1、Shanghai Aug 2008胃肠道间质瘤胃肠道间质瘤(Gastrointestinal stromal tumors,GIST)发病率低 (9-15/百万.年)Cajal细胞的前体细胞 CD117+,CD34+对细胞毒性药物耐药 在家族性和散发性患者中可见KIT&PDGFR突变HESCD117Shanghai Aug 2008Shanghai Aug 2008Shanghai Aug 2008Shanghai Aug 2008Shanghai Aug 2008Shanghai Aug 2008Shanghai Aug 2008Shanghai Aug 2008(months)036912
2、15182124270102030405060708090100ONNumber of patients at risk:192473406367332298206105334161473416387361317228136502400 mg800 mgPFS(62005)Overall Logrank test:p=0.0216Shanghai Aug 2008(years)012340102030405060708090100ONNumber of patients at risk:Treatment67 11894531168 1301136722400 mg800 mg(years)0
3、12340102030405060708090100ONNumber of patients at risk:Treatment262793021312090400 mg800 mgKit exon 11 突变突变 Kit exon 9 突变突变GISTs的基因突变类型是预测伊马替尼治疗疗效最重要的指标。的基因突变类型是预测伊马替尼治疗疗效最重要的指标。Shanghai Aug 2008Meta分析：分析：S0033+62005III期随机化，多中心，国际临床试验评估伊马替尼2种剂量在不可切除或转移性表达CD117的GIST患者中的疗效主要终点:OS(US-CDN)/PFS(EU-AUS)PD
4、,progressive disease.随机化随机化Shanghai Aug 2008 中位中位PFS(月月)19/233-year estimate(%)30/34HR0.89P 值值(logrank test)0.04Years01234560102030405060708090100400 mg (818 patients)800 mg (822 patients)Estimated hazard ratio:0.89 in both studiesPFSShanghai Aug 2008 中位中位OS(月月)49/493-year estimate(%)60/61Hazard rat
5、io1.00P value(logrank test)0.97OS01234560102030405060708090100400 mg (818 patients)800 mg (822 patients)YearsShanghai Aug 2008中位中位PFS(months)6/193-year estimate(%)5/17P value(logrank test)0.017KIT exon 9突变突变KIT exon 9突变突变:400 mg/800 mg 其他患者其他患者:400 mg/800 mg 0123450102030405060708090100 时间（年）时间（年）PF
6、SShanghai Aug 2008中位中位OS(月月)28/353-year estimate(%)37/49P value(log rank test)0.15KIT exon 9突变突变KIT exon 9突变突变:400 mg/800 mg其他患者其他患者:400 mg/800 mg 0123450102030405060708090100YearsOSShanghai Aug 2008 BFR 14 临床试验临床试验-试验设计试验设计-2002年年5月月 Blay et al,ASCO 2004-2005,JCO 2007晚期晚期GISTC-KIT+停止CRPRSD伊马替尼伊马替尼4
7、00 mg/d伊马替尼直至伊马替尼直至PD进展CR，如可手术，如可手术 手术手术PD则加量至则加量至600-800 mg/dCT:-连续连续3个月个月-3个月一次个月一次12个月个月Shanghai Aug 2008 Updated May 20070.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00612182430364248时间（月）时间（月）ProbabilityLog-rank test:p=0.0001连续连续服药组服药组17 evts/26 patients中位中位PFS:29个月个月 停药组停药组29 evts/32 patients中位中位PFS:6.1个月个
8、月 Shanghai Aug 20080.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.003691215182124MonthsProbabilityLog-rank test:p=0.0013连续服药组连续服药组1 evts/24 patients1-year PFS:91.7%(CI95=76.0-100.0)停药组停药组12 evts/25 patients1-year PFS:20.2%(CI95=0.0-43.7)Shanghai Aug 2008Shanghai Aug 2008发生伊马替尼耐药的时间两组间无差异中止伊马替尼治疗不会促进继发性耐药的发生？May 20
