗪n报道12例使用拉莫三嗓治疗癫痈的孕妇，其中9例癫痈发作增多，可能与拉莫三嗓血药浓度与剂量比逐渐下降至40%以下有关。分娩后，拉莫三嗓药代动力学迅速恢复至基础水平，并在一些女性中产生了毒副作用。建议在孕前、孕中及分娩后对患者进行常规血药浓度监测并适时调整剂量，尤其是对于单用拉
8、莫三嗓这一抗癫痈药物治疗的女性。拉莫三嗪拉莫三嗪n一项前瞻性研究，结果显示，在孕早期、孕中期和孕晚期，LTC的平均清除率分别为197%,236%和248%，分娩期达到最大为264%，并且需要将LTC的剂量增加250%才能发挥治疗作用。药物的排泄药物的排泄n妊娠期药物肾脏排泄加快：妊娠期药物肾脏排泄加快：心输出量增加，肾血流量增加，肾心输出量增加，肾血流量增加，肾小球滤过率增加，药物排泄增多加快小球滤过率增加，药物排泄增多加快n妊娠晚期由于仰卧位肾血流量减少，药妊娠晚期由于仰卧位肾血流量减少，药物排泄减慢物排泄减慢n妊娠期高雌激素水平引起胆汁淤积，药妊娠期高雌激素水平引起胆汁淤积，药物排出减慢物
9、排出减慢n妊高征的孕妇药物排泄减慢减少妊高征的孕妇药物排泄减慢减少茶碱消除（产后清除率86%）中期中期晚期晚期postpartum蛋白结合蛋白结合11.1%+/-4.7%13.0%+/-5.9%28.1%+/-2.8%Vd36.8+/-4.2 L30.7+/-4.4 LT1/2（min）389+/-73262+/-57非肾清除非肾清除0.82+/-0.25 ml/min X kg0.67+/-0.18 ml/min X kg1.25+/-0.37 ml/min X kg肾清除肾清除（占总（占总清除率）清除率）30%28%16%二、胎盘药动学二、胎盘药动学n胎盘的功能胎盘的功能n胎盘的药物转运胎
10、盘的药物转运 脂溶性高、分子小、解离度低、游离型的药物易脂溶性高、分子小、解离度低、游离型的药物易通过胎盘通过胎盘 转运方式：简单扩散、易化扩散、主动转运、胞转运方式：简单扩散、易化扩散、主动转运、胞饮作用、膜孔滤过、饮作用、膜孔滤过、转运能力还受胎盘结构、功能状态、血流量等因转运能力还受胎盘结构、功能状态、血流量等因素的影响素的影响n胎盘对药物的代谢胎盘对药物的代谢 合成或降解合成或降解三、胎儿药动学三、胎儿药动学n吸收吸收 大多数药物经胎盘、脐静脉进入胎大多数药物经胎盘、脐静脉进入胎 儿体内儿体内n分布分布 主要受血液循环布局的影响主要受血液循环布局的影响 肝血流量大，分布多肝血流量大，分
11、布多 脑组织分布多脑组织分布多n代谢代谢 肝脏是主要代谢器官，代谢能力差肝脏是主要代谢器官，代谢能力差n排泄排泄 主要经母体排泄，肾排泄能力差，主要经母体排泄，肾排泄能力差，胎儿体内停留时间长，水溶性代谢物易蓄胎儿体内停留时间长，水溶性代谢物易蓄积积四、药物对胎儿的影响四、药物对胎儿的影响n影响因素：药物性质、剂量、疗程、遗传等影响因素：药物性质、剂量、疗程、遗传等n药物影响与胎龄的关系药物影响与胎龄的关系 胚囊期：不易感期胚囊期：不易感期 胚胎期：致畸高度易感期胚胎期：致畸高度易感期 胎儿期：敏感期（组织发生和功能成熟）胎儿期：敏感期（组织发生和功能成熟）药物致畸作用的评价药物致畸作用的评价
12、n困难困难 种属差异种属差异 药物致畸率不高药物致畸率不高 药物致畸必须具备的条件药物致畸必须具备的条件(伊藤（1973年）1.所产生的畸形是少见的、奇特的；所产生的畸形是少见的、奇特的；2.母体用药时间与胎儿器官畸形的时间相吻合；母体用药时间与胎儿器官畸形的时间相吻合；3.胎儿畸形与母体所患某些疾病之间的关系可能性极小；胎儿畸形与母体所患某些疾病之间的关系可能性极小；4.文献有同样资料报道；文献有同样资料报道；5.动物实验证实药物与胎儿畸形有关。动物实验证实药物与胎儿畸形有关。nFDA关于药物对胎儿危险度的分类关于药物对胎儿危险度的分类nA类类(安全安全)：临床对照观察证实对人胎无临床对照观
