1、1非霍奇金淋巴瘤治疗新进展非霍奇金淋巴瘤治疗新进展 中国医学科学院中国医学科学院 中国协和医科大学中国协和医科大学 肿瘤医院内科肿瘤医院内科 石远凯石远凯2欧美主要类型NHL分布比例 DLBCL（弥漫大（弥漫大B细胞淋巴瘤）细胞淋巴瘤）30.6%FL （滤泡型淋巴瘤）（滤泡型淋巴瘤）22.1%MZL（边缘带淋巴瘤）（边缘带淋巴瘤）7.6%CLL/SLL（小细胞淋巴瘤）（小细胞淋巴瘤）6.7%MCL（套细胞淋巴瘤）（套细胞淋巴瘤）6.0%PTCL（外周（外周T细胞淋巴瘤）细胞淋巴瘤）7.6%PTCL-U（非特指型）（非特指型）3.7%Jaffe ES.20013NHL按照临床特点和治疗策略分类按
2、照临床特点和治疗策略分类l惰性淋巴瘤惰性淋巴瘤 侵袭性淋巴瘤侵袭性淋巴瘤 滤泡型淋巴瘤滤泡型淋巴瘤 弥漫大弥漫大B细胞细胞 小细胞淋巴瘤小细胞淋巴瘤 间变大间变大T细胞细胞 淋巴结边缘带淋巴瘤淋巴结边缘带淋巴瘤 外周外周T细胞细胞 结外边缘带淋巴瘤结外边缘带淋巴瘤 高度侵袭性淋巴瘤高度侵袭性淋巴瘤 脾边缘带淋巴瘤脾边缘带淋巴瘤 前体前体T/B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 淋巴浆细胞样淋巴瘤淋巴浆细胞样淋巴瘤 Birkitts 淋巴瘤淋巴瘤 Birkitts样淋巴瘤样淋巴瘤 4惰性非霍奇金淋巴瘤惰性非霍奇金淋巴瘤5惰性惰性B-NHL的特点的特点 为一组具有不同特征和临床表现的为一组具有不同特征和临床表现
3、的B细胞来源的淋巴瘤；细胞来源的淋巴瘤；初诊时患者疾病多为初诊时患者疾病多为III、IV期，骨髓受侵比较常见；期，骨髓受侵比较常见；具有相对较长的中位生存期，滤泡型淋巴瘤中位生存超过具有相对较长的中位生存期，滤泡型淋巴瘤中位生存超过9年；年；初治后倾向于复发，所以被认为是不可治愈的；初治后倾向于复发，所以被认为是不可治愈的；往往表达往往表达B细胞淋巴瘤特有免疫球蛋白，细胞淋巴瘤特有免疫球蛋白，CD20多为阳性。多为阳性。6惰性惰性B-NHL的治疗的治疗 惰性惰性B-NHL在临床表现和治疗上有一定的相似性；在临床表现和治疗上有一定的相似性；滤泡型是最常见的惰性滤泡型是最常见的惰性B-NHL，约占
4、，约占25，其治疗原则，其治疗原则往往作为惰性往往作为惰性B-NHL的范例。的范例。例外者包括例外者包括：胃粘膜相关淋巴瘤：胃粘膜相关淋巴瘤 抗生素治疗抗生素治疗 局限性粘膜相关淋巴瘤局限性粘膜相关淋巴瘤 手术手术或放疗或放疗 小细胞淋巴瘤小细胞淋巴瘤 福达拉宾为主福达拉宾为主的联合方案的联合方案 优于优于烷化剂为主的方案。烷化剂为主的方案。7 滤泡（滤泡（I/III/II级级)NHL)NHL治疗指南NCCN 2004lI/II期期:放疗放疗化疗或观察化疗或观察 lII期伴巨块，期伴巨块，IIIIV期期:视治疗指征而定，视治疗指征而定，观察或治疗观察或治疗 治疗指征治疗指征l巨大肿瘤巨大肿瘤
5、l脏器功能受累伴症状脏器功能受累伴症状l继发性血细胞减少继发性血细胞减少l6个月内持续进展个月内持续进展l患者要求患者要求8滤泡（滤泡（I/III/II级级)NHL)NHL治疗选择NCCN 2004l 参加临床试验参加临床试验 l 单药或联合化疗单药或联合化疗l 局部姑息放疗局部姑息放疗l 美罗华美罗华化疗化疗l SCT9推荐滤泡型淋巴瘤化疗的一线治疗方案推荐滤泡型淋巴瘤化疗的一线治疗方案NCCN2004l 美罗华美罗华l 苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥l CTXl CVP 美罗华美罗华l 福达拉宾福达拉宾 美罗华美罗华l FND 美罗华美罗华l CHOP 美罗华美罗华10 美罗华治疗惰性美罗华治疗惰性
6、 NHLl已经明确 单药治疗复发和难治的低度恶性NHL 单药治疗初发的低度恶性NHLl新近的临床研究结论 美罗华联合化疗方案（R-CVP、R-CHOP)维持治疗11美罗华在美罗华在 B 细胞恶性肿瘤中单药的疗效细胞恶性肿瘤中单药的疗效B-cell in CLLDLBCL/MCLFLLPC cell of WMPlasma cell of MMORR15%-40%30%50%-60%30%-60%5%-15%CD2012美罗华在复发惰性美罗华在复发惰性 NHL中的疗效中的疗效P0.05,multivariate analysis.McLaughlin P,et al.Semin Oncol.19
