1、第四章第四章 新药研究概论新药研究概论Outline of Drug Research新药研究概论新药研究概论 引言 Introduction 先导化合物的产生 Lead discovery 先导化合物的优化 Lead optimization 第一节第一节 引言引言 新药研发 R&D of New Drugs 新药 新药研发过程 新药研发涉及学科 新药研发特点 药物分子设计 Molecular Drug Design 概念及内容 先导化合物 Lead CompoundNew Drugs 新药系指我国未生产过的药品。按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品。新化学实体 NCE（new
2、 chemical entities）首次成为药品的新化学结构新药研发过程新药研发过程1.制定研究计划，设计实验方案并实施之，获得潜在NCE2.临床前研究，获得 IND（investigational new drug）西药临床前22项（新药证书，25项）中药临床前19项（新药证书，22项）新药研发过程新药研发过程3.临床试验（或临床验证），获得 NDA（new drug approval）Phase I:2030例健康受试者 Phase II:不少于100例典型患者 Phase III:不少于300例患者4.上市后研究，临床药理试生产期，Phase IV:2000例 新药研发是一项系统工程，
3、涉及多个学科新药研发是一项系统工程，涉及多个学科 分子生物学 分子药理学 生物信息学 药物化学 计算机科学 药物分析化学 药理学 毒理学 药剂学 制药工艺学发现发现I 期期II 期期III 期期IV 期期政府审批政府审批临床前临床前研究研究临床实验临床实验平均约平均约1515年年新药研发特点新药研发特点 投资高 周期长 风险高 利润高 竞争激烈 Introduction 新药研发 R&D of New Drugs 新药 新药研发过程 新药研发涉及学科 新药研发特点 药物分子设计 Molecular Drug Design 概念及内容 先导化合物 Lead Compound药物作用的三个重要相药
4、物作用的三个重要相给药剂量给药剂量剂型崩解药物溶出剂型崩解药物溶出可被吸收的药物可被吸收的药物药物利用度药物利用度吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄可产生作用的药物可产生作用的药物生物利用度生物利用度药物与靶点相互作用药物与靶点相互作用效应效应药剂相药剂相药代动力相药代动力相药效相药效相Molecular drug design 药物的基本属性（安全性、有效性、稳安全性、有效性、稳定性、可控性定性、可控性），在一定意义上，由药物的化学结构所决定。药物分子设计是实现新药创制的主要途径和手段。-通过科学的构思和理论的规划，构建具有预期药理活性的新化学实体的分子操作。Molecular d
5、rug design 创制新药的四要素 生物靶标的选择 检测模型的确定 先导化合物的发现 先导化合物的优化Molecular drug design 药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行药物设计学药物设计学分子生物学分子生物学结构生物学结构生物学基因组基因组生物信息学生物信息学数学数学统计学统计学药物化学药物化学有机药物化学有机药物化学计算机科学计算机科学计算化学计算化学分子药理学分子药理学一般药理学一般药理学 Introduction 新药研发 R&D of New Drugs 新药 新药研发过程 新药研发涉及学科 新药研发特点 药物分子设计 Molecular Drug Design 概
6、念及内容 先导化合物 Lead Compound先导化合物先导化合物 Lead compound 简称先导物（Lead），是指新发现的对某种靶标和模型呈现明确药理活性的化合物。药物分子设计的策略基础药物分子设计的策略基础 分子的多样性、互补性和相似性构成了设计方法的策略基础 分子的多样性（多样性（diversity）是先导物发现的物质基础 分子的互补性（互补性（complementarity）是分子识别和受体-配体结合的基础和推动力 分子的相似性（相似性（similarity）在不同的层次上有不同的含义先导物发现先导物发现先导物优化先导物优化互补性互补性相似性相似性多样性多样性包容性包容性反相