13、察证实对人胎无不良影响，是最安全的一类。不良影响，是最安全的一类。nB类类(相对安全相对安全)：动物实验未证实对胎仔动物实验未证实对胎仔有明显的危害，但缺乏临床对照观察资有明显的危害，但缺乏临床对照观察资料。多数临床药物属于此类，如青霉素料。多数临床药物属于此类，如青霉素类等。类等。nC类（相对危险）：类（相对危险）：经动物实验证实对胎经动物实验证实对胎儿有一定的致畸作用，但缺乏临床对儿有一定的致畸作用，但缺乏临床对照观察资料；或动物和临床对照观察照观察资料；或动物和临床对照观察资料都缺乏。潜在益处大于潜在风险资料都缺乏。潜在益处大于潜在风险，属于这类的药物有很多，如对乙酰氨属于这类的药物有很
14、多，如对乙酰氨基酚类、雷米封、利福平、以及阿斯基酚类、雷米封、利福平、以及阿斯匹林等。匹林等。nD类（危险）：类（危险）：临床资料显示对临床资料显示对人类胚胎肯定有一定的危害，从人类胚胎肯定有一定的危害，从治疗利益考虑应用，但在应用时治疗利益考虑应用，但在应用时应给予应给予“警告警告”，如抗癫痫药。，如抗癫痫药。nX类（高度危险）：类（高度危险）：在动物实验在动物实验和人类均有明确的致畸作用，在和人类均有明确的致畸作用，在妊娠期必须禁忌使用。如抗肿瘤妊娠期必须禁忌使用。如抗肿瘤药、性激素类药物等。药、性激素类药物等。临床药物所占比例临床药物所占比例nA类类 0.7%nB类类 19%nC类类 6
15、6%nD类类 7%nX类类 7%已知对胎儿有危害的部分药物已知对胎儿有危害的部分药物n抗肿瘤药抗肿瘤药 甲氨蝶呤、环磷酰胺甲氨蝶呤、环磷酰胺n激素类激素类 可的松可的松 炔诺酮炔诺酮 己烯雌酚己烯雌酚n抗菌药抗菌药 氯霉素氯霉素 四环素四环素 卡那霉素卡那霉素n抗惊厥药抗惊厥药 苯妥英钠苯妥英钠 丙戊酸钠丙戊酸钠n降糖药降糖药 氯磺丙脲氯磺丙脲 甲磺丁脲甲磺丁脲n抗凝药抗凝药 香豆素类香豆素类n其他其他 碳酸锂碳酸锂 丙硫氧嘧啶、氯喹丙硫氧嘧啶、氯喹早孕其常用的药物早孕其常用的药物n镇吐及抗早孕反应药镇吐及抗早孕反应药 B6B6及抗组胺药及抗组胺药n维生素维生素A、D、E 不宜过多，防止过量不
16、宜过多，防止过量n解热镇痛药解热镇痛药 对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸n抗菌药抗菌药 青霉素类、头孢菌素类、磺胺类青霉素类、头孢菌素类、磺胺类 表表1 恶心和呕吐治疗药物的妊娠期危险分级恶心和呕吐治疗药物的妊娠期危险分级药物药物危险分危险分级级药物药物危险分危险分级级维生素维生素B6（pyridoxine）A甲氧氯普胺甲氧氯普胺（metoclopramide）B多西拉敏（多西拉敏（doxylamine）B甲泼尼龙甲泼尼龙（methylprednisolone）C昂丹司琼昂丹司琼(ondansetron)B氯丙嗪（氯丙嗪（chlorpromazine）C苯海拉明苯海拉明（dip
17、henhydramine）B丙氯拉嗪丙氯拉嗪（prochlorperazine）C美克洛嗪美克洛嗪（meclizine）B异丙嗪（异丙嗪（promethazine）C茶苯海明茶苯海明（dimenhydrinate）B曲美苄胺曲美苄胺(trimethobenzamide)C精神疾病药物精神疾病药物n抗抑郁剂抗抑郁剂 三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药(TCA)在妊娠在妊娠期安全期安全 米帕明、地昔帕明米帕明、地昔帕明、阿米替林、阿米替林。n选择性选择性5-羟色胺再摄取抑制剂羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)氟西汀安全氟西汀安全 n帕罗西汀和舍曲林虽未发现引起胎儿畸帕罗西汀和舍曲林虽未发现引起胎儿畸形，但临