7、99;26(suppl 14):79-87.中位中位 PFS=34 月月单药初治病人无进展生存单药初治病人无进展生存(PFS)月月Actuarial PFS1 year=69%2 years=64%3 years=49%10080604020006121824303642Hainsworth et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20(abstract 1175)美罗华美罗华 375mg/m2 weekly x 4 at 6-month intervals 无进展生存率14SLL中位中位PFS=31 月月滤泡型中位滤泡型中位PFS未达到未达到p=NS无进展生存无进
8、展生存:滤泡型有别于滤泡型有别于SLL100806040200月月06121824303642Hainsworth et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20(abstract 1175)无进展生存率15CVP美罗华治疗初治美罗华治疗初治滤泡性滤泡性 NHL（III/IV 期期）Marcus RCambridge University,UK11个国家参加的多中心临床研究个国家参加的多中心临床研究中心临床研究中心临床研究16研究设计研究设计l滤泡型滤泡型NHL(IWF B,C,D)l IIIIV期期l 18 岁岁l初治初治l可测量病灶可测量病灶随随机机CVP x 4
9、 周期周期(3 周周1次次)美罗华美罗华+CVP x 4 周期周期(3 周周1次次)再再分分期期CVP x 4 周期周期(3 周周1次次)美罗华美罗华+CVP x 4 周期周期(3 周周1次次)SD,PD 退出退出CR,PR美罗华美罗华 375mg/m2 i.v.day 环磷酰胺环磷酰胺 750mg/m2 i.v.day 1长春新碱长春新碱 1.4mg/m2 i.v.day 1泼尼松泼尼松 40mg/m2 p.o.days 15 Marcus R,et al.Blood 2003;102:28a(Abstract 87)17CVPR 治疗初治滤泡治疗初治滤泡 NHL（III/IV期期）结果结果
10、Marcus R,et al.Blood 2003;102:28a(Abstract 87)18CVPR治疗初治滤泡治疗初治滤泡 NHL的的TTFCVP美罗华美罗华+CVP风险患者风险患者1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1003691215182124273033月月美罗华美罗华+CVP:中位中位 26 月月CVP:中位中位 7 月月p 60 岁患者岁患者 60 岁患者岁患者22CHOPR 治疗初治滤泡性淋巴瘤结果治疗初治滤泡性淋巴瘤结果Hiddemann W,et al.Blood 2003;102:104a(Abstract 352)23CHOPR 治疗初治滤泡性
11、淋巴瘤治疗初治滤泡性淋巴瘤 TTFTTF年年1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.100123Proportion on treatment美罗华美罗华+CHOP(143/159)CHOP(102/143)Hiddemann W,et al.Blood 2003;102:104a(Abstract 352)p 0.0007从治疗开始后（年）从治疗开始后（年）24CHOPR 治疗初治滤泡性淋巴瘤治疗初治滤泡性淋巴瘤 DFSDFS诱导治疗结束后（年）诱导治疗结束后（年）美罗华美罗华+CHOP(137/147)CHOP(94/124)1.00.90.80.70.60.50.40.
