1、2023年8月2日星期三葛兰素史克清洁验证培葛兰素史克清洁验证培训资料训资料1涉及的主题涉及的主题 清洗验证的简介验证 vs 确认清洗验证的前提条件最初的评估阶段清洗剂的使用产品矩阵接受限度的计算目测洁净，干燥与无嗅样品的采集变更控制&回顾清洗验证简介清洗验证简介“清洗验证是用书面证据证明批准的清洗规程可以对设备进行有效的清洗并使清洗后的设备适用于产品的制造或包装”王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司清洗验证的要求清洗验证的要求GMP 的要求以防止交叉污染良好的商业习惯公司政策的要求:“必须对被确认为对产品质量具有影响的清洗规程进行验证”中国法规部门的要求王宝艺王宝艺葛
2、兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司验证验证 vs 确认确认清洗确认清洗确认=“在个别情况下证明某个清洗操作可以符合事先设定的接受标准的过程”清洗确认可以在以下情况下使用(例如):新产品引入临床试制样品的制造清洗规程的开发制造频率极低的产品日常使用的清洗规程必须经过验证王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司清洗不充分的风险清洗不充分的风险/污染污染患者/顾客的安全 客户投诉 外部法规的指责内部审计官的指责王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司对于非药用产品对于非药用产品:法规关于清洗验证的要求相对较低 通常来讲不会对顾客造成严重的伤害但是
3、仍然存在顾客投诉的凤险清洗规程仍然需要进行验证，但是清洗验证的接受限度可以根据正规的危害&风险分析的结果进行设定侧重于可能影响感官的产品污染以及可能的微生物对产品造成的破坏王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司清洗验证的前提条件清洗验证的前提条件王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司清洗验证的前提条件健康健康&安全安全-对于所有的产品及清洗剂是否具有相应的健康与安全数据?-是否对清洗操作进行了评估设备设备&设施的设计设施的设计-设计是否易于清洗与检查-是否对自动系统进行了确认(e.g.在线清洗系统)清洗规程的开发清洗规程的开发-清洗规程是否全面，一致
4、，详尽，准确并且经过批准 -是否定期对清洗规程进行回顾？王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司最初的评估阶段最初的评估阶段应尽早准备清洗验证主计划并批准必须确定清洗验证的范围与目的并书面进行记录考虑所需要进行清洗验证的水平开始最初的数据收集王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司设备的评估王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司设备的评估设备的评估将设备/部件按下述情况进行分类:接触产品接触产品-应该在清洗验证中进行确认不接触产品不接触产品 -一般无需在清洗验证中进行确认偶尔接触产品偶尔接触产品 应该在清洗验证确认该类设备/部件为“
5、目测洁净，干燥并且无嗅”.关于是否某个产品/部件是否包含在清洗验证中应该在理论依据的章节进行书面的记录。王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司设备的评估设备的评估将产品接触及偶尔接触产品的设备/部件按下述方式分类:一次性使用,一次性使用的部件(e.g.小桶的衬垫,某些过滤器)某个产品专用某个产品专用 部件(e.g.压片机的冲子，震荡筛的筛网)多个产品多个产品 公用的部件每个部件的分类必须注明原因并进行详细的记录王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司产品的评估王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司产品的评估产品的评估对所有相关的产
6、品获得如下的信息:活性成分批量标准日剂量毒性溶解性生产量暴露剂量王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司产品的评估产品的评估产品的辅料是否对清洗规程产生不利的影响?阻止设备表面变湿粘在设备表面颜色，香味或其他气味不溶解王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司清洗规程的评估王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司清洗规程的评估是否包括了所有的设备/清洗操作?清洗操作是手动还是自动的(是否具有在线清洗系统)?清洗规程是否足够详细以便可以进行持续一致的操作？是否规定了干燥的方法以及干燥方法是否正确?标准操作规程是否规定了需要检查与记录的信息
7、?清洗规程是否包括了状态标识的要求?是否详细描述了在完成检查后如何确保存储是安全的？王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司清洗剂的使用清洗剂的使用如果有任何可能 不要使用清洗剂不要使用清洗剂!由于需要对清洗剂的残留进行验证，因此清洗剂的使用引入了复杂及潜在的问题需要完全的信息(e.g.健康与安全数据以及分析方法)以确保可以完成清洗剂残留的验证在某些情况下，清洗剂测定的分析方法验证需要非常专业的知识与人力物力王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司清洗验证的矩阵设计王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司清洗验证的矩阵设计适用于特定的
