1、【北京大学】药学院药物合成反应精品课件精品课程药物合成反应医药工业与制药工程 医药行业是按国际标准划分的医药行业是按国际标准划分的15类国际化类国际化产业之一，被称为产业之一，被称为“永不衰落的朝阳产业永不衰落的朝阳产业”包括医药工业和医药商业包括医药工业和医药商业 医药工业按原材料来分，又可分为化学制医药工业按原材料来分，又可分为化学制药业、中药业、生物制药业及医疗器械业药业、中药业、生物制药业及医疗器械业 药物合成反应医药工业发展前景 随着社会的的现代化发展要求，对药的品随着社会的的现代化发展要求，对药的品种、质量、效果等相应地提出了越来越高种、质量、效果等相应地提出了越来越高的要求的要求
2、 随着中国步入老龄化社会，对医药的需求随着中国步入老龄化社会，对医药的需求带来相当大的机会带来相当大的机会 医药产业已成为世界经济强国竞争的焦点，医药产业已成为世界经济强国竞争的焦点，世界上许多国家都把建立制药学科视为国世界上许多国家都把建立制药学科视为国家强盛的一个象征。家强盛的一个象征。药物合成反应中国医药工业的现状 中国医药工业的现状 创新药少，仿照药多。临床药少，原料药多。成品药少，中间体多。原因有诸多方面：起步晚，起点低 跨国公司少，小企业多 创新能力比较薄弱药物合成反应制药学科国内外教育现状 国外的制药工程专业教学也是随着医学工业的发展而出现国外的制药工程专业教学也是随着医学工业的
3、发展而出现和发展。和发展。美国的制药工程本科教育始于美国的制药工程本科教育始于20世纪世纪90年代末。年代末。1998年加州年加州大学大学Fullerton分校（分校（The California State University,Fullerton）设立制药）设立制药工程本科教育计划。南佛罗里达大学（工程本科教育计划。南佛罗里达大学（The University of South Florida）化学工程系，阿拉巴马大学（化学工程系，阿拉巴马大学（The University of Alabam）化学工程系，普）化学工程系，普渡大学（渡大学（Purdue University）生物医学工程系
4、，佐治亚大学）生物医学工程系，佐治亚大学Athens分校分校(The University of Georgia,Athens)工程系，伊利诺斯技术学院工程系，伊利诺斯技术学院(Illinois Institute of Technology)化学与环境工程系等已把制药工程作为课程纳入其化学与环境工程系等已把制药工程作为课程纳入其教学计划教学计划 部分高校成立了制药工程研究所（组），部分高校成立了制药工程研究所（组），如弗吉尼亚科技大如弗吉尼亚科技大学（学（Verginia Polytechnic and State UniversityVerginia Polytechnic and Sta
5、te University）成立了制药工）成立了制药工程研究所，阿斯顿大学（程研究所，阿斯顿大学（Aston UniversityAston University）工程与应用科学学院下）工程与应用科学学院下设了制药工程研究组设了制药工程研究组 药物合成反应我国的制药工程专业我国的制药工程专业 教育部1998年在对高等院校本科专业进行调整时，新设立的专业。在1999年制药工程专业招生时，全国共有34所高等院校设置制药工程专业，其中医药类院校13所，理工类院校12所，综合性大学9所，招生人数为1165人。2004年5月，国内已有121所高校设置了制药工程专业，药物合成反应分布状况分布状况 制药工程