9、07Probability0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.006121824303642时间（月）时间（月）中止组连续服药组Log-rank test p=0.16Shanghai Aug 2008比较美国和欧洲的治疗指南：晚期比较美国和欧洲的治疗指南：晚期GIST 美国NCCN指南:起始剂量400 mg/d（exon 9突变者 800 mg/d）治疗至出现最佳疗效 如果可手术是否需要手术?Shanghai Aug 2008伊马替尼,GIST和假性疾病进展Shanghai Aug 200803/0104/0106/01 肿瘤内出现一结节-进展前6个月-鉴别:-局
10、部进展-多灶性进展肿瘤缩小但疾病进展Shanghai Aug 2008尽管在治疗前期伊马替尼可控制肿瘤，然而仍尽管在治疗前期伊马替尼可控制肿瘤，然而仍可出现耐药可出现耐药 约90%的GISTs患者伴有KIT或PDGFR-a1突变 目前伊马替尼是治疗转移性GIST的一线治疗药物 然而最近研究报道：2 11%的患者对伊马替尼原发性耐药 绝大多数患者出现继发性耐药(中位治疗失败时间2024个月)约7%的患者不可耐受伊马替尼 伊马替尼治疗失败后，可通过新的靶向药物阻止突变的激酶信号传导，从而控制疾病进展。1Corless C,et al.J Clin Oncol 2004;22:381338252Ve
11、rweij J,et al.Lancet 2004;364:11271134 Shanghai Aug 2008继发性耐药的机制继发性耐药的机制耐药靶点 新的突变 exon 11:n=22(60%)exon 9:n=3(65%)exon 13:n=1(100%)PDGFR:n=1(100%)例如 exon 11突变:T670I (T305I,bcr-abl)exon 13突变:V654A (ATP pocket)exon 17突变:D816H exon 17突变:D820Y/A exon 17突变:N822K exon 17突变:Y823D exon 17突变:D842DKITexon 9ex
12、on 11exon 13exon 17Shanghai Aug 2008伊马替尼耐药的GISTRAS-GDPRAF-1SHCBADSOSGRB-214-3-3BCLXLBCLXLSRCPSTAT1+3PRAS-GTPSAPKPAKT14-3-3BADPRAS-GAPDOK?MYCPI3KMEK1/2PPPPPMAPKmTORPPPPPPXXXShanghai Aug 2008肿瘤进展后的治疗策略肿瘤进展后的治疗策略 鉴别局灶和多灶性肿瘤进展 局部进展:局部手术+继续靶向治疗 多灶性进展:全身治疗：二线治疗ESMO consensus guidelines Ann Oncol 2005Shang
13、hai Aug 2008From A.Gronchi,MilanoShanghai Aug 2008伊马替尼伊马替尼800mg/d后肿瘤进展后肿瘤进展Shanghai Aug 2008 疾病稳定后手术疾病稳定后手术(n=23)疾病局部进展后手术疾病局部进展后手术(n=32)疾病广泛进展后手术疾病广泛进展后手术(n=14)Raut CP et.al.,J Clin Oncol 24:2325-2331,2006From A.Gronchi,MilanoShanghai Aug 2008VEGFR-2VEGFR-1VEGFR-3PDGFR-a aCSF1RKITFLT3PDGFR-b bSU112
14、48(苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼):多靶点的酪多靶点的酪氨酸激酶抑制剂的口服制剂氨酸激酶抑制剂的口服制剂 抑制多个酪氨酸激酶受体 Mendel DB et al.Clin Cancer Res 2003;9:327337Pfizer Inc.Data on fileNHONHFNHONShanghai Aug 2008Heinrich et al.Hum Pathol.2002;33:484;Science 2003,Corless et al.Proc AACR.2003GIST中中KIT和和PDGFRa a的突变的突变 细胞膜细胞膜细胞浆细胞浆Exon 11(67.5%)Exon 9(1
15、1%)Exon 13(0.9%)Exon 17(0.5%)Exon 12(0.9%)Exon 18(6.3%)KITPDGFRa a总突变率总突变率:87.2%Exon 14(0.3%)对苹果酸舒尼替尼敏感Exon 14(0.5%)Shanghai Aug 2008Shanghai Aug 2008(苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼:安慰剂安慰剂)安慰剂安慰剂(n=105)苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼III期临床试验期临床试验-对伊马替对伊马替尼耐药或不能耐受的尼耐药或不能耐受的GIST患者患者苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼(n=207)50 mg/天，服天，服4周，停周，停2周周苹果酸舒尼替尼苹果
16、酸舒尼替尼对伊马替尼耐药对伊马替尼耐药或不能耐受的或不能耐受的GIST患者患者欧洲，美国，澳大利亚和亚洲（新加坡）欧洲，美国，澳大利亚和亚洲（新加坡）56个临床中心中完成个临床中心中完成随机分组随机分组2:1安慰剂安慰剂服服4周，停周，停2周周PD：交叉至苹：交叉至苹果酸舒尼替尼组果酸舒尼替尼组临床获益：继续临床获益：继续Shanghai Aug 2008研究目的研究目的 主要目的 比较肿瘤进展时间(TTP;根据RECIST标准)伊马替尼治疗失败后的TTP4个月中位TTP提高50%，4 6 months 次要目的 无进展生存时间，客观缓解率，总生存时间 患者主诉，包括疼痛的控制 安全性监测 药
