1、人人GLP-1类似物利拉鲁肽类似物利拉鲁肽 改善改善2型糖尿病的治疗型糖尿病的治疗XXX教授教授2011 Road show 基于肠促胰素的治疗机制基于肠促胰素的治疗机制 人人GLP-1类似物类似物利拉鲁肽的临床研究结果利拉鲁肽的临床研究结果 利拉鲁肽相比其他基于肠促胰素的治疗优势利拉鲁肽相比其他基于肠促胰素的治疗优势主要内容主要内容肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要Nauck et al.Diabetologia 1986;29:4652,健康志愿者(n=8)口服葡萄糖负荷口服葡萄糖负荷 静脉输注葡萄糖静脉输注葡萄糖血浆葡萄糖血浆葡萄糖(mmol/L
2、)1010 5560601201201801801010时间时间(分分)5 50 01515血浆葡萄糖血浆葡萄糖 尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖胰岛素应答反应胰岛素应答反应胰岛素胰岛素(mU/L)(mU/L)80806060404020201010 5560601201201801800 0时间时间(分分)肠促胰素肠促胰素效应效应 2型糖尿病中肠促胰素作用减弱型糖尿病中肠促胰素作用减弱020406080胰岛素胰岛素(mU/L)0306090 120 150 180时间时间(min)
3、*0204060800306090120 150 180时间时间(min)*2 2型糖尿病患者型糖尿病患者正常人正常人静脉注射葡萄糖静脉注射葡萄糖口服葡萄糖口服葡萄糖*与口服后的相应值相比p.05Nauck MA,et al.Diabetologia.1986;29:46-52.Toft-Nielsen et al.J Clin Endocrinol Metab(2001)进餐进餐进餐进餐时间（时间（minmin）时间（时间（minmin）T2DM患者进餐引起的患者进餐引起的GLP-1分泌受损而非分泌受损而非GIP胰腺胰腺胃胃心脏心脏大脑大脑肝脏肝脏GLP-1具有更多针对具有更多针对T2DM病
4、理生理的作用病理生理的作用Adapted from Baggio&Drucker.Gastroenterol 2007;132;213157Intestine心脏保护心脏保护心功能心功能饱腹感饱腹感胃排空胃排空葡萄糖输出葡萄糖输出胰岛素合成胰岛素合成Beta细胞量细胞量葡萄糖依赖胰高糖素分泌葡萄糖依赖胰高糖素分泌 葡萄糖依赖胰岛素分泌葡萄糖依赖胰岛素分泌 基于肠促胰素基于肠促胰素GLP-1的治疗机制的治疗机制 人人GLP-1类似物类似物利拉鲁肽的临床研究结果利拉鲁肽的临床研究结果 利拉鲁肽相比其他基于肠促胰素的治疗优势利拉鲁肽相比其他基于肠促胰素的治疗优势主要内容主要内容利拉鲁肽与天然利拉鲁肽
5、与天然GLP-1保持高度同源性保持高度同源性Knudsen et al.J Med Chem 2000;43:16649;Degn et al.Diabetes 2004;53:1187943434被被DPP-IV酶降解酶降解从皮下组织缓慢吸收从皮下组织缓慢吸收不被不被DPP-IV酶降解，不从肾脏滤过酶降解，不从肾脏滤过血浆半衰期血浆半衰期13小时，降糖作用小时，降糖作用24小时小时26每日一次利拉鲁肽每日一次利拉鲁肽可达到可达到GLP-1类似物高药理学浓度类似物高药理学浓度Agers et al.Diabetologia 2002;45:195202单变量模式：单变量模式：给给药药3次后达到
6、稳态次后达到稳态血浆利拉鲁肽血浆利拉鲁肽(pmol/L)时间时间(天天)21268104600040002000800091173151330个基准点制成的曲线模型个基准点制成的曲线模型利拉鲁肽具有更多针对利拉鲁肽具有更多针对T2DM病理生理的作用病理生理的作用动物实验动物实验单次剂量利拉鲁肽可恢复单次剂量利拉鲁肽可恢复细胞的葡萄糖敏感性细胞的葡萄糖敏感性 试验前试验前9小时，对小时，对2型型糖尿病患者注射利拉糖尿病患者注射利拉鲁肽或安慰剂鲁肽或安慰剂(交叉交叉)检测胰岛素分泌情况检测胰岛素分泌情况 利拉鲁肽可使利拉鲁肽可使细胞对细胞对葡萄糖浓度升高的反葡萄糖浓度升高的反应性恢复至健康对照应性
