1、交感神经系统与B受体阻断剂概 要 交感神经系统作用机制、受体和药理特点 流行病学证据-受体阻滞剂在高血压治疗循证医学证据-受体阻滞剂在冠心病和慢性心衰循证医学证据 2005ESC和AHA/ACC慢性心衰指南 2006中国专家共识 倍他乐克缓释片中国研究结果和病例介绍肥胖高胰岛素血症 交感张力结构性肥厚应激 收缩力心输出量=高血压自动调节外周阻力内皮衍化因子早期原发性高血压的致病因素早期原发性高血压的致病因素肾素血管紧张素血管紧张素-I II肾上腺髓质肾上腺髓质-肾上腺素肾上腺素交感神经末梢交感神经末梢-去甲肾上腺素去甲肾上腺素aa1a2132儿茶酚胺：儿茶酚胺：肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺肾
2、上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺交感神经介质及相应受体交感神经介质及相应受体肾上腺素能受体亚型的分布与效应肾上腺素能受体亚型的分布与效应（Cruickshank JM.Eur Heart J 2000,21(5):354-64,2004,25(15)1342-1357）器官器官主要受体主要受体生理学效应生理学效应心肌心肌1 2刺激收缩，加快心率刺激收缩，加快心率支气管平滑肌支气管平滑肌2支气管扩张支气管扩张血管平滑肌血管平滑肌a1血管收缩血管收缩a2血管收缩血管收缩2血管扩张血管扩张1血管扩张（冠状动脉）血管扩张（冠状动脉）甲状腺甲状腺2T4T3转化转化胰腺（胰腺（-细胞）细胞）2胰岛素和糖元分泌
3、胰岛素和糖元分泌血小板血小板a2聚集聚集脂肪组织脂肪组织a2抑制脂肪分解抑制脂肪分解2 1刺激脂肪分解刺激脂肪分解 阻滞剂的药理分类阻滞剂的药理分类英文药名英文药名中文药名中文药名亲脂程度亲脂程度作用受体作用受体IV平均口服剂量平均口服剂量非选择性非选择性Propranolol普萘洛尔普萘洛尔high1,2+40-180mg,bidTimolol噻吗洛尔噻吗洛尔high1,250-40mg,bidSotalol索他洛尔索他洛尔low1,2+1选择性Atenolol阿替洛尔阿替洛尔low1+25-100mg,qdBisoprolol比索洛尔比索洛尔moderate12.5-10mg,qdMeto
4、prolol美托洛尔美托洛尔high1+50-100mg,qd-bidEsmolol艾司洛尔艾司洛尔low1+1 选择性Carvedilol卡维地洛卡维地洛moderate1 1 23.125-50mg,bidLabetalol柳胺苄心啶柳胺苄心啶low1 1 2200-800mg,bidESC Expert consensus document.Eur Heart J 2004,25(15):1342-1362 -受体阻滞剂的药理学差异受体阻滞剂的药理学差异 三种主要差异 -心脏选择性（心脏选择性（1）-脂溶性脂溶性 -内在拟交感活性（内在拟交感活性（ISA）这些差异可表达为死亡率的高低 -
5、亲脂性亲脂性 /心脏选择性心脏选择性 /无无ISA -阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护（一级预防试验）（一级预防试验）试验名称试验名称药物药物亲脂性亲脂性心脏保护心脏保护Coope&Warrender阿替洛尔低无HAPPHY阿替洛尔低无IPPPSH氧烯洛尔中不肯定MRC普萘洛尔高有MRC-Elderly阿替洛尔低无MAPHY美托洛尔中有Kendall MJ.Am J Cardiol 1997,80(9B):15J-19J-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护（二级预防试验）（二级预防试验）试验名称试验名称药物药物亲脂性亲脂性心脏保护心脏保护BHAT普萘洛尔高有Hjalmarso
6、n et al美托洛尔中有Julian et al索他洛尔低无Norwegian Study Group噻吗洛尔中有Olsson et al(五项试验汇总五项试验汇总)美托洛尔中有Kendall MJ.Am J Cardiol 1997,80(9B):15J-19J为什么要用为什么要用 -受体阻滞剂治疗高血压受体阻滞剂治疗高血压?交感神经张力增强 强大的临床试验证据 大多数病人耐受良好 肾脏疾病 糖尿病 原发性高血压证据表明如下高血压病人交感活性增强证据表明如下高血压病人交感活性增强:Head GE Hypertension 2004;43:636 Joles JA Hypertension