12、30.20.100123Hiddemann W,et al.Blood 2003;102:104a(Abstract 352)p 0.05无进展生存率R-CHOP（137/147)25CHOPR 治疗初治滤泡性淋巴瘤治疗初治滤泡性淋巴瘤 OSOS从治疗开始后（年）从治疗开始后（年）美罗华美罗华+CHOP(275/291)CHOP(248/272)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.100123Proportion survivingHiddemann W,et al.Blood 2003;102:104a(Abstract 352)p 0.05R-CHOP(275/291
13、)CHOP(248/272)26胃胃MALT淋巴瘤特点淋巴瘤特点l典型的免疫表型典型的免疫表型 CD20+,CD20+,cyclin D1-，bcl-2-，CD5-,CD10-,CD23+/-CD5-,CD10-,CD23+/-；l病变表现为惰性行为，预后较好，发病与幽门病变表现为惰性行为，预后较好，发病与幽门 螺旋杆菌（螺旋杆菌（HPHP）的慢性感染有关；）的慢性感染有关；l约约9090的患者，抗的患者，抗HPHP治疗有效；治疗有效；l约约1010表达表达 t(11;18)(q21;q21)t(11;18)(q21;q21)基因异位产生基因异位产生 的的AP12-MALT1AP12-MALT
14、1融合蛋白，抗融合蛋白，抗HPHP治疗无效。治疗无效。27t(11;18)(q21;q21)t(11;18)(q21;q21)的作用机的作用机制制l表达产生表达产生 AP12-MALT1 AP12-MALT1 融合蛋白；融合蛋白；lAP12-MALT1AP12-MALT1表达表达 胞核胞核 BCL10 BCL10 异常表达异常表达 激活激活 NF-kB NF-kB 途径途径 细胞增殖；细胞增殖；l病变为非幽门螺旋杆菌依赖性生长，呈现侵袭性病变为非幽门螺旋杆菌依赖性生长，呈现侵袭性的病情的病情。28原发胃的原发胃的MALT淋巴瘤的治疗淋巴瘤的治疗N=47抗抗HP治疗治疗(n=29)手术手术(n=
15、16)放疗放疗(n=5)CR(%)24(82.8%)16(100%)5(100%)治疗失败治疗失败(%)5(17.2%)00复发复发(%)1(4.2%)10中位随访中位随访(月月)24(2-74)46.5(12-120)35.5(26-86)85%的患者到的患者到CR的时间（月）的时间（月）12(2-33)World J Gastroenterol,2004 January 15;10(2):223-226World J Gastroenterol,2004 January 15;10(2):223-226 29结结 论论l原发于胃的原发于胃的MALTMALT淋巴瘤，抗幽门螺旋杆菌治疗淋巴瘤，
16、抗幽门螺旋杆菌治疗可以使可以使8080的早期患者获得完全缓解的早期患者获得完全缓解；l早期患者应首选抗生素治疗，判断抗生素治疗早期患者应首选抗生素治疗，判断抗生素治疗失败可以失败可以1212月为限，如月为限，如1212月未观察到完全缓解，月未观察到完全缓解，再选择放疗，也可取得很好的疗效。再选择放疗，也可取得很好的疗效。30胃胃MALT淋巴瘤淋巴瘤治疗指南NCCN 2004lIII/IV期治疗期治疗：单药或联合化疗：单药或联合化疗 放疗放疗 化疗方案可按滤泡型淋巴瘤治疗化疗方案可按滤泡型淋巴瘤治疗 手术切除通常仅限于某些特殊的临床情况，比如威胁生命的出血手术切除通常仅限于某些特殊的临床情况，比
17、如威胁生命的出血31原发胃原发胃MALT淋巴瘤淋巴瘤治疗指南NCCN 2004lI/II期期:HP（+）抗）抗HP抗生素治疗抗生素治疗 HP（）抗）抗HP抗生素治疗抗生素治疗 或或 放疗（放疗（2030Gy)lIII/IV期期:视治疗指征而定，视治疗指征而定，观察或治疗观察或治疗 治疗指征治疗指征l有巨块有巨块 l胃肠出血胃肠出血 l脏器功能受累伴症状脏器功能受累伴症状l6个月内持续进展个月内持续进展l患者要求患者要求 t(11;18)是抗生素治疗是否有效的预测指标。伴有是抗生素治疗是否有效的预测指标。伴有t(11;18)的病人，会出的病人，会出现抗生素治疗无效，此类患者应考虑其它治疗方案。现