7、恢复至健康对照水平水平胰岛素分泌率胰岛素分泌率(pmol/min/kg)mmol/Lmg/dL024681012144681012葡萄糖葡萄糖安慰剂安慰剂利拉鲁肽利拉鲁肽7.5 g/kg 健康对照健康对照(n=10)80100140180220120200160Data are meanSEM;type 2 diabetes patients(n=10).Chang et al.Diabetes 2003;52:17869118利拉鲁肽在低血糖时不诱导胰岛素分泌利拉鲁肽在低血糖时不诱导胰岛素分泌对应的血糖平台水平对应的血糖平台水平mmol/L(mg/dL)胰岛素分泌率胰岛素分泌率(pmol/k
8、g/min)时间时间(分分)100601201802404.3(77)3.7(67)3.0(54)2.3(41)利拉鲁肽利拉鲁肽 数据为平均数据为平均SEM;2型糖尿病患者型糖尿病患者(n=11)安慰剂安慰剂Nauck et al.Diabetes 2003;52(Suppl.1):A12819 利拉鲁肽在低血糖时不抑制胰高糖素分泌利拉鲁肽在低血糖时不抑制胰高糖素分泌对应的血糖平台水平对应的血糖平台水平mmol/l(mg/dl)利拉鲁肽利拉鲁肽(体重体重7.5 g/kg)(n=11)安慰剂安慰剂(n=11)利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌1 利拉鲁肽
9、葡萄糖输注率与安慰剂相同利拉鲁肽葡萄糖输注率与安慰剂相同1 不影响总体低血糖反调节应答不影响总体低血糖反调节应答胰高糖素胰高糖素(pq/ml)分钟分钟06012018024040801201604.3(77)3.7(67)3.0(54)2.3(41)Adapted from:1.Nauck et al.Diabetes 2003;52(Suppl 1):A12819.Data are mean SEM利拉鲁肽可改善第一时相胰岛素分泌和利拉鲁肽可改善第一时相胰岛素分泌和 细胞最大胰岛素分泌能力细胞最大胰岛素分泌能力钳夹试验胰岛素平均值钳夹试验胰岛素平均值利拉鲁肽利拉鲁肽安慰剂安慰剂血清胰岛素血清
10、胰岛素(pmol/L)8932856780510441283152217611999223824772716时间时间(分分)0153045607590105135150Figure 8.1Mean First Phase Insulin(Clamp)ProfilesConcentration(pmol/L)8910411913515016518019521122624125602468101214161820 第一时相第一时相胰岛素分泌胰岛素分泌细胞最大胰岛素细胞最大胰岛素分泌能力分泌能力精氨酸精氨酸刺激试验刺激试验Degn KB,et al.Diabetes 2004;53:11879417
11、.利拉鲁肽对利拉鲁肽对细胞有多重积极作用细胞有多重积极作用 分泌能力分泌能力胰岛素原胰岛素原/胰岛素胰岛素 第一时相胰岛素第一时相胰岛素分泌分泌 细胞功能细胞功能(HOMA)细胞量细胞量2型糖尿病患者型糖尿病患者动物实验动物实验 体外研究体外研究 细胞凋亡细胞凋亡 细胞的葡萄敏感性细胞的葡萄敏感性(胰岛素分泌率胰岛素分泌率)细胞细胞Madsbad et al.Diabetologia 2006;49(Suppl.1):A004;Sturis et al.Br J Pharmacol 2003;140:12332.Rolin et al.Am J Physiol Endocrinol Metab
12、 2002;283:E74552;Bregenholt et al.Diabetologia 2001;44(Suppl.1):A19;Bregenholt et al.Diabetes 2001:50(Suppl.2):A31;Degn et al.Diabetes 2004;53:118794;Chang et al.Diabetes 2003;52:178691LEAD 研究为利拉鲁肽的临床应用提供依据研究为利拉鲁肽的临床应用提供依据 4141个国家个国家 602602个中心个中心 40004000多名患多名患者者Liraglutide Effect and Action in Diab
13、etes利拉鲁肽可用于利拉鲁肽可用于2型糖尿病治疗的各个阶段型糖尿病治疗的各个阶段加用另一种口服药加用另一种口服药加用第三种口服药加用第三种口服药 或开始使用胰岛素或开始使用胰岛素利拉鲁肽单用利拉鲁肽单用vs.SULEAD 3利拉鲁肽利拉鲁肽+MET vs.SU+MET LEAD 2利拉鲁肽利拉鲁肽+SU vs.TZD+SU LEAD 1利拉鲁肽利拉鲁肽+MET+TZD vs.MET+TZDLEAD 4利拉鲁肽利拉鲁肽+Met+SU vs.甘精胰岛素甘精胰岛素+Met+SULEAD 5利拉鲁肽利拉鲁肽+MET 和和/或或 SU vs.Exenatide+MET 和和/或或 SULEAD 6 L