7、似性反相似性不相似性不相似性第二节第二节 先导化合物的发现先导化合物的发现 Lead discovery 分子的多样性天然生物活性物质组合化学组合生物合成和组合生物催化基于临床副作用观察产生先导物虚拟筛选分子的互补性基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计反义寡核苷酸Lead discovery and optimization分子的相似性基于内源性配体分子的药物设计过渡态类似物肽模拟物生物电子等排置换类似物变换药物合成的中间体基于代谢转化1.天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物质来源广泛 植物 动物 微生物 海洋生物 矿物 天然生物活性物质的特点 新颖的结构
8、类型（分子多样性）独特的药理活性 资源有限及地域性差异 有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同一、天然生物活性物质一、天然生物活性物质（一）青蒿素（一）青蒿素 青蒿素是我国学者自黄花蒿分离出的倍半萜类青蒿素是我国学者自黄花蒿分离出的倍半萜类化合物，具有强效抗疟作用。青蒿素分子中含有的化合物，具有强效抗疟作用。青蒿素分子中含有的过氧键证明是必要的药效团。由于青蒿素的生物利过氧键证明是必要的药效团。由于青蒿素的生物利用度较低，而且复发率较高，对其进行优化获得一用度较低，而且复发率较高，对其进行优化获得一些更好的治疗各种疟疾的药物。些更好的治疗各种疟疾的药物。OOOOOOOOOORR=H 二
9、氢青蒿素R=CH3蒿甲醚R=COCH2CH2COOH琥珀酸单酯钠青蒿琥酯青蒿素（二）长春花生物碱（二）长春花生物碱 长春碱和长春新碱从长春花中分离出来。具有长春碱和长春新碱从长春花中分离出来。具有抗癌作用但都有神经毒作用。长春地辛是它们的半抗癌作用但都有神经毒作用。长春地辛是它们的半合成产物，具有相同的作用。诺维本是化学合成物合成产物，具有相同的作用。诺维本是化学合成物，其药效学和药代动力学限制均强于天然的生物碱，其药效学和药代动力学限制均强于天然的生物碱，临床已用于治疗小细胞肺癌和乳腺癌等。，临床已用于治疗小细胞肺癌和乳腺癌等。NHNNOHH3COOCNOCOCH3COORRH3CONHNN
10、H3COOCNOCOCH3COOCH3CH3H3COR=CHO,R=OCH3长春新碱R=CH3,R=CH3 长春碱R=CH3,R=NH2长春地辛诺维本【药理毒理药理毒理】长春新碱为夹竹桃科植物长春花中提取的有效成长春新碱为夹竹桃科植物长春花中提取的有效成分。抗肿瘤作用靶点是微管，主要抑制微管蛋白分。抗肿瘤作用靶点是微管，主要抑制微管蛋白的聚合而影响纺锤体微管的形成。使有丝分裂停的聚合而影响纺锤体微管的形成。使有丝分裂停止于中期。还可干扰蛋白质代谢及抑制止于中期。还可干扰蛋白质代谢及抑制RNARNA多聚多聚酶的活力，并抑制细胞膜类脂质的合成和氨基酸酶的活力，并抑制细胞膜类脂质的合成和氨基酸在细胞
11、膜上的转运。在细胞膜上的转运。（三）喜树碱（三）喜树碱 喜树碱具有强效抗癌作用，但毒性较大，水溶解度较低。喜树碱具有强效抗癌作用，但毒性较大，水溶解度较低。NNOOHOONNOOHOONNOOHOOHON(CH3)2COONN喜树碱拓扑替康伊立替康【药理毒理】羟基喜树碱具有显著的抗癌活性。10-羟基喜树碱是喜树碱分子的第10位碳原子的氢被羟基取代。因此可认为是CPT的天然衍生物。羟基喜树碱的抗癌作用与抗代谢药及烷化剂不同。动物实验证明，羟基喜树碱作用于S期为细胞周期特异性药物。对S期的作用较G1期和G2期明显。对G0期细胞无作用。在较高浓度时对核分裂有抑制作用。阻止细胞进入分裂期。天然生物活性
12、物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物 紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇Taxol红豆杉红豆杉Taxus紫杉特尔紫杉特尔TaxotereOAcOHOOCOC6H5OHOAcOOOHNOHOOAcOHOOCOC6H5OHOHOOOHNOHOO（四）紫杉醇（四）紫杉醇 紫杉醇是从红豆杉属植物中分离提取的一种紫杉醇是从红豆杉属植物中分离提取的一种具有紫杉烷的新型抗癌药。自具有紫杉烷的新型抗癌药。自19921992年年1212月底，美月底，美国国FDAFDA正式批准紫杉醇用于治疗卵巢癌和乳腺癌，正式批准紫杉醇用于治疗卵巢癌和乳腺癌，至今已在至今已在4040多个国家上市。多个国家上市。目前，国产紫杉醇的纯度在
