1、转移性肺腺癌的靶向治疗转移性肺腺癌的靶向治疗 2019级级-仝梦婷仝梦婷 l 基本信息：基本信息：肖肖XX（3772796），男，），男，53岁，工人岁，工人 主诉：诊断右肺腺癌主诉：诊断右肺腺癌8月余，反复恶性呕吐月余，反复恶性呕吐3周周 无吸烟史，无肿瘤家族史。无吸烟史，无肿瘤家族史。l 现病史：现病史：患者患者2019-07-06因因“双侧髋关节疼痛双侧髋关节疼痛1月余月余”至浙江省至浙江省东方医院查胸部东方医院查胸部CT示：右肺门肿块，肺癌考虑；多发椎示：右肺门肿块，肺癌考虑；多发椎体附件、肋骨低密度灶，纵隔及右侧腋窝淋巴结肿大。腹体附件、肋骨低密度灶，纵隔及右侧腋窝淋巴结肿大。腹部部
2、CT示：肝内多发占位，转移考虑。示：肝内多发占位，转移考虑。2019-07-13行行支气支气管镜活检，病理示：管镜活检，病理示：“右肺下叶支气管右肺下叶支气管”腺癌。腺癌。l 现病史：现病史：基因检测结果：基因检测结果：EGFR19外显子突变。外显子突变。2019-08-05起起口服易瑞沙口服易瑞沙 250mg qd治疗至今治疗至今，并予羟考酮缓释片止，并予羟考酮缓释片止痛（具体调整剂量不详）。痛（具体调整剂量不详）。l 现病史：现病史：3周前患者无明显诱因出现恶心呕吐，约周前患者无明显诱因出现恶心呕吐，约1次次/天，伴双天，伴双侧髋关节疼痛症状进行性加重于侧髋关节疼痛症状进行性加重于2019
3、-03-23入院。入院。l入院查体：入院查体：一般生命体征平稳，一般生命体征平稳，NRS 2分，分，PS 1分；分；神清，精神可，神清，精神可，皮肤巩膜无明显黄染，全身浅表淋巴结未及明显肿大；皮肤巩膜无明显黄染，全身浅表淋巴结未及明显肿大；双肺呼吸音减低双肺呼吸音减低，未闻及明显干湿性啰音；，未闻及明显干湿性啰音；右侧髋关节右侧髋关节可触及直径约可触及直径约5cm质硬包块，皮温高，触痛明显。质硬包块，皮温高，触痛明显。l 辅助检查：辅助检查：2019-07-13 浙江省东方医院浙江省东方医院 右肺下叶支气管活检：右肺下叶支气管活检：“右肺右肺下叶支气管下叶支气管”腺癌腺癌。免疫组化：。免疫组化
4、：P53（85%+），），Ki-67（60%+），），CK7（+），），NapsinA（+），），TTF-1（+），Villin（灶性（灶性+），），CDX-2（-），），P63（-），），P40（-），），CK20（-）。）。2019-07-21 基因检测示：基因检测示：EGFR19外显子突外显子突变。变。l 入院诊断：入院诊断：右肺腺癌（右肺腺癌（IV期期 EGFR19外显子突变）外显子突变）肝转移肝转移 多发骨转移多发骨转移l入院后实验室检查：入院后实验室检查：CBC：血红蛋白血红蛋白12.2g/dl凝血功能：凝血功能：D-二聚体二聚体9.10g/ml生化：肝肾功能无殊，超敏生化：肝肾功
5、能无殊，超敏C反应蛋白反应蛋白25.7mg/L肿瘤标志物：肿瘤标志物：CA-125 386.60U/ml，CEA 16.95ng/ml l入院后影像学检查：入院后影像学检查：胸部平扫（胸部平扫（2019-03-25）：）：1.右肺下叶背段肺门旁占位，右肺下叶背段肺门旁占位，肺癌考虑，伴阻塞性肺炎，右肺门饱满，淋巴结肿大？肺癌考虑，伴阻塞性肺炎，右肺门饱满，淋巴结肿大？2.T8椎体压缩性骨折，多发骨质破坏椎体压缩性骨折，多发骨质破坏，转移须考虑。，转移须考虑。3.右肺上叶右肺上叶为主两肺上叶渗出改变，两侧少量胸腔积液。为主两肺上叶渗出改变，两侧少量胸腔积液。l入院后影像学检查：入院后影像学检查：
6、2019-03-25胸部胸部CT平扫平扫l入院后影像学检查：入院后影像学检查：2019-03-25胸部胸部CT平扫平扫l入院后影像学检查：入院后影像学检查：2019-03-25胸部胸部CT平扫平扫l入院后影像学检查：入院后影像学检查：2019-03-25胸部胸部CT平扫平扫l入院后影像学检查：入院后影像学检查：腹盆腔腹盆腔CT（2019-03-24）：）：1.L5椎体下缘、骨盆多发骨质椎体下缘、骨盆多发骨质破坏，破坏，两侧髂骨翼周围软组织肿块形成，结合病史骨转移考两侧髂骨翼周围软组织肿块形成，结合病史骨转移考虑虑。2.肝脏、两侧肾上腺多发转移肝脏、两侧肾上腺多发转移。3.右侧髂血管旁肿大淋右侧