18、床数据不足形，但临床数据不足 尽量避免使用单胺氧化酶抑制剂尽量避免使用单胺氧化酶抑制剂(MAOI)苯二氮类药物苯二氮类药物(BDZ)n避免在妊娠前避免在妊娠前3个月使用，并在分娩前停个月使用，并在分娩前停药药 nBDZ中安全性最佳的药物是阿普唑仑和中安全性最佳的药物是阿普唑仑和氯硝西泮氯硝西泮 癫癫 痫痫n多种抗惊厥剂都有致畸作用，因此孕妇的多种抗惊厥剂都有致畸作用，因此孕妇的癫痫治疗异常困难癫痫治疗异常困难 n苯巴比妥优于苯妥英钠苯巴比妥优于苯妥英钠n应用卡马西平、丙戊酸钠注意补充叶酸等应用卡马西平、丙戊酸钠注意补充叶酸等妊娠期糖尿病治疗药物分级妊娠期糖尿病治疗药物分级n糖尿病会增加自然流产
19、、先天畸形、糖尿病会增加自然流产、先天畸形、死胎的发生率。妊娠引起血糖波动死胎的发生率。妊娠引起血糖波动和胰岛素抵抗和胰岛素抵抗n胰岛素不通过胎盘、安全，口服降胰岛素不通过胎盘、安全，口服降糖药有致畸可能、胎儿高胰岛素血糖药有致畸可能、胎儿高胰岛素血症和新生儿低血糖症和新生儿低血糖n妊娠初期胰岛素需求量少，逐渐增妊娠初期胰岛素需求量少，逐渐增加，晚期可增至加，晚期可增至2 2倍，倍，5-105-10天调整一天调整一次剂量次剂量n糖尿病治疗药物妊娠药物分级糖尿病治疗药物妊娠药物分级n胰岛素胰岛素（insulin）Bn二甲双胍二甲双胍（metformin）Bn磺酰脲类药物磺酰脲类药物(格列吡嗪格列
20、吡嗪glipizide，格列格列本脲本脲glyburide)Cn噻唑烷二酮类药物噻唑烷二酮类药物(罗格列酮罗格列酮rosiglitazone，吡格列酮吡格列酮 pioglitazone)Cn胃肠道疾病药物妊娠药物分级胃肠道疾病药物妊娠药物分级n西咪替丁西咪替丁（cimetidine），），法莫替丁法莫替丁（famotidine），），雷尼替丁雷尼替丁（ranitidine）Bn艾美拉唑艾美拉唑（esomeprazole），），兰索拉唑兰索拉唑（lansoprazole），），泮托拉唑泮托拉唑（pantoprazole），），雷贝拉唑雷贝拉唑（rabeprazole）Bn奥美拉唑奥美拉唑（ome
21、prazole）Cn碱式水杨酸铋碱式水杨酸铋(bismuth subsalicylate)Cn抗菌药物妊娠药物分级抗菌药物妊娠药物分级n青霉素类（包括青霉素类（包括-内酰胺酶抑制剂）内酰胺酶抑制剂）Bn头孢菌素类头孢菌素类（cephalosporin）Bn克林霉素克林霉素（clindamycin）Bn阿奇霉素阿奇霉素（azithromycin）红霉素红霉素（erythromycin）Bn磺胺类磺胺类（sulfonamide）B(与甲氧苄啶联用时为与甲氧苄啶联用时为C级级)n氨基糖苷类氨基糖苷类（aminoglycosides）Cn喹诺酮类喹诺酮类（quinolone）Cn四环素类四环素类（te
22、tracycline）Dn万古霉素万古霉素（vancomycin）Cn镇痛药物妊娠药物分级镇痛药物妊娠药物分级n对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 Bn非甾体抗炎药布洛芬非甾体抗炎药布洛芬（ibuprofen）、萘普生萘普生（naproxen）Bn阿司匹林阿司匹林（aspirin）Cn麻醉性止痛剂（可待因、氢可酮、羟麻醉性止痛剂（可待因、氢可酮、羟考酮、吗啡）考酮、吗啡）Cn巴比妥类巴比妥类（barbiturates）C抗高血压药物妊娠药物分级抗高血压药物妊娠药物分级n妊娠中期生理性降低妊娠中期生理性降低n舒张压大于舒张压大于100mmHg100mmHg，药物治疗，药物治疗n可选用甲基多巴、尼莫地平、维