13、目前，国产紫杉醇的纯度在95%95%以上，已用于临以上，已用于临床，并获新药证书。紫杉醇独特的抗癌机制使之床，并获新药证书。紫杉醇独特的抗癌机制使之成为全球抗癌药物研究热点。预测在今后成为全球抗癌药物研究热点。预测在今后10-1510-15年内，紫杉醇是最畅销的植物药之一，年销售额年内，紫杉醇是最畅销的植物药之一，年销售额将达将达1010亿美元。亿美元。红豆杉生长极其缓慢，紫杉醇含量又相当低，红豆杉生长极其缓慢，紫杉醇含量又相当低，1kg1kg树皮仅能获得树皮仅能获得50-100mg50-100mg紫杉醇，加之植物资紫杉醇，加之植物资源破坏严重，更加剧了紫杉醇供应危机。源破坏严重，更加剧了紫杉
14、醇供应危机。对此，科学家们开展了紫杉醇的全合成、半合成、结构修饰以及组织培养、真菌发酵和人工栽培等方面的广泛研究。尤其是紫杉醇结构与药效是近年来紫杉醇化学研究最活跃的领域，可以通过化学结构的改造修饰，有望能获得易溶于水、抗癌活性高、毒副作用低的新型紫杉醇类似物，如含叔丁基的类似物（Docetaxel）增加了水溶解性，活性强于紫杉醇，且无交叉耐药性，已于临床使用。OH3COAcOOCOC6H5HOOOHOHNHOCORROR=P h,R=A c 紫 杉 醇R=t-B u C O,R=H D o c e ta xe l天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物 局麻药局麻药可卡因可卡因C
15、ocaine南美洲古柯南美洲古柯Erythroxylum coca Lam普鲁卡因普鲁卡因ProcaineNOOOOHH2NOON天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物 抗生素类抗生素类天然抗生素天然抗生素微生物培养液微生物培养液半合成抗生素半合成抗生素天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物 动物毒素 蛇毒Bungarotoxin，N2受体拮抗剂肌松药 蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓药 鱼毒Tetrodotoxin，钠通道阻断剂心血管药物 蜂毒Apamin，钙通道阻断剂和钾通道开放剂心血管药物2.组合化学组合化学 Combinatorial chemistr
16、y 同时制备含众多分子的化合物库 以代数级数增加构建块的数目，库容量则以几何级数增加 与高通量筛选（high-throughput screening,HTS）技术结合，可极大地加快先导物发现和优化的速度 平行合成和混分合成 固相合成和液相合成 小分子组合合成 计算机辅助设计及虚拟库合成3.组合生物合成组合生物合成Combinatorial biosynthesis 基本原理基因变异（混合、匹配、交换、突变等）基因变异（混合、匹配、交换、突变等）基因克隆基因克隆多种变异的酶系多种变异的酶系多种非天然的天然物质多种非天然的天然物质聚酮合酶催化合成红霉素聚酮合酶催化合成红霉素 KS AT KR A
17、CP KS AT KR ACP TE KS AT ACP KS AT DH ER KR ACPAT ACP KS AT KR ACP KS AT KR ACPSOSOHOSOHOHOSOHOHOOSOHOOHOSOHOHOHOOSOHOHOOHOHO13131313131313139999991555功能单元1功能单元2功能单元3功能单元4功能单元5功能单元6DEBS1DEBS2DEBS3红霉素A6-Deoxyerythronolide BOOCH3HON(CH3)2OHH3COOCH3H3CH3COCH3OOCH3CH3OHOCH3CH3OHHOH3COHH3COOCH3H3CH3COCH3
18、OHOHCH3HOH3C91361291255634.组合生物催化组合生物催化Combinatorial biocatalysis 基本原理变异酶系或微生物酶系变异酶系或微生物酶系催化小分子化合物转化催化小分子化合物转化多种人工的天然化合物多种人工的天然化合物区域选择性和立体选择性岩白菜内酯的生物催化组合库岩白菜内酯的生物催化组合库 OOOHHOCH3OOHOHOHOOOOHHOCH3OOHOHOHOOHOOOHHOCH3OOHOHOHOClOOHOHOHHOOOOOHHOCH3OOHOHO脂肪酶酰化糖苷化糖苷酶氧化卤过氧化酶氯代首轮衍生物20个酰化：酯，酰胺碳酸酯氨甲酸酯糖苷化：糖苷氨基糖苷
19、糖酸苷氧化还原：羟基化氧化脱甲基化卤化：氯代溴代碘代第二轮衍生物共600个岩白菜内酯OOOHHOCH3OOCOR1OCOR2OCOR3O5.基于临床副作用观察产生的先导物基于临床副作用观察产生的先导物NCONHNH2NCONHNHCH(CH3)2异烟肼 Isoniazid异丙烟肼 Iproniazid苯乙肼 PhenelzineCH2CH2NHNH2司来吉兰 Selegiline反苯环丙胺 TranylcypromineNNH2单氨氧化酶抑制剂的发现单氨氧化酶抑制剂的发现格鲁米特的芳构酶抑制作用格鲁米特的芳构酶抑制作用NHOOGlutethimide格鲁米特（抗癫痫）NHOONH2Aminog