8、设施与设备可能会减少清洗验证的工作进行矩阵设计需要具有公用的设备及共用的清洗方法最差条件/标记产品的选择必须在“依据”章节中进行解释与判定王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司清洗验证的矩阵设计进行选择时需要考虑的因素进行选择时需要考虑的因素(举例举例)毒性剂量在清洗溶剂中的溶解性已知难于进行清洗接受限度产品含有颜色，香味或其他的味道生产的产量 活性成分的浓度王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司标记产品的选择标记产品的选择产品产品名称名称活性活性成分成分活性成分含量活性成分含量毒性毒性溶解性溶解性已知的清洗已知的清洗问题问题颜色颜色香味与味道香味与
9、味道产量产量A 2mga3%10ug/cm3易溶无无10%A 8mga6%10ug/cm3易溶无无5%A 15mga8%10ug/cm3易溶无无5%B 10mgb8%40ug/cm3溶解无无20%C 40mgc25%50ug/cm3溶解无无25%D 20mgd10%50ug/cm3微溶有有20%D 50mgd30%50ug/cm3微溶有有15%王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司标记产品选择的依据标记产品选择的依据从活性成分的毒性来讲，a的毒性最大，其他依次为b,c,d.从溶解性方面来讲，产品D20mg 与D50mg属于微溶。除产品D20mg 与D50mg外其他均没有已
10、知的清洗问题。除产品D20mg 与D50mg外，其他产品均没有颜色及气味的问题。A15mg与D50mg为相同的活性成分中，活性成分百分含量最高的。基于上述理由A15mg与D20mg被确定为清洗验证的标记产品。王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司清洗验证与接受限度.目前，法规部门没有针对清洗验证的接受限度给出任何明确的规定。但是，我们必须确保.清洗验证必须是合理并且正式记录的过程。清洗验证必须按照确定的标准操作规程进行接受限度必须在清洗验证开始前确定清洗验证应适用于所有生产的产品及中国的法规要求清洗验证的策略及接受限度需要在清洗验证的策略及接受限度需要在“依据依据”章节中
11、进行陈述（清洗验证的主计划）章节中进行陈述（清洗验证的主计划）王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司清洗验证的方法 需要考虑的重点连批的长度 生产的时间,活性成分的总量,生产的批次?产品接触部分与偶尔产品接触部分需要确定清洗验证进行的次数在依据中应考虑微生物测试的信息，但对于非无菌生产而言，微生物测试通常包含在日常的监测。王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司擦拭取样点的选择擦拭取样点的选择不可能对所有的产品公用表面进行擦拭，因此必须确定具有代表性的擦拭取样点。擦拭取样点可能会因为设备的复杂程度及尺寸大小而变化擦拭取样点必须涉及高的风险位置(eg 备
12、料,阀门,“已知难以清洗的位置”)在取样方案中使用图表或照片以便清洗了解擦拭取样点的位置王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司清洗验证接受限度的计算王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司清洗验证接受限度的计算 在确定清洗验证的接收限度时，通常需要按照如下三种方法进行判定：目测洁净，干燥，无嗅1/1000治疗剂量10ppm 按照上述方法计算后，选择最低的限度作为清洗验证的接受限度王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司目测洁净，干燥目测洁净，干燥&无嗅无嗅 限度限度.在每个清洗验证的方案中都必须包括该接受限度在每次清洗完成后以及每次
13、连批之前都必须进行检查并对检查结果进行记录在考虑活性成分的同时必须同时考虑辅料及清洗剂的目测检查目测检查时应闹扩地面，墙面积天花板等应该作为清洗验证接受限度的第一个接受标准注意:在进行无嗅检查时考虑到产品的安全问题王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司残留限度的计算残留限度的计算进行接受限度计算需要获得的信息：进行接受限度计算需要获得的信息：MTDa=清洗前产品最小每日给药剂量中的活性成分含量Nb=清洗后产品的批量MDDb=清洗后产品的最大日给药剂量的活性成分含量Sb=清洗后产品活性成分含量的百分比(%w/w)公用设备接触产品的表面积王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津
14、天津)有限公司有限公司残留限度的计算残留限度的计算确定并记录所有相关产品的最小每日给药剂量中的活性成分含量确定并记录所有相关产品的最大每日给药剂量中的活性成分含量确定并记录所有相关产品的批量确定并记录公用设备的信息确定并记录公用设备的产品接触面积确定并记录公用设备产品接触面积的总和王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司残留限度的计算残留限度的计算采取最差的条件对公用面积进行计算采用最差的条件进行计算以便于进行计算（例如，采用最大容器的面积）接触面积的计算无需绝对准确进行产品接触面积的计算的结果必须在正式批准的文件中记录以便可以在清洗验证主计划中作为参考在安装确认中对产品接