14、EAD:Liraglutide Effect and Action in Diabetes.All studies 26 weeks duration(LEAD 3=52 weeks);all RCT;all with double dummy except LEAD 5 vs.glargine.Marre et al.Diabetes 2008;57(Suppl.1):A4(LEAD 1);Nauck et al,Diabetes Care,published online 10.23 37/dc08-1355(LEAD 2);Garber et al,The Lancet,early on
15、line publication,25 Sept 2008(LEAD 3);Zinman et al.Diabetologia 2008;51(Suppl.1):Poster 898(LEAD 4);Russell-Jones et al.Diabetes 2008;57(Suppl.1):A159(LEAD 5);Blonde et al.Can J Diabetes 2008;32(Suppl):A107(LEAD 6).饮食饮食/运动运动开始一种口服药开始一种口服药加另一种口服药加另一种口服药加第三种口服药加第三种口服药或开始胰岛素治疗或开始胰岛素治疗LEAD研究中患者的基线特征研究中患
16、者的基线特征LEAD 3单药治疗单药治疗LEAD 2联合联合二甲双胍二甲双胍LEAD 1联合联合磺脲类磺脲类LEAD 4二甲双胍二甲双胍+噻唑噻唑烷二酮烷二酮LEAD 5二甲双胍二甲双胍+磺脲磺脲类类随机患者随机患者74610911041533581研究时间研究时间(周周)5226262626年龄年龄(岁岁)53.056.856.155.157.5糖尿病时间糖尿病时间(年年)5.47.47.99.29.4空腹血糖空腹血糖(mM)9.510.09.810.19.2HbA1c(%)8.38.48.48.38.2BMI(kg/m2)33.131.030.033.530.5体重体重(kg)98.888
17、.681.6 96.385.4利拉鲁肽有效降低糖化血红蛋白达利拉鲁肽有效降低糖化血红蛋白达1.6%全部患者,除 之前接受饮食和运动控制的患者,之前接受OAD单药治疗的患者*与对照相比具有显著差异0.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4联合联合SULEAD-1 联合联合MetLEAD-2 联合联合Met+TZD LEAD-4 联合联合Met+SU LEAD-5-1.6-1.3*-1.5*-1.5*单药单药LEAD-351%43%-1.4*-1.3-1.2-1.6*-1.2*-1.5*-0.9-1.3-0.8-1.1-0.5基线 A1c%8.3 8.18.68.58.48.7
18、8.68.48.38.8 8.78.58.58.4-1.1*-0.8Met 和和/或或 SULEAD-6 8.2 8.1利拉鲁肽1.8 mg利拉鲁肽1.2 mg格列美脲罗格列酮甘精胰岛素安慰剂艾塞那肽HbA1c变化变化(%)Marre et al.Diabet Med 2009;26;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-3);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:122430(LEAD-4);Rus
19、sell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6)利拉鲁肽可使更多患者利拉鲁肽可使更多患者HbA1c达到达到ADA标准标准#全部人群中达到ADA标准的患者(LEAD-4,-5,-6);饮食、运动控制失败后加用利拉鲁肽的患者(LEAD-3);或OAD单药治疗加用利拉鲁肽的患者(LEAD-2,-1).*p0.01,*p0.001,*p0.0001，与活性对照相比Garber et al.Lancet 2009;373(9662):47381(LEAD-3);Nauc