23、拉帕可选用甲基多巴、尼莫地平、维拉帕米、地尔硫卓、肼屈嗪、拉贝洛尔米、地尔硫卓、肼屈嗪、拉贝洛尔n禁用：禁用：ACEIACEI、AT1AT1受体阻断剂、妊早受体阻断剂、妊早期避免使用期避免使用受体阻断剂受体阻断剂药物对胎儿及新生儿的其他不良影响药物对胎儿及新生儿的其他不良影响n新生儿黄疸新生儿黄疸 葡萄糖醛酸转换酶系统活性低葡萄糖醛酸转换酶系统活性低 药物置换药物置换 血脑屏障不完善血脑屏障不完善常用药物置换胆红素的能力常用药物置换胆红素的能力 强强 中中吲哚美辛吲哚美辛 水杨酸盐水杨酸盐磺胺类磺胺类 甲磺丁脲甲磺丁脲西地兰西地兰 磺胺嘧啶磺胺嘧啶二磷酸钠甲萘醌二磷酸钠甲萘醌 山根菜碱山根菜碱
24、撤药综合征撤药综合征乙醇乙醇 1d中效巴比妥中效巴比妥 1d长效巴比妥长效巴比妥 37d苯二氮卓类苯二氮卓类 6h24d 药物 不良反应 药物 不良反应 苯巴比妥 中枢抑制，肝损害，戒断综合征 甲磺丁脲 苯妥英钠 头面部及手指畸形，出血现象 氯磺丙脲 低血糖，死胎 地西泮 肌张力减退 磺胺类 黄疸，核黄疸 吗啡 呼吸抑制，嗜睡，戒断症状 青霉素类 过敏反应 氯丙嗪 视网膜病变 氨基苷类 耳聋，肾损害 阿司匹林 出血倾向 四环素类 骨及牙齿缺陷 吲哚美辛 肺血管病变，发绀 氯霉素 死胎，血小板减少，灰婴综合征 普萘洛尔 心率减慢，呼吸抑制 大剂量维生素 A 骨骼异常，颅压增高 氢氯噻嗪 死胎，低
25、血糖，出血 大剂量维生素 D 血钙过高，智力障碍 甲状腺素 甲状腺及脑垂体萎缩 大剂量维生素 E 腹泻，乏力 抗甲状腺药 甲状腺功能低下，粒细胞减少 缩宫素 高胆红素血症，宫外生活适应迟缓，惊厥 对胎儿及新生儿有不良影响的常用药物 胎儿治疗学胎儿治疗学苯巴比妥苯巴比妥 10周后防止新生儿高胆红素血症周后防止新生儿高胆红素血症地高辛地高辛 治疗胎儿室上性心动过速治疗胎儿室上性心动过速吲哚美辛吲哚美辛 治疗胎儿动脉导管未闭治疗胎儿动脉导管未闭倍他米松倍他米松 预防早产儿肺透明膜病预防早产儿肺透明膜病孕妇用药原则1.尽量减少和避免引起胎儿不良反应的药物尽量减少和避免引起胎儿不良反应的药物 对可用可不
26、用的药物一律不用，包括对不断涌向市对可用可不用的药物一律不用，包括对不断涌向市场的新药在未弄清楚其是否有致畸作用前，孕妇不应场的新药在未弄清楚其是否有致畸作用前，孕妇不应随便使用，尤其是妊娠前随便使用，尤其是妊娠前12周之内更要慎重。周之内更要慎重。必须用药时，应在同类药物中尽可能选择毒性小或必须用药时，应在同类药物中尽可能选择毒性小或不易通过胎盘的药物，其用药剂量亦应尽可能减少。不易通过胎盘的药物，其用药剂量亦应尽可能减少。对所有的育龄妇女谨慎用药，决定用药前应权衡利对所有的育龄妇女谨慎用药，决定用药前应权衡利弊。弊。孕妇用药后应当密切观察胎儿在宫内的发育情况，孕妇用药后应当密切观察胎儿在宫
27、内的发育情况，有问题时，以便及时采取措施。有问题时，以便及时采取措施。有关父体用药对胎儿的影响也备受关注。有关父体用药对胎儿的影响也备受关注。孕妇用药原则孕妇用药原则2.注意孕妇用药的有效性和安全性注意孕妇用药的有效性和安全性 抗癫痫药抗癫痫药 地高辛地高辛 锂盐锂盐病例病例1n患者患者A，25岁，宫内孕岁，宫内孕5周，周，7年前由于年前由于风湿性心脏病作了二尖瓣分离术，风湿性心脏病作了二尖瓣分离术，2年前年前作了二尖瓣置换术。目前服用华发林每作了二尖瓣置换术。目前服用华发林每天天5mg，青霉素，青霉素V每天每天500 mg，地高辛，地高辛每天每天0.25 mg。这些药物对胎儿有没有。这些药物