7、2004;43:1Seals DR Diabetes 2004;53:276 Schlaich MP Hypertension 2004;43:169应激事件应激事件 防御反应防御反应1.1.导致迷走抑制导致迷走抑制 (中枢神经系统中枢神经系统)2.2.增加交感张力增加交感张力 (心脏心脏)1 和和 降低心脏电稳定性降低心脏电稳定性 心率心率 收缩力收缩力 收缩压收缩压 缺血发生缺血发生Wikstrand&Kendall.Eur Heart J 1992;13 Suppl D:111-120.blad et al.JACC 1991;17:165A心理社会应激心理社会应激血压血压心率心率血流改
8、变血流改变 内皮细胞损伤血小板活化，生长因子释放血管壁通透性增加胆固醇积聚增加内皮细胞损伤血小板活化(PDGF)脂质运输平滑肌细胞和纤维组织增生胆固醇堆积泡沫细胞形成动脉粥样斑块发展加快动脉粥样硬化发展 00.51斑块面积斑块面积mm2社会关系社会关系稳定稳定下属下属支配者支配者心理社会应激和 受体阻滞剂对冠脉粥样硬化的影响-Cynemolgus MonkeysKaplan et al.Circulation 1987;76:1364-1372.Kaplan&Manuck.Ann N Y Acad Sci 1999;896:145-161.p0.05心理社会心理社会应激应激社会关系社会关系稳定
9、稳定心理社会心理社会应激应激00.51心理社会应激心理社会应激 受体阻滞剂受体阻滞剂普萘洛尔普萘洛尔p0.05心理社会心理社会应激应激Schlaish MP Hypertension 2004;43:169去甲肾上腺素释放增加去甲肾上腺素释放增加肌肉交感兴奋肌肉交感兴奋高血压时交感活性增加BP 107/58BP 148/102ECGMSNABP(mmHg)BA48 y.o.femaleBP:107/58 mmHgMSNA:32 bursts per min 45 bursts per 100 hb49 y.o.femaleBP:148/102 mmHgMSNA:42 bursts per mi
10、n 77 bursts per 100 hb15010050p 0.01MSNA(bursts/100 heartbeats)100806040200NTEHA8006004002000Total body NE spillover(ng/min)Cardiac NE spillover(ng/min)Ronal NE spillover(ng/min)B8060C40200250200150100500NTEHNTEHNTEH 心率增快是心血管病危险性的标志 大量证据表明:心率过快是交感神经系统活性过高有意义的指标，也是心血管疾病发生、发展和死亡强有力的预测因素；尤其在男性中，是动脉粥样硬化
11、和心血管事件的危险因素，而且也可起到预警作用。心率过快可引起：胰岛素抵抗 左心室肥厚 室性心律失常的阈值 易出现冠脉栓塞Medalie JH,et al.J Chronic Dis 1973;26:329-349以色列公务员研究：心率与心肌梗死危险以色列公务员研究：心率与心肌梗死危险10 000 名以色列男子随访名以色列男子随访五年五年Framingham：心率与死亡率：心率与死亡率Gillman MW,et al.Am Heart J 1993;125:1148-1154 高血压一级预防高血压一级预防倍他乐克降压的一级预防试验（MAPHY）多中心随机、开放、对照、平行组研究 11国66家医院
12、参加（1975年设计，1987年终止）3234例 4064 岁男性门诊高血压患者 美托洛尔组（平均174mg/d）利尿剂组（氢氯噻嗪46mg/d or 苄氟噻嗪4.4mg/d）治疗目标：DBP95mmHg（可加其他降压药）随访平均4.16年（至少842天或随访至死亡）一级预防-MAPHY利尿剂美托洛尔p=0.028随访时间，年5100累计死亡数90500累计死亡数504002070302010总死亡率心血管猝死利尿剂美托洛尔p=0.017随访时间，年5100Olsson G et alAm J Hypertens 1991Wikstrand J et alJAMA 1988危险性降低 22%危