6、专业在各省市的分布不是十分均衡的制药工程专业在各省市的分布不是十分均衡的 最多的江苏省有最多的江苏省有10所以上的高校设置了制药工程所以上的高校设置了制药工程专业，但是全国却有近专业，但是全国却有近1/5的省、自治区则没有设的省、自治区则没有设置该专业。置该专业。华东地区所占比例最高，达到了华东地区所占比例最高，达到了1/3，华北地区次，华北地区次之，东北地区排列第三，而西北地区和华南地区之，东北地区排列第三，而西北地区和华南地区则相对较少。则相对较少。安徽省高校仅有合肥工业大学、安徽中医学院、安徽省高校仅有合肥工业大学、安徽中医学院、黄山学院、安徽理工大学、皖南医学院等五所院黄山学院、安徽理
7、工大学、皖南医学院等五所院校开设制药工程专业校开设制药工程专业 药物合成反应就业前景 药学人才就业率高达药学人才就业率高达95%毕业生主要分配到制药厂和医药研究所从毕业生主要分配到制药厂和医药研究所从事各类药物开发、研究、生产质量保证和事各类药物开发、研究、生产质量保证和合理用药等方面的工作合理用药等方面的工作 从事药品销售代理。从事药品销售代理。药物合成反应课程简介 讲述药物合成反应的反应机理、反应条件、影响因素与其在讲述药物合成反应的反应机理、反应条件、影响因素与其在药物合成中的应用；药物合成反应中常用的各种主要反应试药物合成中的应用；药物合成反应中常用的各种主要反应试剂的性质、特点、应用
8、范围。剂的性质、特点、应用范围。主要内容为卤化反应、烃化反应、酰化反应、缩合反应、氧主要内容为卤化反应、烃化反应、酰化反应、缩合反应、氧化反应、还原反应及习题课。化反应、还原反应及习题课。教材教材闻韧闻韧 主编主编.药物合成反应药物合成反应(第三版第三版),),化学工业出版社化学工业出版社,2012,2012 主要参考书目：主要参考书目：11李正化主编李正化主编.有机药物合成原理有机药物合成原理.北京：人民卫生出版社北京：人民卫生出版社,1995,19952 2 王葆仁编王葆仁编.有机合成反应（上、下册）科学出版社有机合成反应（上、下册）科学出版社,1995,19953 Herbert O.H
9、ouse3 Herbert O.House著著Morden Synthetic Reaction,Morden Synthetic Reaction,北京大学出版社北京大学出版社,19851985药物合成反应说明：说明：1、教学原则（以教材为主，适当拓展。学、教学原则（以教材为主，适当拓展。学会独立思考、创新和自学能力会独立思考、创新和自学能力）2、教学方法（以多媒体教学手段为主，辅、教学方法（以多媒体教学手段为主，辅之传统的板书，结合模型等。之传统的板书，结合模型等。）3.充分利用网上资源充分利用网上资源.药物合成反应要求要求看书看书 思考 总结总结 1 教材（课堂）参考教材（课堂）参考书网
10、上资源努力书网上资源努力 2 先预习先预习 适当的记笔适当的记笔记记 及时复习及时复习 独立完独立完成作业。成作业。3纪律：不得随意旷课，纪律：不得随意旷课，有事、生病要请假。旷课有事、生病要请假。旷课计入平时成绩计入平时成绩.4每章作业认真完成。每章作业认真完成。课程要求课程要求药物合成反应考核方式考核方式：平时成绩占平时成绩占30%，期末闭卷考试占，期末闭卷考试占70%。平时成绩占平时成绩占40%，期末闭卷考试占，期末闭卷考试占60%（平时成绩的考核内容主要包括学习态度、作业完（平时成绩的考核内容主要包括学习态度、作业完 成质量、课堂出勤等。期中考试可以随堂测验、习题、写成质量、课堂出勤等
11、。期中考试可以随堂测验、习题、写小论文）小论文）药物合成反应第一章第一章 卤化反应卤化反应Halogenation Reaction 药物合成反应OCH3COOHOCH2ICOOHOCH2OCCH3COOHI2/CaOCH3OH/CaCl2OCH3COOKDMF：分子中形成：分子中形成C-X的反应的反应特点：引入卤原子可改变有机分子中的性质，同时能转化成特点：引入卤原子可改变有机分子中的性质，同时能转化成 其它官能团其它官能团。如：制备药物中间体如：制备药物中间体 糖皮质激素醋酸可的松（肾上腺皮质激素类药糖皮质激素醋酸可的松（肾上腺皮质激素类药）制备具有不同生理活性的含卤素的有机药物制备具有不