20、lutethimide氨鲁米特（抗雌激素）6.筛选发现先导物筛选发现先导物 随机与非随机筛选 Random/nonrandom screening 高通量筛选 High-throughput screening(HTS)虚拟筛选 Virtual screeningVirtual screening 用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或称in silico筛选，成为in silico-in vitro-in vivo模式。用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，以“浓缩”出能够满足预定标准的化合物。这些滤片包括类药性(drug like)，药代动力学性质，毒性，知识产权问题以及与受体的互补性或
21、与配体的相似性等，是通过数据库搜寻和计算化学实现的。Virtual screening虚虚拟拟库库专专利利指指导导设设计计库库类类药药原原则则药药代代性性质质潜潜在在毒毒性性受受体体结结构构类药性类药性 Lipinski归纳的“类药5规则”(Rule of Five)，概括了类药的最低标准，即分子量在500以下；氢键的给体不超过5个；氢键的受体不超过10个；计算的分配系数(正辛醇-水系统)clgP值不超过5。上述原则只限于化合物经被动扩散机理的吸收。化合物的柔性不宜过强。否则会存在许多种构象。化合物不得含有重金属和反应活性基团。药代动力学性质药代动力学性质 临床试验被终止淘汰的候选药物40%是
22、由于药代动力学不合理造成的。决定药物能够穿越细胞膜并在胞浆中转运的性质是分子的化学结构，表现在分子量，离解常数，亲脂性，极性表面积，以及形成氢键的数目等。药物的代谢转化主要在肝脏中发生。将细胞色素P450 2D6和3A4催化中心的三维结构作为药效团，可用于预测未知化合物的代谢命运。通过分析化合物的三维结构与半衰期的相关性，可以来预测未知物的代谢模式。毒性的预测毒性的预测 基于已有化合物的毒性和结构特征，经线性判别分析和多重回归分析得到的模型，可用来预测未知物的毒性。基于知识的专家系统(knowledge-based system)的软件如DEREK，可批处理化合物的致癌性、致畸性、致突变性、刺
23、激性、皮肤敏感性、急性毒性和神经毒等。另一个基于知识的专家系统是HazardExpert程序，通过输入化合物名称、给药途径、剂量和用药时程，程序可给出结果。基于结构的设计基于结构的设计 在受体结构信息已知的情况下，可根据结合部位的三维结构信息，用分子对接方法，对互补性好、评分高的化合物，可预计有较强的亲和力。若不知受体的三维结构，可根据药效团特征筛选虚拟库，并以不同程度的限制条件，“滤除”与药效团无相似性的分子。知识产权的预测知识产权的预测 化合物具备自主的知识产权和专利保护的前景，是开发决策的重要指标，筛选虚拟库和组合库时要剔除已被其它专利覆盖或有可能侵权的化合物。所以，完备的化合物检索查新
24、系统可确保化合物结构的新颖性。Lead discovery分子的多样性天然生物活性物质组合化学组合生物合成和组合生物催化基于临床副作用观察产生先导物虚拟筛选分子的互补性基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计反义寡核苷酸7.基于生物大分子结构和作用机理设计先导基于生物大分子结构和作用机理设计先导物物 合理药物设计 Rational drug design合理药物设计即以药物作用靶点的三维结构和生物化学作用机制为基础进行药物设计的方法 Structure-based drug design Mechanism-based drug designStructure-based drug desi
25、gn 了解生物大分子（受体）的三维结构，特别是与配体分子形成的复合物的三维结构，是前提 大分子与小分子的结合模式是基础 多种方法并用 数据库搜寻 分子碎片连接 从头构建HIV proteaseComplex of HIV protease and its inhibitorInteractions between enzyme and substrate peptideOHHOR2OR1ONHHNNHIle 50 Ile 50Asp 25 Asp 25Peptidomimetic HIV protease inhibitorsNHPhOHOHHNPhP1P1P1P1H-bonddonor/ac