13、险性降低 30%一级预防 MAPHY致死性非致死性事件(至首次事件发生时间)冠脉事件累计事件数1604002060100801201405100卒中事件危险性降低 24%利尿剂美托洛尔p=0.0010利尿剂美托洛尔随访时间，年Wikstrand et al,Hypertension 1991;17;579-88 高血压二级预防高血压二级预防哪些高血压患者需要特别考虑哪些高血压患者需要特别考虑 受体阻滞剂受体阻滞剂 心梗后患者 糖尿病患者 左心室肥厚患者 左心室功能不全患者 心衰患者 室上性和室性心律失常动脉粥样硬化并发症 斯德哥尔摩高血压人群心梗后研究 124060%安慰剂(+利尿剂)p0.2
14、4s、中度心力衰竭的患者。上述患者使用-阻滞剂时需加强监测，避免发生不良反应。大多数哮喘患者能够耐受心脏选择性的 1-阻滞剂。二级预防：-阻滞剂的受益人群（ACC/AHA 2004 STEMI Guidelines）接受或未接受再灌注治疗的患者 病程早期或较迟开始接受-阻滞剂治疗的患者 所有各种年龄组的患者 高危患者得益最大（死亡率降低）：左室功能异常、室性心律失常、未接受再灌注治疗的患者 已经接受冠状动脉重建治疗（介入或搭桥手术）的患者，仍然需要长期-阻滞剂治疗；因为-阻滞剂能够进一步降低死亡率。心肌梗死后的二级预防：心肌梗死后的二级预防：-阻滞剂阻滞剂治疗治疗（ESC 2004 -阻滞剂专
15、家共识阻滞剂专家共识）适应证推荐级别证据水平所有无禁忌证患者，无限期使用IA 提高生存率IA 预防再次心肌梗死IA 预防心脏猝死IA 预防和治疗室性心律失常IIaB-受体阻滞剂在冠心病中的应用受体阻滞剂在冠心病中的应用从治疗指南到临床实践从治疗指南到临床实践(全部全部I I类推荐类推荐)稳定性心绞痛患者必须使用的保护心脏药物稳定性心绞痛患者必须使用的保护心脏药物 不稳定性心绞痛患者必须使用的保护心脏药物不稳定性心绞痛患者必须使用的保护心脏药物 急性心肌梗死患者必须使用的保护心脏药物急性心肌梗死患者必须使用的保护心脏药物 心肌梗死后患者必须长期使用的保护心脏药物心肌梗死后患者必须长期使用的保护心
16、脏药物 相对禁忌证患者也应积极考虑使用，因为得益超过危险相对禁忌证患者也应积极考虑使用，因为得益超过危险Herlitz J,et al.Am J Cardiol 1984;53:9D-14D累积死亡数美托洛尔(n=698)安慰剂(n=697)时间(天)P0.024降低危险率367060504030201000102030405060708090Olsson G,et al.Am J Cardiol 1985;5:1428-14371412108642048121620242832 36累积死亡率(%)美托洛尔美托洛尔(9/154)安慰剂(21/147)时间(月)P0.05降低危险率57急性心梗
17、冠脉血运重建术前应用急性心梗冠脉血运重建术前应用-阻滞剂阻滞剂PAMI,PAMI-2 and stent PAMI 研究荟萃分析研究荟萃分析00,511,522,533,54 使用受体阻滞剂n=1132未使用受体阻滞剂n=1405住院期间死亡率%P=0.0035Harjai KJ et al Am J Cardiol 2003;91:6550123456789主要心血管事件%P=0.027Harjai KJ et al Am J Cardiol 2003;91:655急性心梗冠脉血运重建术前应用急性心梗冠脉血运重建术前应用-阻滞剂阻滞剂PAMI,PAMI-2 and stent PAMI 研究
18、荟萃分析研究荟萃分析使用受体阻滞剂n=1132未使用受体阻滞剂n=14050510152025303540使用受体阻滞剂未使用受体阻滞剂P0.0001Harjai KJ et al Am J Cardiol 2003;91:655并发症发生率并发症发生率%急性心梗冠脉血运重建术前应用急性心梗冠脉血运重建术前应用-阻滞剂阻滞剂PAMI,PAMI-2 and stent PAMI 研究荟萃分析研究荟萃分析00,511,522,5Sharma SK et al Circulation 2000;102:147P=0.04%15 月随访时死亡率冠脉介入前应用冠脉介入前应用-阻滞剂阻滞剂具有具有心脏保护