12、同生理活性的含卤素的有机药物H2NCCCH2OHHOHHNHCOCHCl2氯 霉 素诺 氟 沙 星COOHFC2H5NHNO抑菌類抗生素 抗生素 药物合成反应 和卤素的加成反应和卤素的加成反应 不饱和羧酸的卤内酯化反应不饱和羧酸的卤内酯化反应 和次卤酸和次卤酸(酯酯)的加成反应的加成反应 和和N-卤代酰胺的加成反应卤代酰胺的加成反应 和卤化氢的加成反应和卤化氢的加成反应第二节 不饱和烃的卤加成反应药物合成反应 一一 不饱和烃卤加成反应不饱和烃卤加成反应 (加成加成)1.卤素对烯烃的加成卤素对烯烃的加成药物合成反应F2:加成反应激烈，副产物多，实用性小加成反应激烈，副产物多，实用性小;I2:C-
13、I键不稳定，易消除，不实用键不稳定，易消除，不实用;Cl2和和Br2常用，重要，资源丰富，且活泼常用，重要，资源丰富，且活泼程度适中，反应相对易控制程度适中，反应相对易控制;Cl2来自于氯碱工业，来自于氯碱工业，Br2来自于海洋。来自于海洋。药物合成反应（2）反应机理）反应机理(两种机理，形成两类产品）两种机理，形成两类产品）以以anti为主，但比例影响因素较多为主，但比例影响因素较多药物合成反应 对向（对向（anti）同向（同向（syn）X=H 88%12%X=OCH3 63%37%xCHHCCH3Br2/CCl42-50cXCBrHCCH3BrH+XCCBr CH3HHBr（3）影响因素影
14、响因素 烯烃结构影响烯烃结构影响药物合成反应 (MeO(MeO的供电子作用的供电子作用)(稳定性稳定性)OCH3HCC2H5HCC2H5药物合成反应 不同卤素的影响不同卤素的影响 溴加成溴加成,极化能力强，易形成鎓离子，以对极化能力强，易形成鎓离子，以对向加成为主向加成为主(anti)(anti)；氯加成，极化性小，；氯加成，极化性小，不易形成桥氯正离子，同向为主。不易形成桥氯正离子，同向为主。药物合成反应 ClCl2 2和和BrBr2 2与烯烃加成反应历程：与烯烃加成反应历程：X 仍从背后加成进攻对向产物 (anti)同向产物 (syn)转1800C CCR1R2R3R4XCCR1R2R3R
15、4CCR1R2R3R4CCR1R2R3R4XXXXXCCR1R2R3R4XXCCR1R2R3R4XXXX药物合成反应 位阻的影响位阻的影响 无位阻，机会均等，形成外消旋混合物；无位阻，机会均等，形成外消旋混合物；有位阻：有位阻：MeHOC16H30Br2/AcOHAcONa/Et2OHOHBrMeH OHM eBrBrC16H30(8485%)药物合成反应对于环烯、桥卤正离子在对于环烯、桥卤正离子在位阻小的一面形成位阻小的一面形成：甾体化合物甾体化合物Page 6 84-85%84-85%药物合成反应有重排产物生成，生成更稳定的有重排产物生成，生成更稳定的C C 离子离子 Ph3CCHCH2
16、Br2 CCl4Ph3CCHCH2BrBr+Ph2CCCH2BrPhPh3CCH CH2+BrBr+Ph3C CHCH2BrBrPh3CCHCH2BrBr+70%23%70%23%(anti)(anti)药物合成反应 重排情形重排情形Ph2C CH CH2BrPhPh2C C CH2BrPhH-H+Ph2C C CH2BrPh药物合成反应若反应体系中存在其它亲核试剂，则得到其若反应体系中存在其它亲核试剂，则得到其它加成产物它加成产物;欲制得纯双卤产物，应避免使用欲制得纯双卤产物，应避免使用这些亲核试剂。这些亲核试剂。Woodward、Prevost双羟化双羟化CH3CH CH3COOHEt2O