26、ceptor8.5-12.0 3.5-6.5 3.5-6.5 HIV protease inhibitorsOP1P1OHOP1P1HOOHNNOP1P1HOOHNNOP1P1HOOHP2P2HIV protease inhibitors Interactions between enzyme and inhibitorsNNOHOOHHOOHIle 50 Ile 50Asp 25 Asp 25HIV protease inhibitorsIC50=0.32 mol/LOHOHOOHOOHOO由受体结构特点设计活性化合物由受体结构特点设计活性化合物receptorCOOHPPOOagonist
27、(2,3-DPG)YXCCXYEXCCXEOHCCH2CH2CHOOCH2HOOC作用于同一受体的药物活性构象分析作用于同一受体的药物活性构象分析伸展型构象伸展型构象平面伸展型构象平面伸展型构象NR2HOHHOHR2NHHOHHO(A)(B)NOHHOCH3H阿扑吗啡NH22氨基四氢萘8.反义核苷酸反义核苷酸Antisense oligonucleotides 能够与DNA 或信使RNA发生特异性结合，分别阻断核酸的转录或翻译功能，阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的生物合成。这种可与DNA或信使RNA结合的互补链称作反义寡核苷酸。细胞分裂蛋白质DNA复制mRNADNA 如果设计能够与如果设计能
28、够与DNA或信使或信使RNA发生特异结合，分别阻断核酸的发生特异结合，分别阻断核酸的转录或转译功能，则会阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质（例如酶转录或转译功能，则会阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质（例如酶或受体）的生物合成。这种可与或受体）的生物合成。这种可与DNA或信使或信使RNA结合的互补链称作反结合的互补链称作反义寡核苷酸。义寡核苷酸。八、反义核苷酸八、反义核苷酸 TGTCATGACCGGTCATGACCTA反义核苷酸信使RNA 许多疾病的原因是基因组的缺陷或在基因转录或许多疾病的原因是基因组的缺陷或在基因转录或翻译过程中的失常，迄今完全清楚翻译过程中的失常，迄今完全清楚DNADNA结构
29、与功能结构与功能的改变同临床表现的相关疾病是癌症和病毒性疾病的改变同临床表现的相关疾病是癌症和病毒性疾病。反义寡核苷酸所带的碱基与反义寡核苷酸所带的碱基与DNADNA或信使或信使RNARNA片段呈片段呈互补时，可与之结合，形成互补时，可与之结合，形成DNADNA-寡核苷酸或寡核苷酸或mRNAmRNA-寡核苷酸杂交链，选择性地抑制基因的表达。寡核苷酸杂交链，选择性地抑制基因的表达。八、反义核苷酸八、反义核苷酸 八、反义核苷酸八、反义核苷酸 反义寡核苷酸用作药物的标准：v容易合成并可大量制备容易合成并可大量制备v在体内稳定，能够忍受核酸酶对磷酸二酯在体内稳定，能够忍受核酸酶对磷酸二酯键的水解键的水
30、解v能够进入并停留在靶组织处能够进入并停留在靶组织处反义核酸反义核酸在人体基因中约有在人体基因中约有3x103x109 9碱基对，在统计学意义上一个碱基对，在统计学意义上一个1717个碱基的寡聚核苷个碱基的寡聚核苷序列只在人体基因中出现一次序列只在人体基因中出现一次11217HIVHIV原病毒原病毒DNADNA大肠杆菌大肠杆菌DNADNA人人DNADNA7103106109基因中碱基对的数目基因中碱基对的数目各种基因的大小及其对应的寡聚核苷酸的长度各种基因的大小及其对应的寡聚核苷酸的长度寡聚核苷酸的长度寡聚核苷酸的长度如果靶分子的核酸序列已知，就可以根据碱基配对原理，直接写出抑制剂反义核苷酸的
31、化学结构，如果靶分子的核酸序列已知，就可以根据碱基配对原理，直接写出抑制剂反义核苷酸的化学结构，这就是理想的药物设计，它不同于以蛋白质为靶点的传统的药物设计模式，不需要以这就是理想的药物设计，它不同于以蛋白质为靶点的传统的药物设计模式，不需要以X X射线衍射和射线衍射和NMRNMR分析数据为基础分析数据为基础Common building-blocks of nucleic acids 反义核苷酸作为药物的条件 制备方法简便、经济 具有一定的稳定性 具有较强的细胞通透性 能在靶细胞内保持一定的浓度 能与靶细胞内特定位点作用 不与其他生物大分子反应 反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节 122