18、抗生素治疗无效，此类患者应考虑其它治疗方案。32原发肠原发肠MALT淋巴瘤淋巴瘤治疗指南NCCN 2004lI/III/II期患者：期患者：局部放疗，剂量为局部放疗，剂量为202030Gy30Gy 或手术切除或手术切除lIVIV期患者：期患者：按照按照I-III-II级滤泡型淋巴瘤的治疗原级滤泡型淋巴瘤的治疗原 则，可选择局部放疗或化疗则，可选择局部放疗或化疗 33原发脾的边缘带淋巴瘤原发脾的边缘带淋巴瘤34脾脏与淋巴瘤脾脏与淋巴瘤l脾脏是各种类型的淋巴瘤常见的受累部位，约脾脏是各种类型的淋巴瘤常见的受累部位，约 3040的患者诊断时有脾脏受侵，尸检受侵的患者诊断时有脾脏受侵，尸检受侵率为率为
19、5080l最易累及脾脏的淋巴瘤亚型依次为最易累及脾脏的淋巴瘤亚型依次为 DLBCL,SCL/CLL 和和 FLl原发脾脏的淋巴瘤少见，脾原发脾脏的淋巴瘤少见，脾 MZL 淋巴瘤占淋巴瘤占10以下以下35原发脾原发脾MZL淋巴瘤特点淋巴瘤特点l中位发病年龄中位发病年龄65岁；岁；l肿瘤细胞为成熟肿瘤细胞为成熟B细胞表型，细胞表型，IgM+,IgD+/-,BCL-2+，CD5-,CD23-,CD43-,CD10-,Bcl-6-和和 cyclin D1-；l典型临床表现为脾肿大，骨髓受累和外周血改变，外典型临床表现为脾肿大，骨髓受累和外周血改变，外周血中经常可见不典型的周血中经常可见不典型的“毛细胞
20、毛细胞”，诊断时多为，诊断时多为IV期；期；l临床表现属惰性行为；临床表现属惰性行为；l部分患者发病与丙肝感染有关，部分患者发病与丙肝感染有关，INF-单独治疗或与单独治疗或与利巴韦林联合治疗有效。利巴韦林联合治疗有效。36脾脾MZL淋巴瘤淋巴瘤治疗指南NCCN 2004l丙型肝炎阳性患者有治疗指征者行抗肝炎治疗丙型肝炎阳性患者有治疗指征者行抗肝炎治疗l无治疗指征者可观察无治疗指征者可观察l有治疗指征者，包括血细胞减少和脾肿大引起有治疗指征者，包括血细胞减少和脾肿大引起症状的可做脾切除症状的可做脾切除l脾切除后病情进展者按滤泡脾切除后病情进展者按滤泡 I/II 级淋巴瘤治疗级淋巴瘤治疗37侵袭
21、性侵袭性NHL的治疗的治疗38弥漫大弥漫大B 细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤39弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗NCCN2004/期期 无不良预后因素无不良预后因素：CHOP34+局部放疗局部放疗 /期有不良预后因素或有巨块期有不良预后因素或有巨块：CHOP 68+局部放局部放疗疗 /期期：CHOP 68+美罗华美罗华 其他以蒽环类为基础的方案。其他以蒽环类为基础的方案。若睾丸、鼻窦和若睾丸、鼻窦和CNS受累，受累，应鞘注或头部放疗。应鞘注或头部放疗。40R-CHOP与与CHOP的比较的比较41R-CHOP一线治疗DLBCL百分数百分数(%)R-CHOP CHOP P值值R-CHOP CHOP P值值EFS O
22、S1年年 76 60 83 682年年 57 38 0.001 70 57 0.0083年年 53 35 0.001 62 51 0.0084年年 51 29 0.001 59 47 0.008B.Colffier NEJ 2002;346GELA LNH 98.5 study a median 4-year follow-up424-yr Event-free survivalProbability of event-free survivalYearsMabThera+CHOP 51%CHOP 29%0 1 2 3 4 50.20.40.60.81.0GELA LNH 98.5 study