17、/16 190C 10hr.t.20h CH2CH2CH CH3OCOCH3(80%)药物合成反应C CH3CHHC2H5H3CHHC2H5H3CHHC2H5C CC CClClClOAc+AcOH/LiClCl2CH3-CH=CH2 CH3-CH-CH2IOHI2/KIO393%HIHOAcI2/AcOAg亲核性溶剂参与的反应亲核性溶剂参与的反应药物合成反应外消旋体第一节 不饱和烃的卤加成反应 一、不饱和烃加卤素立体化学问题HCH3HCH3HCH3HCH3HCH3HCH3BrBrBrHBrHCH3BrMe+CH3BrHCH3HBrCH3HBrCH3BrHBr-药物合成反应HCH3H3CHHC
18、H3H3CHHCH3H3CHBrBrBrHBrH3CHBrCH3+CH3BrHCH3BrHCH3HBrCH3HBrBr-内消旋体 氯与烯烃加成主要以顺式加成的方式进行，遵循碳正离子中间体和氯与烯烃加成主要以顺式加成的方式进行，遵循碳正离子中间体和离子对中间体进行。离子对中间体进行。IBr、ICl比较活泼，可以定量与烯双键发生加成比较活泼，可以定量与烯双键发生加成反应。反应。药物合成反应 2.卤素对炔烃的加成卤素对炔烃的加成（1）反应通式）反应通式（2）反应机理）反应机理 亲电加成，反式产物亲电加成，反式产物药物合成反应（3）影响因素）影响因素 同离子效应，可减少副反应同离子效应，可减少副反应药
19、物合成反应（4）应用特点）应用特点 应用烯烃直接制备二卤代烯，困难。炔烃应用烯烃直接制备二卤代烯，困难。炔烃的卤加成，方便。的卤加成，方便。药物合成反应二、不饱和羧酸的卤内酯化反应（1）反应通式）反应通式药物合成反应88%CH2CO2HI2/KI/NaHCO3H2O/r.t.4hH2CCHOOIOIHOHH（2）反应机理）反应机理*药物合成反应69%少量少量CHCO2HCH PhBrBr+OOBrHHPhr.t.20min。0Br2/CHCl3C CHHPhCO2H药物合成反应（3）应用特点）应用特点 形成内酯或半缩醛，可进一步还原形成内酯或半缩醛，可进一步还原药物合成反应 1.次卤酸次卤酸(
20、酯酯)对烯烃的加成反应对烯烃的加成反应（1）反应通式）反应通式三、不饱和烃和次卤酸三、不饱和烃和次卤酸(酯酯)N-卤代酰胺的反应卤代酰胺的反应药物合成反应H2OXOHR1R2R3R4XOHR1R2R3R4XOHR1R2R3R4OHX（2）反应机理）反应机理药物合成反应（3）应用特点）应用特点 次卤酸水溶液，制备卤代醇次卤酸水溶液，制备卤代醇OHCl1520HgCl2/Cl2/NaOH/H2O7073%药物合成反应 用次卤酸酯亦可在非水溶液中进行：用次卤酸酯亦可在非水溶液中进行：CHCH2ClHO,15min25。furanethiophenebenzene药物合成反应 缺缺p p芳杂环不利于卤
21、代芳杂环不利于卤代药物合成反应 4.应用特点应用特点 制备卤代芳烃制备卤代芳烃 氟代反应氟代反应 反应剧烈，低温、稀释。反应剧烈，低温、稀释。氯代反应氯代反应 HOCl、CH3CO2Cl、Cl2O、S2Cl2、O2Cl2、tBuOCl药物合成反应 溴代反应溴代反应 加入加入I2可加速反应，因可加速反应，因I2Br-比Br3-容易生成容易生成 其他溴化剂其他溴化剂：NBS、HOBr、CF3CO2Br Lewis酸可加速反应酸可加速反应药物合成反应 碘代反应碘代反应 I2效果差，效果差，HI还原性使然还原性使然 除去除去HI：加入氧化剂（过氧化氢、过碘：加入氧化剂（过氧化氢、过碘酸）；加入碱酸）；
22、加入碱 强碘化剂：强碘化剂：ICl、RCO2I、CF3CO2I药物合成反应 第四节第四节 羰基化合物的卤代反应羰基化合物的卤代反应1 1醛和酮的醛和酮的 a a-卤代反应卤代反应1.酮的酮的 a a-卤代反应卤代反应（1）反应通式）反应通式 药物合成反应酸催化机理酸催化机理:烯醇式中间体烯醇式中间体 快B：慢 快+HHOHHXXCCOHCCBHCCOHXXCCO（2）反应机理）反应机理药物合成反应碱催化机理碱催化机理:烯醇式中间体烯醇式中间体药物合成反应（3）影响因素）影响因素 催化剂影响催化剂影响 酸催化中，需要适当的碱酸催化中，需要适当的碱B B参与，帮助除去参与，帮助除去a a质子质子