20、k et al.Diabetes Care 2009;32:8490(LEAD-2);Marre et al.Diabet Med 2009;26:26878(LEAD-1);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:1224-30(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:2046-55(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374(9683):39-47(LEAD-6)达标的患者百分比达标的患者百分比(%)LEAD-1 联合SULEAD-2 联合MetLEAD-4联合Met+TZDL
21、EAD-5联合Met+SULEAD-3单药治疗LEAD-6联合Met SU*利拉鲁肽 1.8 mg利拉鲁肽1.2 mg格列美脲罗格列酮甘精胰岛素艾塞那肽安慰剂利拉鲁肽可长期维持利拉鲁肽可长期维持HbA1c水平水平（LEAD 3）Garber et al.Diabetes 2009*Liraglutide 1.2 mg vs glimepiride,p=0.0376*Liraglutide 1.8 mg vs glimepiride,p=0.00167.5%7.1%6.9%*利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽利拉鲁肽1.2mg格列美脲格列美脲8mg周HbA1c(%)利拉鲁肽迅速有效降低空腹和餐后
22、血糖利拉鲁肽迅速有效降低空腹和餐后血糖FPG(mmol/L)10二甲双胍二甲双胍+磺脲类磺脲类LEAD 5 利拉鲁肽降低利拉鲁肽降低FPG(2周内周内)降低三餐后血糖降低三餐后血糖周周180 281226987利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg0123PPG 降低降低(mmol/L)联合联合磺脲类磺脲类LEAD 1 联合联合二甲双胍二甲双胍LEAD 2 二甲双胍二甲双胍+TZDLEAD 4 单用单用LEAD 3利拉鲁肽利拉鲁肽1.8+二甲双胍二甲双胍+磺脲类磺脲类甘精胰岛素甘精胰岛素+二甲双胍二甲双胍+磺脲类磺脲类Marre et al.Diabetes 2008;5
23、7(Suppl.1):A4(LEAD 1);Nauck M,et al.Diabetes Care.2009 Jan;32(1):84-90.(LEAD 2);Garber A,et al.Lancet.2009 Feb 7;373(9662):473-81.(LEAD 3);Zinman et al.Diabetologia 2008;51(Suppl.1):Poster 898(LEAD 4);Russell-Jones et al.Diabetes 2008;57(Suppl.1):A159(LEAD 5).利拉鲁肽使利拉鲁肽使HbA1c达标同时低血糖事件仍然较少达标同时低血糖事件仍然较
24、少不同不同HbA1c控制水平时的低血糖发生率控制水平时的低血糖发生率LEAD1-6荟萃分析荟萃分析N=3967Diabetes 2010;59(Suppl.1):A2089(764-P)低血糖事件低血糖事件/患者患者-年年HbA1c的改善与基线体重无明显相关的改善与基线体重无明显相关*p0.05,*p0.001,*p35 kg/m2BMI 30 kg/m2 to 35 kg/m2BMI 25 kg/m2 to 30 kg/m2BMI 25 kg/m2*-0.19*-1.38-0.21*-1.42*-0.35*-1.50*-0.37p0.0001-1.30p0.0001p0.0001p5%327
25、n=2104701922246531852p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001Schmidt et al.Diabetologia 2009;52(Suppl.1):S289利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg安慰剂安慰剂利拉鲁肽使降低体重可达利拉鲁肽使降低体重可达3.2kg3.2kg体重变化体重变化(kg)0.0-0.5-1.0-1.5-2.0-1.8*-2.0*51%43%-2.6*-2.1*-2.5*-1.0*+1.1-2.8*+1.6+0.6-2.5-3.0-3.2-2.9-3.52.52.01.51.00.5+1.0+0.3*-0.2*+2.1联合联合SU LEAD-1 联