15、触的表面积进行计算，包括计算的方法与结果。王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司假设（需要在依据中进行记录）上批产品的残留在所有的公用设备上是均匀分布的清洗前产品的残留100%会转移到随后生产的第1批产品中清洗前产品的残留在随后生产的产品中是完全均匀分布的王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司残留限度的计算残留限度的计算产品产品名称名称活性活性成分成分活性成分含量活性成分含量最小日剂量最小日剂量MTD最大日剂量最大日剂量MDD批量批量Aa3%2mg10mg100kgBb6%5mg20mg50kgCc8%50mg150mg250kg王宝艺王宝艺葛兰素史
16、克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司千分之一残留限度的计算千分之一残留限度的计算按如下公式对产品之间的最大总体携带残留限度进行计算王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司千分之一残留限度的计算千分之一残留限度的计算ABCAN/A300mg267mgB1500mgN/A667mgC15000mg7500mgN/A清洗前产清洗前产品品清洗后产清洗后产品品王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司10ppm残留限度的计算残留限度的计算按如下公式对产品之间的最大总体携带残留限度进行计算王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司10ppm限度的
17、计算限度的计算ABCAN/A500mg2500mgB1000mgN/A2500mgC1000mg500mgN/A清洗前产清洗前产品品清洗后产清洗后产品品王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司限度的计算限度的计算根据2种计算方法得出产品之间的最大总体携带限度ABCAN/A300mg267mgB1000mgN/A667mgC1000mg500mgN/A清洗前产清洗前产品品清洗后产清洗后产品品王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司残留限度的计算残留限度的计算产品之间公用设备表面积产品名称公用面积A+B200,000cm2B+C100,000cm2C+A80
18、,000cm2王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司残留限度的计算按擦拭面积为100cm2，计算每个棉签的残留限度ABCAN/A150ug/100cm2330ug/100cm2B500ug/cm2N/A667ug/100cm2C1250ug/100cm2500ug/100cm2N/A清洗前产清洗前产品品清洗后产清洗后产品品王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司清洗验证样品的采集清洗验证的样品包括:目测洁净、无嗅、干燥擦拭冲洗水样清洗完成后空白样品的制造最容易被接受的清洗验证样品采集方法是擦拭取样王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限
19、公司清洗验证样品的采集必须对测试使用的分析方法的回收率进行评估对取样人员的培训应该与对回收率的评估相对照某些方法与擦拭表面可能不可以同时适用(eg 对布袋过滤器表面进行擦拭)应该考虑溶剂的回收率王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司分析测试方法在清洗验证开始之前，分析方法必须经过验证并且对分析人员进行培训。分析方法必须足够灵敏以证明清洗验证的样品符合接受标准必须对分析方法及取样方法的回收率进行测定应该对所使用的分析方法的范围、线性、定量限、检出限、回收率、样品溶液及标准溶液的稳定性进行确认。王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司清洗验证的维护在清洗验
20、证完成之后，清洗规程需要遵循变更控制的流程及进行日常的监控关于产品，设备及规程的任何变更必须必须遵循变更控制流程对变更对验证状态的影响进行评估。评估清洗验证是否持续地符合集团及中国法规的标准（某些更新的要求）对清洗验证的回顾进行书面记录以确认清洗操作仍然处于验证的状态清洗验证回顾的频率由各个工厂自主决定（一般的回顾频率为 1 年或者 每3 年)王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司清洗验证的维护应对所有变更的累计效应进行评估对所有的产品矩阵进行回顾以确保信息是更新的对日常监控的规程进行回顾，评估日常测试的结果作为清洗验证的标记产品需要每年进行一次清洗验证回顾以证明清洗规程
21、是有效的。王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司关键的信息所有的设备，产品及清洗规程必须进行正规的评估、验证、监控与回顾。非药品的清洗验证的接受限度相对较低依据及数据必须正规记录在验证主计划中对清洗验证的项目、依据、范围及接受限度进行明确规定。王宝艺王宝艺葛兰素史克葛兰素史克(天津天津)有限公司有限公司产品评估产品评估更新标记产品并对目前产品的影响进行评价重新对接受限度进行计算接受限度发生变化?进行验证进行验证日常监控日常监控失败是否由于设备清洗规程引起的?对失败情况进行调查通过接受限度?采取整改活动处于验证状态处于验证状态继续进行日常监控继续进行日常监控新产品引进新产品引进否是否为新的标记产品否不需要进一步的行为以前清洗验证方案的测试结果符合更新的接受限度是是否是标记标记产品产品每年进行确认否是否是是否清洗验证流程（新产品引进）清洗验证流程（新产品引进）