19、心脏保护作用作用术前使用受体阻滞剂术前未使用受体阻滞剂降低死亡率的新策略：降低死亡率的新策略：MERIT-HFMERIT-HF慢性心力衰竭患者美托洛尔控释剂的慢性心力衰竭患者美托洛尔控释剂的随机干预临床试验随机干预临床试验1Data unblinded by ISaCThe MERIT-HF Study Group,ACC,March 1999随访月随访月百分率百分率(%)安慰剂组安慰剂组p=0.0062(校正后校正后)p=0.00009(原始数据原始数据)美托洛尔组美托洛尔组危险性降低危险性降低=34%MERIT-HF MERIT-HF 试验结果：总死亡率试验结果：总死亡率036912151
20、82120151050 最大规模的最大规模的-阻滞剂治疗心力衰竭临床试验阻滞剂治疗心力衰竭临床试验 疗效显著而提前终止试验（平均随访疗效显著而提前终止试验（平均随访1 1年）年）+美托洛尔组总死亡率降低美托洛尔组总死亡率降低34%34%（p=0.00009p=0.00009）+美托洛尔组心血管病死亡率降低美托洛尔组心血管病死亡率降低38%38%（p=0.00003p=0.00003）+美托洛尔组猝死率降低美托洛尔组猝死率降低41%41%（p=0.0002p=0.0002）+美托洛尔组心衰恶化致死率降低美托洛尔组心衰恶化致死率降低49%49%（p=0.0023p=0.0023）+美托洛尔耐受性良
21、好，停药率与安慰剂相似美托洛尔耐受性良好，停药率与安慰剂相似MERIT-HF MERIT-HF 试验结果：结论试验结果：结论MERIT-HF Study Group.Lancet 1999,353(9169):2001-7 受体阻滞剂应用时的监测受体阻滞剂应用时的监测 低血压：特别是有a阻滞作用的制剂易于发生，一般在首剂或加量的2448小时内发生。可将ACE抑制剂或扩血管剂减量或与b阻滞剂在每日不同时间应用。一般不将利尿剂减量。液体潴留和心衰恶化：常在起始治疗35天体重增加，如不处理，12周后常致心衰恶化。应告知病人每日秤体重，如有增加，立即加大利尿剂用量。心动过缓和房室阻滞：和阻滞剂剂量大小
22、成正比。如：心率55次/分，或出现II、III度房室阻滞，应将阻滞剂减量受体阻滞剂应用时的监测 应避免突然撤药，因可引起病情显著恶化 如在受体阻滞剂用药期间，心衰有轻或中度加重:首先应调整利尿剂和ACE抑制剂用量，以达到临床稳定 如病情恶化需静脉用药时:可将受体阻滞剂暂时减量或停用 但应尽量避免停用，以免产生反跳 减量过程也应缓慢，每2-4天减一次量，2周内减完 病情稳定后再加量或继续应用 如需静脉应用正性肌力药时:磷酸二酯酶抑制剂较受体激动剂为合适 因后者的作用可被受体阻滞剂所拮抗。心衰病人心衰病人-受体阻滞剂实际应用指南受体阻滞剂实际应用指南(1)谁用？何时用谁用？何时用?适应证适应证:l
23、Potentially all patients with stable mild and moderate HF;patients with severe HF should be referred for specialist advicel1st line treatment(along with ACE inhibitors)in patients with stable NYHA Class II III HF;start as early as possible in course of disease禁忌证禁忌证:lAsthmaCautions/seek specialist a
24、dvice:lSevere(NYHA Class IV)HFlCurrent or recent(4 weeks)exacerbation of HF e.g.,hospital admission with worsening HFlHeart block or heart rate 60/minlPersisting signs of congestion,hypotension/low blood pressure(systolic2 days),by 1.5 2.0 kg.*McMurray et al EJHF 2005，7：710-721心衰病人心衰病人-受体阻滞剂实际应用指南受体