32、5范围，1520较佳 反义核苷酸的类似物 局部修饰（碱基杂环、硫代、甲基磷酸酯等）骨架类似物（PNA等）福米韦生福米韦生 Fomivirsen九、幸运发现的先导物九、幸运发现的先导物（一）青霉素的发现（一）青霉素的发现 青霉素发现的背景：青霉素发现以前，因为伤口细菌感染导致的伤口恶化，是困扰医学界一个很大的难题，这让即使手术成功的病人还是不得不承受着很大的生命危险。而金色葡萄球菌就是一种常见的病原菌。金色葡萄球菌有嗜肉菌之名。人的伤口感染之后极易引起感染，伤口恶化。而弗莱明则从事的是此方面的研究。金色葡萄球菌耐盐度高，培养基为了保证菌种纯正会加入限制其他菌种生存的物质，金色葡萄球菌则是在培养基
33、中加入高浓度食盐以防止其它杂菌生长。而故事首先是因为培养基而开始的：因为培养基没有加入高浓度食盐，并且没有盖上盖子与空气隔绝。不久之后培养基上长出了青霉，而一般说来，这样的培养基就已经没用了。这本来是一个工作的疏忽。这里要说到的是青霉素并不是指的青霉，虽然青霉素由青霉产生。青霉并不是一种神秘的物质，橘子变质就很容易长出青霉。所以培养基上长出青霉，本来是一件司空见惯的事情。但是恰巧的是弗莱明这次没有司空见惯。他将培养基放在显微镜下观察，发现青霉生长的菌落，金色葡萄球菌都出现了死亡。他意识到青霉可以制造一种可以抑制葡萄球菌生长的物质。当然这就是青霉素随着青霉素的发现，更多的抗菌素也相继被生产出来。
34、医学界进入一个抗菌素的时代。但是随着抗生素的滥用，新的问题出现了，细菌的耐药性越来越强，抗生素的药效越来越有限。这不得不让人期待下一个伟大的偶遇又会是怎么样的呢？（二）苯二氮卓的发现（二）苯二氮卓的发现 NNNONClNHCH3XR1R2O+-NNXR1OR2+-氯氮卓Librium苯并庚氧二嗪喹唑啉N-氧化物氯氮卓（利眠宁）于氯氮卓（利眠宁）于19601960年用于临床作为安定药。年用于临床作为安定药。（三）铂配合物（三）铂配合物 在研究电流对大肠杆菌生长的作用时，观察到菌体细在研究电流对大肠杆菌生长的作用时，观察到菌体细胞变大了，后证明是铂电极在电流的作用下生成了铂配合胞变大了，后证明是铂
35、电极在电流的作用下生成了铂配合物，释放到溶液中影响了大肠杆菌的生长。进而在细胞培物，释放到溶液中影响了大肠杆菌的生长。进而在细胞培养液中加入顺式构型的铂配合物就会使细胞变大。用顺铂养液中加入顺式构型的铂配合物就会使细胞变大。用顺铂，研究对移植性肿瘤试验表明，有强效细胞毒作用，从而，研究对移植性肿瘤试验表明，有强效细胞毒作用，从而开辟了顺铂类化疗药物。开辟了顺铂类化疗药物。（19691969年）年）PtH2NH2NClCl（四）降转氨酶药物联苯双酯（四）降转氨酶药物联苯双酯 CH3CH3H3COH3COOOOOCOOCH3COOCH3OCH3OCH3OOOOCOOCH3COOCH3OOOOH3C
36、OH3CO五味子丙素联苯双酯先导物的优化先导物的优化 为什么要进行先导物的优化 先导物只提供一种具有特定药理作用的新结先导物只提供一种具有特定药理作用的新结构类型；不足之处：可能药效不强，特异性不高构类型；不足之处：可能药效不强，特异性不高，药代动力学性质不合理，或毒性较大等。，药代动力学性质不合理，或毒性较大等。优化的方法？优化的方法？对先导物进行结构改造或修饰。一般方法有对先导物进行结构改造或修饰。一般方法有剖裂和类似（引入烯键；合环和开环；大基团的剖裂和类似（引入烯键；合环和开环；大基团的引入、去除或置换；改变基团的电性，生物电子引入、去除或置换；改变基团的电性，生物电子等排）等。等排）
37、等。？第三节第三节 先导化合物的优化先导化合物的优化Lead discovery and optimization分子的相似性基于内源性配体分子的药物设计过渡态类似物肽模拟物生物电子等排置换类似物变换药物合成的中间体基于代谢转化从内源性活性物质发现先导物从内源性活性物质发现先导物 酶反应过程：酶抑制剂 酶结构 底物、过渡态、产物结构 ACEI、COX-2、GABA-T、MAO抑制剂等 抗代谢物：酶抑制剂，致死合成 与受体作用过程：激动剂或拮抗剂 受体结构 配体结构 肾上腺素能药物、胆碱能药物、甾体药物等5羟色胺受体激动剂羟色胺受体激动剂NHCH2CH2NR1R2RNHCH2CH2N(CH3)2
38、H3CNHSO2CH2脑内脑内5-HT水平降水平降低会引起偏头痛低会引起偏头痛变换结构以提高对变换结构以提高对5-HT1受体选择性受体选择性激动活性激动活性5-HT1激动剂舒马普激动剂舒马普坦（坦（Sumatriptan）用于治疗偏头痛用于治疗偏头痛NHCH2CH2NH2HOH2受体拮抗剂类抗溃疡药受体拮抗剂类抗溃疡药 选定靶点 组胺H2受体 确立研发目标 抑制胃酸分泌药物 建立动物筛选模型 麻醉兔灌胃 从H2受体天然激动剂 组胺入手，以其为先导结构，保留咪唑环，改变侧链，开始优化肽模拟物肽模拟物 蛋白酶抑制剂肾素的过渡态类似物抑制剂肾素的过渡态类似物抑制剂羟基亚乙基等排体羟基亚乙基等排体HN