28、对胎儿有没有影响？如果有应该怎样调整？影响？如果有应该怎样调整？病例病例2n该患者停用华发林，改用该患者停用华发林，改用10000单位的肝素，每天两次，对胎儿单位的肝素，每天两次，对胎儿和母亲有什么样的危险？和母亲有什么样的危险？病例病例3n患者在患者在1414周主诉出现轻度肌肉痛，肢端轻周主诉出现轻度肌肉痛，肢端轻微的麻刺感，部分凝血活酶时间微的麻刺感，部分凝血活酶时间apttaptt是对是对照组的照组的1.51.5倍，几周前已经开始每隔倍，几周前已经开始每隔1212小时小时调整调整2000020000单位的肝素，现在处于妊娠中期，单位的肝素，现在处于妊娠中期，需要改变抗凝治疗么？如果改用华
29、发林治需要改变抗凝治疗么？如果改用华发林治疗对胎儿和母亲有什么样的危险？疗对胎儿和母亲有什么样的危险？病例病例5n患者患者B，30岁，强直岁，强直-阵挛性癫痫患阵挛性癫痫患者，服用苯妥英钠，者，服用苯妥英钠，100mg/次，日次，日四次，近三年未发作，她能怀孕么？四次，近三年未发作，她能怀孕么？病例病例6n产前教育，控制癫痫。一般产前教育，控制癫痫。一般25年未发作年未发作者，可以考虑停药。逐渐减量应在者，可以考虑停药。逐渐减量应在1313个个月以上，不宜停药者，应选择单一最低月以上，不宜停药者，应选择单一最低有效量的药物。有效量的药物。n妊娠期间，密切观察血中苯妥英钠的浓妊娠期间，密切观察血
30、中苯妥英钠的浓度。度。n妊娠前和妊娠后前三个月，每日补充叶妊娠前和妊娠后前三个月，每日补充叶酸酸4mg。其他可补充。其他可补充0.4mg。第二节第二节 哺乳期妇女临床用药哺乳期妇女临床用药n母乳喂养的安全性母乳喂养的安全性n药物母乳排泄药物母乳排泄 多数药物能从乳汁排泄，但排出量多数药物能从乳汁排泄，但排出量一般有限，不超过母亲用药量的一般有限，不超过母亲用药量的1%，低低于乳婴治疗量，不至于对乳婴产生不良于乳婴治疗量，不至于对乳婴产生不良影响。但少数药物排出量较大，如红霉影响。但少数药物排出量较大，如红霉素、氯霉素、磺胺甲基异恶唑、地西泮、素、氯霉素、磺胺甲基异恶唑、地西泮、卡马西平等卡马西
31、平等影响药物母乳排泄的因素母体血浆稳态药物浓度：剂量、途径、母体血浆稳态药物浓度：剂量、途径、生物利用度、消除等生物利用度、消除等 游离型药物浓度梯度：游离型药物浓度梯度：pH或蛋白结合或蛋白结合率发生改变，会影响药物游离型的浓度，率发生改变，会影响药物游离型的浓度，从而影响血浆到乳汁的转运；从而影响血浆到乳汁的转运；药物分子大小：分子越小越易转运；药物分子大小：分子越小越易转运；血浆与乳汁中的血浆与乳汁中的pH：正常乳汁：正常乳汁pH值约值约为为7.08(90%）病例病例8n患者患者B，30岁，强直岁，强直-阵挛性癫痫患阵挛性癫痫患者，服用苯妥英钠，者，服用苯妥英钠，100mg/次，日次，日
32、四次，近三年未发作，她能怀孕么？四次，近三年未发作，她能怀孕么？n该患者服用苯妥英钠哺乳，对婴儿有影该患者服用苯妥英钠哺乳，对婴儿有影响么？响么？n苯妥英钠弱酸性药物，高蛋白结合率苯妥英钠弱酸性药物，高蛋白结合率（95%），M/P介于介于0.130.45之间。之间。APP认为服用苯妥英钠的妇女可以哺乳，认为服用苯妥英钠的妇女可以哺乳，但应尽量减少暴露的危险性。但应尽量减少暴露的危险性。本章要求n掌握妊娠期女性药物分布、代谢、排泄的特点n理解妊娠期女性用药方案调整的必要性拉莫三嗪拉莫三嗪n女性,25岁，体重60公斤，不吸烟，有肌阵挛性癫痫7年，2年前开始以LTG 200mg/日单一治疗癫痫，发作