25、阻滞剂实际应用指南(5)解决问题解决问题 Worsening symptoms/signs(e.g.,increasing dyspnoea,fatigue,oedema,weight gain):lIf increasing congestion increase dose of diuretic and/or halve dose of beta-blocker(if increasing diuretic doesnt work)lIf marked fatigue(and/or bradycardiasee below)halve dose of beta-blocker(rarely
26、 necessary)lReview patient in 1 2 weeks;if not improved seek specialist advicelIf serious deterioration halve dose of beta-blocker or stop this treatment(rarely necessary);seek specialist advice Low heart rate:lIf 80kg,50mg,bid缓释琥珀酸美托洛尔12.5-25mg,qd200mg,qd酒石酸美托洛尔6.25mg,bid-tid50mg,bid-tid 受体阻滞剂 在高血压
27、治疗中的强适应征为高血压合并心绞痛、心肌梗死后、冠脉高危险患者、心力衰竭、伴有窦性心动过速或心房颤动等快速室上性心律失常，也适用于交感神经兴奋性高的年轻患者。虽然，有一系列临床研究对比了受体阻滞剂 与其它新型的降压药物，且多数研究结果提示新型降压药物可能优于传统受体阻滞剂，但是需要注意的是这些研究中比较的是水溶性的受体阻滞剂 阿替洛尔与新型降压药物，而且在死亡率终点没有达到统计学差异。受体阻滞剂治疗高血压缓释倍他乐克缓释倍他乐克的药物释放特点的药物释放特点 ZOK =Zero Order Kinetics零级动力学美托洛尔普通美托洛尔普通 /缓释缓释 /控释制剂控释制剂 剂型 美托洛尔盐 释药
28、持续时间 普通片 酒石酸盐 15 min 缓释片 酒石酸盐(Durules)9 hr 控释片 琥珀酸盐(ZOK )20 hr普通、缓释与控释剂型的药普通、缓释与控释剂型的药-时曲线时曲线 血药浓度零级控释制剂缓释制剂常规制剂 靶目标剂量和最大耐受量 判定指标：心率：静息心率 50-60次/分 或中等运动量如爬 一层楼梯后心率增加不超过20次/分 -受体阻断效应的绝对性 药物剂量的相对性 长期用药后的撤药方法（特别是CHD者）剂量每周减半一次，降至25mg bid或最小量，至少维持10天后停药-受体阻断效应与剂量受体阻断效应与剂量常见常见-阻滞剂的临床阻滞剂的临床剂量剂量 药物名称 常用剂量 血
29、浆半衰期 用药次数 范围(mg/d)（hr）(次/天)氨酰心安氨酰心安 50-100 6-9 1美托洛尔平片美托洛尔平片 50-300 3-4 2美托洛尔缓释片美托洛尔缓释片 50-300 3-4 1比索洛尔比索洛尔 5.0-10 10-11 1卡潍地洛卡潍地洛 12.5-50 7-10 2索他洛尔索他洛尔 160 320 7-18 1-2心得安心得安 80 320 3-6 1-2 1-阻滞效应的选择性与药物剂量和剂型阻滞效应的选择性与药物剂量和剂型-避免避免 1过度阻滞过度阻滞 -维持维持 1阻滞选择性阻滞选择性 -对血糖的影响（对血糖的影响（2）-对气道阻力的影响（对气道阻力的影响（2）-
30、对外周血管阻力的影响（对外周血管阻力的影响（2）1-阻滞的选择性、药物剂量与给药方法阻滞的选择性、药物剂量与给药方法 通过把单次剂量降至通过把单次剂量降至50mg并将日给药次数增并将日给药次数增 至至3-4次，维护美托洛尔平片理想的次，维护美托洛尔平片理想的选择性选择性 1-阻滞效应并确保作用覆盖整个阻滞效应并确保作用覆盖整个24小时小时 给药次数增加导致依从性下降，病人须配合给药次数增加导致依从性下降，病人须配合 控释片一天一片即可达到上述状态控释片一天一片即可达到上述状态 平片与缓释片之间的剂量转换 琥珀酸美托洛尔与酒石酸美托洛尔剂量换算琥珀酸美托洛尔与酒石酸美托洛尔剂量换算酒石酸美托洛尔