26、合联合MetLEAD-2 联合联合Met+TZD LEAD-4 联合联合Met+SU LEAD-5 单药治疗单药治疗LEAD-3联合联合Met 和和/或或SU LEAD-6 安慰剂利拉鲁肽1.8 mg利拉鲁肽1.2 mg格列美脲罗格列酮甘精艾塞那肽全部患者；*与对照相比具有显著差异Marre et al.Diabet Med 2009;26;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-3);Zinman et al.Diabetes Ca
27、re 2009;32:122430(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6)体重降低与基线体重降低与基线BMI的关系的关系p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001Schmidt et al.Diabetologia 2009;52(Suppl.1):S289平均体重平均体重的变化的变化(%)利拉鲁肽主要减少内脏脂肪利拉鲁肽主要减少内脏脂肪 86%体重减的是脂肪组织体重减的是脂肪组织(利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg)
28、LEAD 2 substudy,originally presented as Jendle et al.Diabetes 2008;57(Suppl.1):A32.体内脂肪变化体内脂肪变化DEXA（双能（双能X-线吸收仪）扫描线吸收仪）扫描-4-3-2-10123体内脂肪变化体内脂肪变化,kg(%)利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg+二甲双胍二甲双胍格列美脲格列美脲+二甲双胍二甲双胍-1.6*(-1.1%*)-2.4*(-1.2%*)+1.1 kg(+0.4%)利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg+二甲双胍二甲双胍内脏脂肪内脏脂肪 vs.皮下脂肪皮下脂肪CT扫描扫描-25-20-1550510-10内
29、脏脂肪内脏脂肪皮下脂肪皮下脂肪体内脂肪变化百分比体内脂肪变化百分比(%)-17.1-16.4-4.8-7.8*-8.5*+3.4 数据为均数数据为均数标准差标准差;*p0.05 vs.格列美脲格列美脲+二甲双胍二甲双胍;n=160.利拉鲁肽可降低收缩压利拉鲁肽可降低收缩压（SBP）达达6.7mmHgMarre et al.Diabet Med 2009;26;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-3);Zinman et al.Di
30、abetes Care 2009;32:122430(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6)SBP变化(mmHg)联合联合SU LEAD-1 联合联合Met LEAD-2 联合联合Met+TZD LEAD-4 联合联合Met+SU LEAD-5 单药治疗单药治疗LEAD-31-5-6-7-4-3-2-10-0.7-2.8*0.4-2.6-2.8-6.7-5.6-4.0*0.5-0.9-2.3*-2.1-3.6*-2.5-2.0联
31、合联合Met 和和/或或 SULEAD-6-1.1全部患者。*p0.0001*p0.001*p0.05，与基线相比。安慰剂利拉鲁肽1.8 mg利拉鲁肽1.2 mg格列美脲罗格列酮甘精艾塞那肽利拉鲁肽引起的胃肠道不适为一过性利拉鲁肽引起的胃肠道不适为一过性Proportion of subjects with nausea by week and treatment safety populationGarber et al.Lancet 2008;373:47381复合终点复合终点平衡患者获益与风险平衡患者获益与风险*p0.01 vs.liraglutide 1.8 mgZinman et a
32、l.Diabetologia 2009;52(Suppl.1):S2912(presented as a poster at EASD 2009)复合终点：复合终点：HbA1c20%B/TNA-0.5%(n=47)50%B/TNA-0.1%(n=6)Buse et al.ADA 2010*Time of day=07:0009:00*Time of day=17:0019:00Rosenstock et al.Diabetes 2009与艾塞那肽相比，利拉鲁肽与艾塞那肽相比，利拉鲁肽 药代动力学曲线平稳，能够保证药代动力学曲线平稳，能够保证2424小时有效小时有效利拉鲁肽利拉鲁肽1.8 mg