23、。过量络合，难以烯醇化过量络合，难以烯醇化Br2/AlCl3/Br2/2.5mol AlCl 3(88-96%)80-850CCOCH3Et2OCOCH2BrBr00CCOCH3 COAlCl3CH3药物合成反应酸催化中，酸催化中，a a 位有供电子基，有利于烯醇化，位有供电子基，有利于烯醇化，卤代反应较容易；碱催化中，卤代反应较容易；碱催化中，a a 位有吸电子位有吸电子基，有利于烯醇化，卤代反应易进行。基，有利于烯醇化，卤代反应易进行。取代基电性效应对反应影响取代基电性效应对反应影响药物合成反应得不到得不到 CH3CH2COCH3BrOBr55-58%2 mol Br2/HBr 10 oC
24、BrH3CBrCOCH2Br同一个同一个a a位引入两个卤原子相对困难。位引入两个卤原子相对困难。药物合成反应 下列碱催化反应中（卤仿反应）下列碱催化反应中（卤仿反应）(1)Br2/NaOHaq/HIHBrHClHF醇的结构醇的结构卤化氢卤化氢RCH2OH药物合成反应 为可逆反应为可逆反应增加醇、增加醇、HX的浓度，及时除去生成的的浓度，及时除去生成的H2Ogas HClr.t.15min97%CH3CH2C(CH3)2OHCH3CH2C(CH3)2Cl浓HCl/ZnCl2.4h66%CH3(CH2)2CH2OHCH3(CH2)2CH2Cl药物合成反应(动力学产物动力学产物)()(热力学产物热
25、力学产物)Br+CH3CHOHCH2CHHBrCH3CH2CHCHCH3CHCHBrCH2 45%HBr -45%HBr -86%14%86%14%饱和饱和HBr 79%21%HBr 79%21%150C00C重排视条件而定重排视条件而定药物合成反应（3）应用特点）应用特点 高活性叔醇、苄醇可用浓盐酸或高活性叔醇、苄醇可用浓盐酸或HCl反应反应 伯醇常用伯醇常用Lucas试剂试剂(浓浓HCl+ZnCl2反应反应)CCH3ClCH3CH3HClCCH3OHCH3CH3CH3(CH2)2CH2ClZnCl2浓HClCH3(CH2)2CH2OH药物合成反应2.醇与卤化亚砜的反应醇与卤化亚砜的反应无溶
26、剂 (A)(A)-SO2CClCCl(构型反转构型反转)(外消旋外消旋)(构型保持构型保持)药物合成反应分子内亲核取代反应分子内亲核取代反应简称SNi，是一个具体但不经常遇到的亲核取代反应的反应机理。这个名称是由Cowdrey et al.在1937年提出来表述保持结构的亲核反应亲核反应 药物合成反应（2）应用特点）应用特点选择不同溶剂将醇转化为不同构型卤代物选择不同溶剂将醇转化为不同构型卤代物CH3C6H13OHHClCCH3C6H13HC药物合成反应 反应条件不同，产物立体化学也不同；反应条件不同，产物立体化学也不同；烯丙醇和烯丙醇和 反应有重排产物反应有重排产物 5.6 mol SOCl
27、2/Et2O 76%24%0.7 mol SOCl2/Et2O 99%1%ClSOClCH2+CH3OHClCHCHCHCH3CHCH2CH3CHCHCH2Cl药物合成反应 加入有机碱，可提高卤代反应速率加入有机碱，可提高卤代反应速率 因能与生成的因能与生成的HClHCl结合结合 适用于对酸敏感底物的卤置换适用于对酸敏感底物的卤置换 SOCl2/phHr.t.,8hMe2NCH2CH290%Me2NCH2CH2OHCl HCl药物合成反应 加入加入DMF或或HMPA:(Me2N)3PO，可制备，可制备特殊结构的卤代烃特殊结构的卤代烃;药物合成反应 ,SOCl2/DMF/phH20min75%O