31、:分子量 684.822个氧原子:216=32，占原子量 32/684.82 5%琥珀酸美托洛尔等摩尔剂量 =0.95 酒石酸美托洛尔剂量酒石酸美托洛尔 琥珀酸美托洛尔 50 mg 47.5 mg 100 mg 95 mgBetaloc ZOK 四期临床研究总结研究目的 进一步验证琥珀酸美托洛尔缓释片在中国轻、中度高血压患者的疗效和安全性，进行本四期临床研究。研究人员 研究单位研究单位 主要研究者主要研究者北京高血压联盟研究所（组长单位）刘力生北京大学人民医院 孙宁玲北京安贞医院 周玉杰北京301医院 李小鹰北京协和医院 朱文玲上海市第一人民医院 戴秋艳上海第六人民医院 魏 盟南京军区总医院
32、江时森南京鼓楼医院 徐 标浙江大学一附院 陈君柱浙江大学二附院 徐 耕中山大学第一医院 董吁钢广州市第一人民医院 李广镰 哈尔滨医科大学一附院 李为民 沈阳军区总医院 韩雅玲 研究时间开始时间：2005年10月17日 （第一例受试者入选日期）结束时间：2006年 4 月7 日 （最后一例受试者结束日期）计划入选300例，实际入选310例 研究设计多中心、开放、单组的临床研究入组标准入组标准1.签署书面知情同意书。2.18-70岁的男性或女性病人。3.新近诊断且尚未用药的或2周内未曾使用降压药物的轻、中度的原发性高血压患者，平均90mmHgSiDBP110mmHg，且平均SiSBP180mmHg
33、（坐位血压指患者下次服药前安静休息5分钟后于坐位所测的血压）。研究设计排除标准排除标准符合以下任何一条者，必须排除出本研究：1已知或怀疑继发性高血压。2静息心率低于55次/分。3病态窦房结综合症。4P-R间期超过0.24秒的I度房室传导阻滞，II、III度房室传导阻滞。5非稳定、失代偿的心力衰竭。研究设计排除标准排除标准6.不稳定性心绞痛，3个月内有急性心肌梗死或行经皮冠 脉腔内成形术或心脏外科手术。7.有临床意义的瓣膜病。8.哮喘或重度慢性阻塞性肺部疾病（FEV1/FVC70%,FEV130%预计值，或FEV1180mg/dl(9.99 mmol/L)或 HbA1c9%或已知过去5年内曾有糖
34、尿病酮症酸中毒的2型糖尿病。11.未经控制的重度高血压患者，即在任何时间出现静 息坐位舒张压110mmHg或收缩压180mmHg。12.ALT、AST或TBIL3倍正常上限。13.Cr2.5mg/dl。14.妊娠、哺乳期妇女。研究设计排除标准排除标准15.已知药物或酒精依赖。16.试验期间需服用除研究药物以外的影响血压的药物。17.已知或怀疑对研究药物的活性或非活性成分过敏，对其他-受体阻滞剂过敏，或存在其他研究药物使 用禁忌症。18.研究者认为不适合入选的其他情况。研究药物琥珀酸美托洛尔缓释片47.5mg，每日口服一次，每次一片。琥珀酸美托洛尔缓释片95mg，每日口服一次，每次一片。非洛地平
35、缓释片（波依定）5mg，每日口服一次，每次一片。用法用量 在完成4周琥珀酸美托洛尔缓释片47.5mg治疗期 （随访3时），若受试者血压仍未达标（控制在 140/90mmHg以下），则琥珀酸美托洛尔缓释片剂 量上调至95mg每日一次，每次一片。如8周末血压 未达标（随访4时），则合用非洛地平缓释片5mg，每日口服一次，每次一片。是否天-71285684随访 12345继续服药，至结束研究筛选琥珀酸美托洛尔缓释片 47.5mg qd结束研究，由研究者决定以后的治疗方案血压达标?血压达标?是否琥珀酸美托洛尔缓释片 95mg qd联用波依定5mg qd继续服药，至结束研究流程图疗效指标 主要疗效指标：
36、琥珀酸美托洛尔缓释片治疗8周后血压达标的受试者的百分比率和达标受试者收缩压和舒张压较基线的下降值。血压达标是指血压140/90mmHg以内（不包括140/90mmHg）。疗效指标 次要疗效指标，包括：1)治疗4周后血压达标的受试者的百分比率，所有受试者和达标受试者两个人群的收缩压和舒张压较基线的下降值；2)治疗8周后所有受试者的收缩压和舒张压较基线的下降;3)治疗12周后血压达标的受试者的百分比率，所有受试者和达标受试者两个人群的收缩压和舒张压较基线的下降值。安全性指标1)不良事件2)实验室检查，主要包括：尿常规 血生化：空腹血糖（FPG），肝功能（ALT,AST,TBIL），血脂（TC,LD
37、L-C,TG,HDL-C），肾 功能（Cr,BUN），糖基化血红蛋白（HbA1c）（HbA1c仅在已确诊的糖尿病患者,或在本次研究中首次发现空腹血 糖增高者126mg/dl中进行）安全性指标3)其他安全性检查，主要包括：体格检查 静息心率 12导联心电图 研究结果人口统计学结果(1)本次试验共有321例患者进入筛选期，最终来自14个中心的310例符合入选/排除标准。入选但未给予研究用药的受试者2例，给予研究用药的受试者308例，完成研究的受试者281例，提前终止研究的受试者27例。人口统计学结果(2)所有病例中女性占45.1%，男性占54.9%。入选患者平均年龄51.1岁，65 岁的占11.1