33、OD艾塞那肽艾塞那肽 10 g BID箭头显示注射时间箭头显示注射时间181614121086420140120100806040200一次给药后时间一次给药后时间(h)0246810*12141618202224利拉鲁肽浓度利拉鲁肽浓度(nmol/L)艾塞那肽浓度艾塞那肽浓度(pmol/L)利拉鲁肽降低利拉鲁肽降低HbA1c显著优于艾塞那肽显著优于艾塞那肽利拉鲁肽利拉鲁肽艾塞那肽艾塞那肽艾塞那肽组转换至利拉鲁肽治疗(第26周)利拉鲁肽利拉鲁肽艾塞那肽利拉鲁肽0HbA1c目标值均值(2标准误)其中所用026周数据仅包括参加LEAD-6扩展研究的患者数据7.21%6.95%p0.0001Buse
34、 et al.Lancet 2009;374(9683):3947(LEAD-6);Buse et al.Diabetes Care 2010;33:1300-03(LEAD-6 Ext)治疗时间治疗时间(周周)2640周周HbA1c水平变水平变化化(%)艾塞那肽艾塞那肽利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽 利拉鲁肽利拉鲁肽-0.32-0.06p0.0001HbA1c的变化的变化(%)利拉鲁肽治疗患者利拉鲁肽治疗患者7点血糖谱点血糖谱*p0.05 两不同治疗组间早餐、晚餐后血糖的比较Mean(2SE)Buse et al.Lancet 2009;374:3947利拉鲁肽降低体重与艾塞那肽相当利拉鲁
35、肽降低体重与艾塞那肽相当0治疗时间治疗时间(周周)艾塞那肽组转换至利拉鲁肽治疗(第26周)利拉鲁肽利拉鲁肽艾塞那肽利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽艾塞那肽艾塞那肽Buse et al.Lancet 2009;374(9683):3947(LEAD-6);Buse et al.Diabetes Care 2010;33:1300-03(LEAD-6 Ext)艾塞那肽艾塞那肽利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽 利拉鲁肽利拉鲁肽2640周周 体重变化体重变化(kg)无显著性意义无显著性意义p0.0001-0.4-0.9轻度低血糖发生率更低轻度低血糖发生率更低 所有受试者所有受试者 p=0.0131Weeks0
36、26Weeks026艾塞那肽利拉鲁肽Weeks2640Weeks2640艾塞那肽利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽Weeks 026:two major hypoglycaemic events(exenatide group)Weeks 2640:one major hypoglycaemic event(liraglutideliraglutide group)Buse et al.Diabetes Care 2010;33:1300-03(LEAD-6 Ext)恶心发生率恶心发生率Buse et al.Lancet 2009;374(9683):3947(LEAD-6);Buse et al.Di
37、abetes Care 2010;33:1300-03(LEAD-6 Ext)图中数据是指暴露治疗的患者数量(%)(安全性人群);第26周全人群变化值的估计治疗间差异*p0.0001所用所用026周数据仅包括参加周数据仅包括参加LEAD-6扩展研究的患者数据扩展研究的患者数据治疗时间治疗时间(周周)0246810121416180246810 12 14 16 18 20 22 24 26受试者比例受试者比例(%)艾塞那肽艾塞那肽10 g BID利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg QD*28 30 32 34 36 38 40艾塞那肽组转换为利拉鲁肽治艾塞那肽组转换为利拉鲁肽治疗疗(26周周)利拉