7、髂血管旁肿大淋巴结，转移考虑。巴结，转移考虑。4.T11、L2-4椎体许莫氏结节。考虑疾病椎体许莫氏结节。考虑疾病进展。进展。l入院后影像学检查：入院后影像学检查：2019-03-24全腹全腹CTl入院后影像学检查：入院后影像学检查：2019-03-24全腹全腹CTl入院后影像学检查：入院后影像学检查：2019-03-24全腹全腹CTl入院后影像学检查：入院后影像学检查：2019-03-24全腹全腹CTl入院后影像学检查：入院后影像学检查：2019-03-24全腹全腹CTl入院后影像学检查：入院后影像学检查：2019-03-24全腹全腹CTl入院后影像学检查：入院后影像学检查：2019-03-
8、24全腹全腹CTl入院后影像学检查：入院后影像学检查：2019-03-24全腹全腹CTl 修正诊断：修正诊断：右肺腺癌（右肺腺癌（IV期期 EGFR19外显子突变）外显子突变）肝转移肝转移 多发骨转移多发骨转移 双侧肾上腺转移双侧肾上腺转移 阻塞性肺炎阻塞性肺炎 l下一步治疗方案？下一步治疗方案？T790Mtesting2019-04-11患者无明显诱因出现肛门停止排便，伴患者无明显诱因出现肛门停止排便，伴纳差乏力及阵发性恶心呕吐，伴右侧髋关节持续疼纳差乏力及阵发性恶心呕吐，伴右侧髋关节持续疼痛，痛，NRS 4-5分急诊入院。入院后予禁食、补液等分急诊入院。入院后予禁食、补液等治疗。治疗。20
9、19-03住院期间基因检测结果回报：住院期间基因检测结果回报：20号号外显子外显子T790M突变。l 病史小结：病史小结：53岁男性患者，岁男性患者，PS评分评分1分；分；无吸烟史，无肿瘤家族史；无吸烟史，无肿瘤家族史；有肝转移、多发骨转移、双侧肾上腺转移，无脑转移；有肝转移、多发骨转移、双侧肾上腺转移，无脑转移；EGFR19外显子突变，一线使用易瑞沙治疗；外显子突变，一线使用易瑞沙治疗；一线治疗一线治疗8月左右后疾病进展，进展后月左右后疾病进展，进展后T790M检测（检测（+）。）。l EGFR-TKI耐药：耐药：天然耐药：天然耐药：KRAS 突变，突变，ALK、ROS-1基因重排，基因重排
10、，20外显子插入。外显子插入。获得性耐药：获得性耐药：EGFR 激酶域内的第二个位点突变激酶域内的第二个位点突变(如如 T790M)、MET扩增、扩增、NSCLC转化为转化为SCLC以以及上皮间质转化及上皮间质转化(EMT)。l 奥西替尼：奥西替尼：3代代EGFR-TKI，精准靶向，精准靶向EGFR敏感和敏感和T790M耐药突变位点。耐药突变位点。奥西替尼奥西替尼80mg qdN=419R 2:1EGFRm+NSCLC患者接受一线EGFR-TKI治疗后出现疾病进展中心实验室确认EGFR T790M突变*铂类+培美曲塞Q3W 6周期直至发生疾病客观进展每6周进行一次疗效评价评价标准:RECIST
11、 1.1每6周随访一次记录总生存期（OS）交叉 接受铂类+培美曲塞的患者可在疾病进展后交叉至泰瑞沙组（开放性）研究设计：III期、随机、多中心、开放研究 纳入人群：EGFRm NSCLC患者一线EGFR-TKI治疗后出现进展 随访时间：中位8.3个月 主要终点：PFS 次要终点：ORR、DCR、OS、肿瘤缩小、HRQoL和安全性AURA3全球全球III期临床研究期临床研究Mok TS,et al.N Engl J Med.2019 Feb 16;376(7):629-6401005000369121518（月）4.24.2月 mPFS(95%CI:4.1,5.6)11.011.0月 mPFS(