38、%，65 岁的占88.9%。分析受试者的既往病史，其中具有一般病史的受试者例数为77例，占25.9%，常见合并疾病有糖尿病、高脂血症、冠心病等。受试者分配情况 进入筛选期 321 筛选失败 -11 进入治疗期 310 未服试验用药 -2 服用试验用药 308 安全集（安全集（100%）无基线或基线后疗效评估数据 -11 疗效评价 297 ITT集（集（96.4%）因偏离方案导致剔除 -37 疗效评价 260 PP集集(84.4%)疗效评价结果（1）本研究入选患者的基线平均坐位收缩压 148.6mmHg，平均坐位舒张压96.3 mmHg。本研究的主要疗效指标，即琥珀酸美托洛尔缓释片 47.5mg
39、和95mg治疗8周后血压达标的受试者的百 分比率，ITT分析显示为69.0%，95%可信区间 (63.6%-74.3%)；PP分析显示为70.4%，95%可信区间(64.8%-75.9%)。达标受试者收缩压和舒 张压较基线的下降值，ITT分析显示为17.5/13.8 mmHg(P0.001)，PP分析集结果与此相符合 (P0.001)。疗效评价结果（2）本研究的次要疗效指标中，琥珀酸美托洛尔缓释片47.5mg治疗4周后血压达标的受试者的百分比率为50.8%，95%可信区间(45.2%-56.5%)。所有受试者收缩压和舒张压较基线的下降值为10.2/8.1mmHg(P0.001)，达标受试者收缩
40、压和舒张压较基线的下降值为15.5/12.9mmHg(P0.001)。基于PP集受试者 的进一步分析结果支持此ITT分析结果。疗效评价结果（3）本研究的次要疗效指标中,琥珀酸美托洛尔缓释片47.5mg和95mg治疗8周后所有受试者的收缩压和舒张压较基线的下降值为14.2/10.9 mmHg(P0.001)。基于PP集受试者的进一步分析结果支持此ITT分析结果。疗效评价结果（4）本研究的次要疗效指标中，琥珀酸美托洛尔缓释片 95mg 与非洛地平缓释片5 mg 联合治疗12周后血压达标的受试者的百分比率为77.3%，95%可信 区间(72.4%-82.1%)。所有受试者的收缩压和舒张压较基线的下降
41、值为17.5/12.6 mmHg(P0.001)，达标受试者的收缩压和舒张压较基线的下降值为19.9/14.7 mmHg(P0.001)基于PP集受试者的进一步分析结果支持ITT分析结果。安全性评价结果（1）共308例受试者进入药物治疗期并服用研究药 物，全体安全集受试者暴露于试验药物的平 均时间为81.6天（11.7周）。安全性评价结果（2）报告的受试者不良事件发生率为22.1%(68/308)。报告的不良事件总数为91例，大部分是轻度的(85.7%)，中度不良事件12例(13.2%)，重度不良事件1例(1.1%)。共计13例试验受试者因不良事件退出试验。安全性评价结果（3）报告较多的不良事
42、件包括上呼吸道感染(1.0%)、不 适(1.0%)、疲劳(1.0%)、无力(1.9%)、高血糖(1.3%)、高胆固醇血症(1.0%)、高甘油三酯血症(1.6%)、失眠(1.0%)、腹泻(1.0%)、嗜睡(1.6%)、头晕(2.6%)、头痛(3.6%)。研究者认为 2例严重不良事件的发生与试验药物都没有关系。本次研究中无死亡受试者的报告。安全性评价结果（4）其他安全性指标包括尿常规、血生化、体格检查、12导联心电图的结果显示，治疗前后的变化水平无临床显著性差异。静息坐位心率 全体安全集受试者基线期平均心率75.4次/分 4周治疗期后平均心率下降4.5次/分；8周治疗期后平均心率下降6.2次/分；
43、12周治疗期后平均心率下降6.9次/分。研究结论 综上所述，本试验证实琥珀酸美托洛尔缓释片治疗可有效降低原发性轻、中度高血压患者的收缩压和舒张压，治疗8周后69.0%的受试者血压达标，并能安全耐受。倍他乐克ZOK的应用实践Betaloc ZOK的应用病例一的应用病例一内部交流资料内部交流资料病例一 病史介绍 患者男，50岁，工人，住院号 0503560 反复胸、气喘六年，加重一周 2006.09.09入院 近两年反复四次住院病例一 体格检查 P84bpm，R22次/分，BP120/70mmHg 口唇紫绀，双肺呼吸音粗，可闻及肺底湿啰音 心尖左扩大，HR84bpm，律齐，A1闻及SM/6 腹膨隆