38、鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽艾塞那肽艾塞那肽利拉鲁肽利拉鲁肽已知已知GLP-1受体激动剂与受体激动剂与DPP-4抑制剂特点抑制剂特点 GLP-1 受体激动剂受体激动剂 注射注射 GLP-1升至药理学水平升至药理学水平 不受内源性分泌制约不受内源性分泌制约 强效强效 降低体重降低体重 恶心时有发生恶心时有发生 DPP-4 抑制剂抑制剂 口服口服 GLP-1水平在生理范围内升高水平在生理范围内升高 受内源性分泌水平的限制受内源性分泌水平的限制 疗效适中疗效适中 体重无变化体重无变化 耐受性良好耐受性良好药理浓度的药理浓度的GLP-1才能够恢复其降糖作用才能够恢复其降糖作用生理水平生理水平 GLP-
39、11(15 mM 高糖钳夹高糖钳夹)药理水平药理水平 GLP-12(15 mM 高糖钳夹高糖钳夹)00306090120时间时间(分分)100020003000400050006000胰岛素胰岛素(pmol/L)GLP-1 输注时间输注时间(0.5 pmol/kg/min)010002000300040000306090120时间时间(分分)胰岛素胰岛素(pmol/L)50006000GLP-1 输注时间输注时间(1.0 pmol/kg/min)血浆血浆 GLP-1:46 pM健康人健康人血浆血浆 GLP-1:41 pM2型糖尿病患者型糖尿病患者血浆血浆 GLP-1:126 pM2型糖尿病患者
40、型糖尿病患者Vilsbll et al.Diabetologia 2002;45:11119.9 Hjberg et al.Diabetologia 200810Both p0.0001 0.0利拉鲁肽降低利拉鲁肽降低HbA1c显著优于西格列汀显著优于西格列汀Pratley R et al.,Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56.治疗时间治疗时间(周周)HbA1c的变化的变化(%)利拉鲁肽1.2mg 利拉鲁肽1.8mg 西格列汀100mg利拉鲁肽对体重的改善显著优于西格列汀利拉鲁肽对体重的改善显著优于西格列汀Both p0.0001-0.96-2.86-3.
41、38Pratley R et al.,Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56.Mean(1.96 SE);data are from the full analysis set,LOCF体重变化（体重变化（Kg）治疗时间治疗时间(周周)利拉鲁肽利拉鲁肽1.2mg 利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg 西格列汀西格列汀100mg利拉鲁肽治疗的胃肠道反应为一过性利拉鲁肽治疗的胃肠道反应为一过性利拉鲁肽治疗在起始阶段恶心发生率较高利拉鲁肽治疗在起始阶段恶心发生率较高,但随治疗呈一过性下降但随治疗呈一过性下降 16Patients(%)10864201214利拉鲁肽利拉鲁肽 1
42、.2 mg利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg西格列汀西格列汀 100 mg02468101214161820222426Pratley et al.Lancet 2010:375;1447-56时间时间(周周)患者比例（）患者比例（）利拉鲁肽治疗发生低血糖风险与西格列汀相当利拉鲁肽治疗发生低血糖风险与西格列汀相当Pratley et al.Lancet 2010,375:1447-56在利拉鲁肽在利拉鲁肽1.2 mg治疗组中出现一例重度低血糖发作治疗组中出现一例重度低血糖发作(定义为需要第三方协助定义为需要第三方协助)该例血糖水平为该例血糖水平为 3.6 mmol/L,未出现痉挛或昏迷未出现痉挛或昏迷 5.405.004.60012345678910利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg西格列汀西格列汀 100 mg患者比例患者比例 (%)利拉鲁肽总体治疗满意度优于西格列汀利拉鲁肽总体治疗满意度优于西格列汀p=0.0300p=0.3962Pratley et al.Lancet 2010,375:1447-56 3.514.352.960123456利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg(n=164)利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg(n=171)西格列汀西格列汀 100 mg(n=170)总体治疗满意度评分变化总体治疗满意度评分变化