23、434-yr Overall survival0 1 2 3 4 5YearsProbability of overall survival1.00.80.60.40.2059%MabThera+CHOPGELA LNH 98.5 study47%CHOP44M.Pfreundschuh,et al for the MabThera International Trial(MInT)Group类类CHOPCHOP方案方案 美罗华治疗美罗华治疗=60 UNL(%)29 34 IPI age-adjusted (%)0 43 45 1 57 55 预后因素预后因素 53 CHOEP-21 50%5
24、1%CHOP-21 40%39%MACOP-B 7%7%PMitCEBO 3%3%Chemo(n=165)美罗华美罗华-Chemo(n=161)化疗方案化疗方案54 剂量强度剂量强度0.00.20.60.81.20.10.20.30.40.50.60.70.80.90Proportion of all patients1.0Chemo1.00.4 美罗华美罗华-ChemoMedian:99%Relative Dose (Cyclophosphamide&Doxoribicin)555753403911688230102030405060TotalHaematotoxicityGastroint
25、estinalInfectionsNervous SystemChemoR-Chemo 不良反应不良反应*%patients 40%39%11%8%8%3%*reported toxicity CTC Grade 3&456Chemo(n=165)美罗华美罗华-Chemo(n=161)Complete remission(CR/CRu)65%*85%*Partial remission(PR)12%7%No change(NC)4%1%Progressive disease(PD)16%*5%*Death under therapy1%1%*p=0.0018(Fishers exact tes
26、t)Unknown2%1%*p0.0005 (Fishers exact test)疗效疗效57美罗华美罗华-CHEMOCHEMOp 0.000005 crit=0.00192*81%58%中位随访时间中位随访时间:24 月月0.05101525303545500.10.20.30.40.50.60.70.80.90月月Probability FTF1.02040*:-crit for updated interim analysis 治疗失败时间治疗失败时间(TTF)58 总生存率总生存率p=0.0026 0.05101525303545500.10.20.30.40.50.60.70.80
27、.90月月Probability Survival1.0美罗华美罗华-CHEMOCHEMO204095%85%中位随访时间中位随访时间:24 月月59MInT:结论 R-CHOP R-CHOP 对年龄对年龄 60 岁的岁的 DLBCL DLBCL 患者疗效优于标准化疗方案患者疗效优于标准化疗方案 结论结论60套细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤61Lefrere F,Leukemia 2002,16:587-593套细胞淋巴瘤的特点套细胞淋巴瘤的特点l具惰性淋巴瘤表现的侵袭性非霍奇金淋巴瘤具惰性淋巴瘤表现的侵袭性非霍奇金淋巴瘤l诊断时多为诊断时多为III/IV期，易出现结外受侵期，易出现结外受侵l化疗中度敏感，化疗中度敏感，CHOP或类似方案的完全缓解或类似方案的完全缓解率率10%50%l中位生存期中位生存期 2.53 年，年，5年生存率年生存率9年年 lmeta-analysisl结论：生存率相似结论：生存率相似 6-Yr OS 30%相关死亡率差异明显相关死亡率差异明显 1%&5%Messori A，Br J Cancer.2001;84(3):303-7