28、OHOHOOOClCl药物合成反应 3.醇与卤化磷的反应醇与卤化磷的反应(PX3或或PX5)多为多为SN2机理，也有一定外消旋产物机理，也有一定外消旋产物-150C44%CH3CHOHCH2PBr3BrCH3CH3CHCH2CH3药物合成反应DION or MeCN80-100 0C 3hnn84-88%C6H13CH3CH OHMe2N=CHClClC6H13CH3CH Cl15minMe2N=CHCl88%PCl51200CClHCONMe2+Vilsmeier-Haack试剂试剂药物合成反应4.醇和有机磷卤化物的反应 从背面进攻从背面进攻 Ph3(Ph)3RX+Ph3P=0PPh3+X2
29、ROHROP+HXX XPX(PhO)3PCH3IDMF/250C.2h57%HOI6364药物合成反应第四节第四节 醇酚醚的卤素置换反应醇酚醚的卤素置换反应 一、醇的卤置换反应一、醇的卤置换反应 3 3 与卤代磷反应与卤代磷反应 1 1光学纯度光学纯度80%，得构型反转产物，得构型反转产物2.Ph2.Ph3 3P/NBSP/NBS对酸不稳定的醇或甾体醇进行卤代对酸不稳定的醇或甾体醇进行卤代PhPh3 3PXPX2 2，(PhO)(PhO)3 3PICHPICH3 3，PhPh3 3P/NBSP/NBS催化，得构型反转产物催化，得构型反转产物 ArCCH3HOHPh3PBr2ArCCH3BrH
30、Ph3PBr2HOBrPh3P NBSHOBr药物合成反应六氯丙酮六氯丙酮HCAHCAPh3+Cl3CCCCl3Ph3Ph3ORRCl+ph3P=0POP PPCl+Cl2CCCCl3O+HClClROHPh3P/HCA与与Ph3P/CCl4相似，更温和，迅速相似，更温和，迅速背面进攻，背面进攻，SN2药物合成反应二、酚的卤置换 1.反应机理反应机理 含磷卤化剂和酚形成亚磷酸酯，削弱含磷卤化剂和酚形成亚磷酸酯，削弱C-O键，然键，然后卤素负离子亲核进攻后卤素负离子亲核进攻药物合成反应 2 应用特点应用特点 酚羟基的卤置换酚羟基的卤置换 PX5受热易解离，温度高则活性降低受热易解离，温度高则活性
31、降低 缺电子杂环羟基的卤置换缺电子杂环羟基的卤置换 可直接使用可直接使用POCl3药物合成反应三、醚的卤置换反应 1.反应机理反应机理药物合成反应 2.应用特点应用特点（1）醚和）醚和HX（2）醚和有机磷卤化物）醚和有机磷卤化物药物合成反应 第六节第六节 羧酸的卤置换反应羧酸的卤置换反应 一一 羧羟基的卤置换反应羧羟基的卤置换反应酰卤的制备酰卤的制备1.1.羧酸和卤化磷、卤化亚砜的反应羧酸和卤化磷、卤化亚砜的反应 RCOOHPX3 PX5 POX3 SOX2RCOX药物合成反应(1)反应机理反应机理药物合成反应 （2 2）应用特点应用特点 活性活性:脂肪酸脂肪酸 芳香酸芳香酸 PXPX5 5P
32、XPX3 3POClPOCl3 3 释电子取代芳香酸释电子取代芳香酸 无取代芳香酸无取代芳香酸 吸电子取代芳香吸电子取代芳香酸酸O2NCO2HPCl5,0.5hO2NCOCl+POCl3CO2HCO2HHO2CHO2CPCl5/1,2,4 Cl3C6H3120OC,6h,POCl3CClOCClOCClOCClO(85%)(96%)药物合成反应 SOCl2制酰卤效果好制酰卤效果好,沸点低沸点低,易蒸馏回易蒸馏回收收,SOCl2 易溢出易溢出,无残留副产物无残留副产物,产品易纯产品易纯化。化。RCO2HSOCl2+RCOCl+SO2+HClCH2CH2CO2HCH2CH2CO2HSOCl2,3h
33、CH2CH2COClCH2CH2COCl(1)Br2/(2)EtOHCH2CHBrCO2EtCH2CHBrCO2Et回收用碱回收用碱药物合成反应 羧酸和草酰氯的反应羧酸和草酰氯的反应-温和，选择性好温和，选择性好+PCl5(COCl)2+POCl3(CO2H)22RCO2H+(COCl)22ROCl+(CO2H)2CO2+CO药物合成反应OOHCO2H KOHEtOHOOHCO2K(COCl)2PhH r.t.OOHCO2Cl对酸敏感酰卤的制备对酸敏感酰卤的制备药物合成反应 (97%)(97%)(COCl)2不影响分子中易变化的不饱和键不影响分子中易变化的不饱和键 和高度张力的桥环和高度张力的