12、95%CI:9.4,NC)疾病进展风险显著降低72%72%HR=0.28;95%CI:0.20,0.38P0.001无疾病进展生存概率（%）奥西替尼（n=279）铂类+培美曲塞（n=140）显著延长显著延长T790M突变突变NSCLC患者患者PFS 首要研究终点：PFS显著延长，mPFS=11.0月PFS（肿瘤组织T790M阳性）PFS（血液检测T790M阳性）泰瑞沙 116铂类+培美曲塞 561.00.80.60.40.200369 月数8817121518240931624450713100奥西替尼(n=279)铂类+培美曲塞(n=140)1.00.80.60.40.20036121518
13、9539631320251009月数355奥西替尼(n=116)铂类+培美曲塞(n=56)无进展生存率无进展生存率 泰瑞沙 279铂类+培美曲塞 140奥西替尼铂类+培美曲塞无进展生存期 HR(95%CI)0.42(0.29,0.61)中位无进展生存期，月(95%CI)8.2(6.8,9.7)4.2(4.1,5.1)ORR(客观缓解率)DCR(疾病控制率)71%31%93%74%奥西替尼（n=279）（95%CI：65%，76%）铂类+培美曲塞（n=140）（95%CI：24%，40%）奥西替尼（n=279）（95%CI：90%，96%）铂类+培美曲塞（n=140）（95%CI：66%，81%
14、）P0.001OR：5.39;95%CI,3.47 to 8.48P0.001OR：4.76;95%CI,2.64 to 8.84次要研究终点：ORR、DCR显著提高奥西替尼（n=279）铂类/培美曲塞（n=136）任何级别（%）3级（%）任何级别（%）3级（%）腹泻411111皮疹34160皮肤干燥23040甲沟炎22010食欲降低181363咳嗽160140恶心161494疲劳161281口腔炎150151便秘140350瘙痒13040呕吐111202背痛10191血小板降低101207奥西替尼（n=279）铂类/培美曲塞（n=136）任何级别（%）3级（%）任何级别（%）3级（%）鼻咽炎
15、10050头痛100110呼吸困难91130中心粒细胞降低812312白细胞降低80154贫血813012乏力71154发热60100ALT升高61111AST升高51111抑郁40100选择性不良事件间质性肺病4111QT延长4600.0 15.90 CEA（ng/ml）16.95 51.8636.37 鳞状细胞癌相关抗原测定（鳞状细胞癌相关抗原测定（ng/ml）1.10 0.50 1.10 神经元特异性烯醇化酶测定（神经元特异性烯醇化酶测定（ng/ml）29.52 62.33 10.98 CA211（g/L）7.86 42.90 1.16 胃泌素释放肽前体（胃泌素释放肽前体（pg/ml）5
16、2.49 36.58 71.11 l 疗效评价：肿瘤标志物疗效评价：肿瘤标志物2019-03-25 VS 2019-06-13l 疗效评价：胸部疗效评价：胸部CT2019-03-25 VS 2019-06-13l 疗效评价：胸部疗效评价：胸部CT2019-03-25 VS 2019-06-13l 疗效评价：胸部疗效评价：胸部CT2019-03-24 VS 2019-06-13l 疗效评价：全腹疗效评价：全腹CT2019-03-24 VS 2019-06-13l 疗效评价：全腹疗效评价：全腹CT2019-03-24 VS 2019-06-13l 疗效评价：全腹疗效评价：全腹CT2019-03-24 VS 2019-06-13l 疗效评价：全腹疗效评价：全腹CT2019-03-24 VS 2019-06-13l 疗效评价：全腹疗效评价：全腹CT2019-03-24 VS 2019-06-13l 疗效评价：全腹疗效评价：全腹CT2019-03-24 VS 2019-06-13l 疗效评价：全腹疗效评价：全腹CT2019-03-24 VS 2019-06-13l 疗效评价：全腹疗效评价：全腹CT谢谢！谢谢！