44、，双下肢指凹水肿病例一 特殊检查 血常规：基本正常 外院胸片：心影扩大，两肺支气管病变 心脏超声：LAD 53、LVDd 99、LVDs 82、EF34.1%全心扩大，以左房左室为主，心功能不全 重度主闭，中度二闭，中度肺动脉高压病例一 特殊检查 Holter：心搏次数 88773 次/24h，平均心率 63bpm 单发室早 8292次 30次组成10阵短阵室速 RBBB，最长 RR 1.88s病例一 诊断 扩张型心肌病，心功能级病例一 门诊治疗 2000.03.25：门诊记录 HR 100bpm，未用阻滞剂 开 搏 通 12.5mg，bid 地 高 辛 0.125mg，qd 双 克 12.5
45、mg，qd 安体舒通 20mg，qd病例一 门诊治疗 2000.07.312003.02.10 尽管病历记录心率均80bpm，BP140/90mmHg 且明确扩心病、心衰 但一直未用阻滞剂病例一 门诊治疗 2003.03.262003.05.14 在不到两月内，对该患者应用倍他乐克 并将其剂量由 25mg，bid 75mg，bid病例一 门诊治疗 2004.09，患者突然停用阻滞剂75mg，bid 心衰症状加重，并出现脑卒中，入院治疗 后好转出院，又以倍他乐克12.5mg，bid为起始量 最后，以50mg，bid长期维持病例一 门诊治疗 需要指出，患者为终末期心衰，2004年即建议心脏移植病例
46、一 近日该患者在我科住院治疗 2006.09.09：代 文 80 mg，qd 倍他乐克ZOK 95mg，qd 地 高 辛 0.125mg，qd 速 尿 20mg，qd 安体舒通 20mg，qd 病例一 评述 要充分认识阻滞剂在慢性心衰治疗中的地位 阻滞剂对慢性心衰合并室性心律失常具重要意义 阻滞剂，不是患者不能耐受，而是医生不能耐受 阻滞剂撤药要缓慢，否则症状加重，危及生命Betaloc ZOK的应用病例二的应用病例二内部交流资料内部交流资料病例二 病史介绍 患者男，24岁，大学生，住院号 0490885 活动后咳嗽、气喘10余天 2006.03.25 初诊，2006.04.05入院 平时易患
47、呼吸道感染病例二 体格检查 P120bpm，R18次/分，BP118/80mmHg 口唇无紫绀，双肺呼吸音粗，有喘鸣音、肺底湿啰音 心尖搏动弥散，HR120bpm，律齐，无杂音，心音低 腹（），双下肢无水肿病例二 特殊检查 血常规：基本正常 外院胸片：肺部感染，心影扩大 心脏超声：LAD 50、LVDd 83、LVDs 71、EF29.5%、全心扩大，以左房左室为主，心功能不全病例二 诊断 扩张型心肌病，心功能级病例二 门诊治疗 2006.03.25：福辛普利 10mg，qd 倍他乐克 6.25mg，bid 双 克 12.5mg，qd 安体舒通 20mg，qd 2006.03.31：缬 沙 坦
48、 80mg，qd 倍他乐克 12.5mg，bid 速 尿 20 mg，qd 安体舒通 20mg，qd病例二 入院治疗 2006.04.10：坎地沙坦 8 mg，qd 倍他乐克ZOK 47.5mg，qd 地 高 辛 0.125mg，qd 速 尿 20mg，qd 安体舒通 20mg，qd病例二 入院治疗 2006.04.17：坎地沙坦 8 mg，qd 倍他乐克ZOK 95 mg，qd 地 高 辛 0.125mg，qd 速 尿 20mg，qd 安体舒通 20mg，qd病例二 出院后至今的维持治疗 2006.05.10：坎地沙坦 8 mg，qd 倍他乐克ZOK 95 mg，qd 地 高 辛 0.125
49、mg，qd 速 尿 20mg，qd 安体舒通 20mg，qd 消 心 痛 5 mg，qd病例二病例二 评述 DCM诊断标准：LVEDd55mm、EF45%排除其它疾病：高血压、冠心病、酒精性心肌病 心动过速性、系统性疾病、先心 DCM又可分为：特发性、家族性病例二 评述 DCM治疗：拮抗神经内分泌激素 ACEI阻滞剂醛固酮受体拮抗剂可使心脏回缩 ACEI、阻滞剂的用药顺序 慢性心衰患者的通常最大耐受剂量，倍他乐克100mg病例二 评述 DCM应当使用阻滞剂，应在干性心衰的基础上 尽量早用，可先于ACEI应用，不等ACEI达靶剂量即始 小剂量开始、逐渐增加剂量，以靶剂量长期维持 长效阻滞剂更适于慢性心衰患者，常规维持100mg