34、桥环CO2H(COCl)2PhH r.t.12hOAcCOClOAc药物合成反应二、羧酸的脱羧二、羧酸的脱羧卤置换反应卤置换反应RCO2Ag+X2RX+AgX+CO2(X=Br )RCO2Ag+X2AgXR C O XOR C OO+XRCOOCO2RR+XRX药物合成反应 2.应用特点应用特点 C C数数=2-18=2-18，均适合，故范围广；，均适合，故范围广；MeO2C(CH2)4CO2HAgNO3/KOH r.t.MeO2C(CH2)4CO2AgBr2/CCl4,1hMeO2C(CH2)4BrCO2AgNO2Br2/CCl4,3hBrNO2(54%)(54%)(70%)(70%)药物合
35、成反应 无水操作，且可改用无水操作，且可改用Hg、Pb盐等，盐等，光照可促进反应光照可促进反应 CO2HNO2,3hBr2/HgO/CCl4/hBrNO2(95%)Me3CCH2CO2HLTA/LiCl/PhHMe3CCH2Cl(92%)CO2HLTA/LiClPhH/Cl(60%)药物合成反应 加加I I2 2加热，可生成碘代烃加热，可生成碘代烃 缺点缺点:Ag:Ag、PbPb及及HgHg盐有毒，且昂贵。盐有毒，且昂贵。CO2HI LTA/I2/CCl4h,10min(91%)药物合成反应第七节第七节 其他官能团化合物的卤置换反应其他官能团化合物的卤置换反应 一、卤化物的卤素交换反应一、卤化
36、物的卤素交换反应Finkelstein反应反应-SN2 药物合成反应第六节第六节 其它的卤置换反应其它的卤置换反应 二二 磺酸酯置换磺酸酯置换 R-OHH3CSClOOHR OSCH3OONaIR-IO丙酮NOONFOCH2OHNNOONFOCH2SCH3OOONOONFOCH2IH3C S ClOONaI二二 磺酸酯置换磺酸酯置换药物合成反应 2.应用特点应用特点 制备碘代烃制备碘代烃NO2NO2Cl,15minNaI/DMFNO2NO2I药物合成反应 加Lewis酸可加速反应 吸电子作用更易在吸电子作用更易在CClCCl3 3上发生上发生 Me2CCH CH2ClNaI/ZnCl2CS2/
37、200C/2.5hMe2CCH CH2I(96%)CCl3CH2CH2ClCF3CH2CH2ClSbF3/SbCl51650C,2(75%)3h药物合成反应 加冠醚可促进反应加冠醚可促进反应 用用NaFNaF代替代替KFKF效果不好效果不好,原因原因:半径小半径小 使氟电子云更加集中使氟电子云更加集中,亲核性增强亲核性增强,更易反应。更易反应。n-C7H15CH2Br18-6/KFPhH/250Cn-C7H15CH2F(92%)NaooooooKF冠冠药物合成反应 二、磺酸酯的卤置换反应二、磺酸酯的卤置换反应 CH2OHCH2OHHOH2CHOH2CTsCl/Py00C.3h.95%PBr3C
38、Cl4CH2OTsCH2OTsTsOH2CTsOH2CCH2BrCH2BrBrH2CBrH2CNaI/Me2O .4h 95%CH2ICH2IIH2CIH2CNaI/Me2CO .90h 63%TsCl:SO2ClCH3磺酰氯磺酰氯(TsCl)(TsCl)及其酯活性高及其酯活性高,在温和条件在温和条件下易被卤置换。下易被卤置换。药物合成反应三、芳香重氮盐的卤置换反应三、芳香重氮盐的卤置换反应 ArN2XHX/CuXArX+N2ArNXN1.反应机理反应机理药物合成反应 2.应用特点应用特点(1)氯置换和溴置换氯置换和溴置换 Sandmeyer reaction-铜盐铜盐 Gattermann reaction-铜粉铜粉药物合成反应（2）碘置换碘置换药物合成反应（3）氟置换氟置换 Schiemann ReactionNH2OMe NaNO2/HCl/H2O(1)(2)65%HPF6(97%)NPF6OMe1200C60%FOMe