39、NHR1OR2OHNaspartate proteaseHNNHR1R2OHNHOOHtetrahedronal transition stateHNR1OHR2OHNH2NOHOHOhydroxyethylene isosterestatine生物电子等排置换生物电子等排置换Bioisosterism 1932,Erlenmeyer，药物化学 原子团中只有边界电子 boundary electrons 或外围电子 outer electrons 的数目是决定电子等排体的条件 用电子等排体性质相似的原理研究药理作用与化学结构的关系生物电子等排生物电子等排 Bioisosterism 50 Fr
40、iedman,生物电子等排 外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为生物电子等排体某些官能团的等电性、等疏水性、等立体性某些官能团的等电性、等疏水性、等立体性Groups m Es F 0.34 0.14 0.78 Cl 0.37 0.71 0.27 Br 0.39 0.86 0.08 I 0.35 1.12-0.16 CF3 0.43 0.88-0.16 SCF3 0.49 1.44 COCH3 0.31-0.55 CHO 0.36-0.65 COOCH3 0.32-0.01 CH=CHNO2 0.32 0.11 OH 0.12-0.67 0.6
41、9 SH 0.25 0.39 0.17 NH2-0.16-1.23 0.63 Topliss决策法决策法3-CF3,4-NO23-CF3,4-Cl4-NO22,4-Cl24-CF34-Br()(=)()(=)()(=)()(=)()(=)()4-Cl4-Cl4-Cl活性强于（）活性弱于（）活性等于（=）类似物变化的一般方法类似物变化的一般方法 剖裂物 同系物 引入烯键 合环和开环 大基团的引入、去除或置换 改变基团的电性 生物电子等排 孪药1.剖裂物简化复杂结构剖裂物简化复杂结构OHONHOHCH3HHABCDEDCBAHONCH3HHABDCH3HONCH2CH=C(CH3)2HCH3CNC
42、H3OOC2H5DAANCH3CH3H3CCOCH2CH3MorphineLevorphanolPentazocinePethidineMethadone2.同系物变换同系物变换 Homology principle A-(CH2)n-B 彼此互为同系物 同系物的理化性质及生物活性的变化无统一规律 递变 gradation 交替 alternation 翻转 inversionabcdea.溶解度溶解度 mol 106/lb.对伤寒杆菌的毒性对伤寒杆菌的毒性 浓度倒数浓度倒数 l/mol 106c.降低水表面张力降低水表面张力 至至50达因达因/cm2的的 浓度浓度 mol 106/ld.25
43、 C时蒸汽压时蒸汽压 mm 104 e.水水/棉子油中的棉子油中的 分配系数分配系数 103正第一醇正第一醇123 456787.06.66.25.85.45.04.64.23.83.43.02.6logAnumber of carbon atoms 活性递增活性递增CH3CH3HNCONR0102030405060708090100C1 C2 C3 C4 C5 C6HRDuration of Anaesthesia(min)H11CH323C2H534C3H749C4H993PAF-acether 同系物的抗凝作用同系物的抗凝作用OOOO-(CH2)n-CH3PON+O-O020040012
44、006008001400100059 11 15 17 193Chain lengthAlternationnEnEincompletecomplete氨基喹啉类的抗疟活性氨基喹啉类的抗疟活性NOCH3NH-(CH2)n-N(CH3)202040608010045768910 EffectnInversionOHHOHNOHRR血压升高血压降低HCH3C2H5C3H7i-C3H7C4H9i-C4H93.引入烯键引入烯键 插烯原理（Vinylogy principle）：插烯物 A-(CH=CH)n-B，A、B 之间的电性可通过共轭双键传递。可应用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基、苯环、芳杂环等。H