33、被控制。18个月后怀孕，每月定期测定血LTG浓度(抽血于早晨服药前)。41周后分娩一健康婴儿，即抽取母亲的血液，同时从脐带中抽取血样本，并在产后24小时、48小时从新生儿足跟部抽血样本。拉莫三嗪拉莫三嗪n 结果表明，孕20周时因LTG血浓度下降，即将LTC从200mg/日增至300mg/日。孕38周时出现癫痫大发作1次。产后3个月，将LTG减为250mg/日，产后5个月血浓度为16mo1/L。孕37周时的LTG剂量与血浓度之比是产后5个月的3.6倍，生产时的LTG剂量与血浓度之比是产后5个月时的5.8倍。拉莫三嗪拉莫三嗪n作者指出，假如产后5个月代表正常状态的话，那么妊娠对LTG动力学的影响是
34、显著的。血浓度随妊娠的进展而持续下降，以致本例患者在妊娠后期出现癫痛发作。普遍认为妊娠期蛋白结合力下降和药物廓清率的增加是主要原因;其次可能为未遵医嘱服药及增服的叶酸对LTG动力学的影响。拉莫三嗪拉莫三嗪n报道12例使用拉莫三嗓治疗癫痈的孕妇，其中9例癫痈发作增多，可能与拉莫三嗓血药浓度与剂量比逐渐下降至40%以下有关。分娩后，拉莫三嗓药代动力学迅速恢复至基础水平，并在一些女性中产生了毒副作用。建议在孕前、孕中及分娩后对患者进行常规血药浓度监测并适时调整剂量，尤其是对于单用拉莫三嗓这一抗癫痈药物治疗的女性。拉莫三嗪拉莫三嗪n一项前瞻性研究，结果显示，在孕早期、孕中期和孕晚期，LTC的平均清除率
35、分别为197%,236%和248%，分娩期达到最大为264%，并且需要将LTC的剂量增加250%才能发挥治疗作用。nA total of 600 LTG concentrations from 60 women(64 pregnancies)were included.The baseline LTG CL/F was 2.16 L/h with a between-subject variability of 40.6%.The influence of pregnancy on CL/F was described by gestational week.Two subpopulation
36、s of women emerged based on the rate of increase of LTG CL/F during pregnancy.The gestational age-associated increase in CL/F displayed a ten-fold higher rate in 77%of the women(0.118 L/h/week)compared to 23%(0.0115 L/h/week).The between-subject variability in these slopes was 43.0%.The increased CL
37、/F at delivery declined to baseline values with a half-life of 0.55 weeks.nThe majority of women had a substantial increase in CL/F from 2.16 to 6.88 L/h by the end of pregnancy,whereas 23%of women had a minimal increase.An increase in CL/F may correspond to decreases in LTG blood concentrations necessitating the need for more frequent dosage adjustments and closer monitoring in some pregnant women with epilepsy.Postpartum doses should be tapered to preconception dose ranges within 3 weeks of delivery