45、3CCOCH2CHOH3CCOCHCHOHH3CCOOH 在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改变较大，生物活性变化也较大。插烯物与原药物相比，通常易代谢降解、活性降低和毒性可能增大（共轭双键的反应性）。插烯物变换时，A-(CH=CH)n-B，改变了A、B间的距离。引入烯键引入烯键甘 素 Dulcin乙 氧 脲 EthoxyureaC2H5ONHCONH2C2H5ONHCONH2H2NOCH2CH2N(C2H5)2OCH=CHCH2NCOOCH2CH2N(C2H5)2引入烯键引入烯键NNOOCH2CH2CH2CH3保 泰 松 PhenylbutazoneStyrylbutazoneNNOOC
46、H2CH2CH2CH3作用相似，时间缩短作用相似，时间缩短4.合环和开环合环和开环 合环使构象固定，影响药效学性质 药效不变 药效增强 药效降低 产生新药效 活性构象的研究 改变药动学性质，可用于设计前药氧 氟 沙 星 Ofloxacin培 氟 沙 星 PefloxacinNOCOOHFNNH3COCH3NOCOOHFNNH3C作用增强作用增强OON(C2H5)2OOON(C2H5)2O奥 昔 拉 定 Oxeladin喷 托 维 林 Pentoxyverine止 咳CHOHCHNHCH3CH3OHNH3CEphedrine芬 美 曲 秦 Phenm etrazine食 欲 抑 制 剂5.大基团
47、的引入、去除或置换大基团的引入、去除或置换 引入大基团往往造成生物活性很大变化,甚至造成作用翻转 在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位 将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用 引入极性或离子性基团，可限制药物分布引入大基团往往造成生物活性很大变化引入大基团往往造成生物活性很大变化Propranolol 普萘洛尔IsoprenalineOOHNHCH(CH3)2HOHOOHNHCH(CH3)2Moxisylyte 莫西赛利NorepinephrineH3CCH3COOOCH(CH3)2N(CH3)2HOHOOHNH2在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位在易
48、变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位OxacillinM ethicillin,NOCH3OCH3OCH3R=NSCH3CH3COOHHNORO甲 氧 西 林苯 唑 西 林将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用迅速代谢失活，减轻副作用CH3NHCOCH2N(C2H5)2COOCH3CH3NHCOCH2N(C2H5)2ClTolicaine 托 利 卡 因Butanilicaine 丁 氯 卡 因CH3NHCOCH2N(C2H5)2CH3Lidocaine 利 多 卡 因中枢积蓄致惊厥中枢积蓄致惊厥引入极性或离子性基团，可限
49、制药物分布引入极性或离子性基团，可限制药物分布NSCH2CHN(CH3)2CH3NSCH2CHN+(CH3)3CH3Promethazine 异 丙 嗪Thiazinamium 噻 丙 胺抗 过 敏支 气 管 扩 张限制药物分布可改变药物的作用范围限制药物分布可改变药物的作用范围Succinylsulfathiazole 琥 珀 磺 胺 噻 唑Phthalylsulfacetamide 酞 磺 醋 胺CONHSO2NHHOOCSNHOOCCONHSO2NHCOCH3限制药物分布可提高药物的选择性作用限制药物分布可提高药物的选择性作用 urine bile bileC5H11 -+C4H9 -+
50、C3H7 +C2H5 +CH3 +-H +-R A B(B)(A)IIOCHCOOHCH3NHCOCH3NHCOIRNOIICHCOONaR6.改变基团的电性改变基团的电性 诱导效应 由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着单键移动所产生的静电引力 共轭效应 分子中存在的共轭或p共轭，由于电子的离域化而导致电荷的流动诱导效应（诱导效应（+I/-I）负诱导效应的吸电子性强弱顺序 -NH3+,-NR3+,-NO2,-CN,-COOH,-COOR,-CHO,-COR,-F,-Cl,-Br,-OH,-OR,-SH,-SR,-CH=CH2,-CR=CR2,-CCH 正诱导效应的推电子性强弱顺序-CH3,-C