17、物剂量和有效性及安全性的关系 生物指标和相关的激酶基因表型Shanghai Aug 2008患者的一般情况患者的一般情况苹果酸舒尼替尼(n=207)安慰剂(n=105)性别,n(%)男性女性132(64)75(36)64(61)41(39)中位年龄58(2384)55(2381)ECOG PS,n(%)01292(44)113(55)2(1)48(46)55(52)2(2)伊马替尼停药原因,n(%)PD不能耐受198(96)9(4)101(96)4(4)Shanghai Aug 2008既往伊马替尼治疗的最大剂量和治疗时间既往伊马替尼治疗的最大剂量和治疗时间最大剂量患者（）每日剂量(mg)苹果
18、酸舒尼替尼安慰剂3001040018196001715800(中位剂量)546010003112000.51160064Shanghai Aug 2008苹果酸舒尼替尼有效地提高疾病控制苹果酸舒尼替尼有效地提高疾病控制(TTP)苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼(N=207)安慰剂安慰剂(N=105)中位时间中位时间27.3 weeks6.4 weeks=0.3395%CI(0.23,0.47)P800 mg800 mg600 mg400 mg 400 mg预期预期TTP率率(%)时间时间(周周)安慰剂安慰剂(N=105)苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼(N=207)061218243036424801
19、020304050607080901000612182430364248010203040506070809010006121824303642480102030405060708090100061218243036424801020304050607080901000612182430364248010203040506070809010006121824303642480102030405060708090100Shanghai Aug 2008苹果酸舒尼替尼的耐受性佳：最常见的治疗相关不良苹果酸舒尼替尼的耐受性佳：最常见的治疗相关不良反应反应*发生率(%)苹果酸舒尼替尼(n=202)*安
20、慰剂(n=102)*不良反应12级34级12级34级疲劳295202腹泻263 80皮肤脱色250 60恶心231101纳差190 51味觉障碍180 20胃炎151 20呕吐151 51*As-治疗人群治疗人群;AE=adverse events occurring in 10%of patients;Gr=maximum NCI CTCAE gradeShanghai Aug 2008苹果酸舒尼替尼的耐受性佳：最常见的治疗相苹果酸舒尼替尼的耐受性佳：最常见的治疗相关不良反应关不良反应*发生率(%)苹果酸舒尼替尼(n=202)*安慰剂(n=102)*不良反应12级34级12级34级手足综合征
21、 9420皮疹12150贫血 7510虚弱 9322粘膜炎症12000消化不良11110高血压 7340*As-treated population;AE=adverse events occurring in 10%of patients;Gr=maximum NCI CTCAE gradeShanghai Aug 2008)时间时间(月月)预期预期TTP率率(%)10090807060504030201000612182430Shanghai Aug 2008伊马替尼治疗失败后的伊马替尼治疗失败后的GIST患者应用苹患者应用苹果酸舒尼替尼的有效性和安全性的研究果酸舒尼替尼的有效性和安全性的
22、研究Shanghai Aug 2008TTP01020304050607080901001101.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10预期生存率预期生存率时间（周）时间（周）苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼(N=1,012)中位时间中位时间:36周周(95%CI:3441)Shanghai Aug 2008OS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.100102030405060708090100110时间（周）时间（周）预期生存率预期生存率苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼(N=1,012)中位时间中位时间:68周周(95%CI:60NA)Shanghai Au
23、g 2008最常见的(20%)非造血系统的不良反应*NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events version 3.0 Includes one grade 5 event deemed to be treatment-relatedOne patient missing 苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼(N=1,012)不良反应不良反应*1-2级级 n(%)3级级 n(%)4级级 n(%)总的总的 n(%)疲倦 374(37)83(8)3(0.3)460(46)腹泻腹泻 372(37)48(5)2(0.2)422(42)恶心恶心 308(
24、30)25(3)0(0)334(33)腹痛腹痛 223(22)76(8)7(0.7)310(31)呕吐呕吐 248(25)36(4)3(0.3)287(28)手足综合征手足综合征 191(19)84(8)0(0)275(27)纳差纳差 239(24)21(2)1(0.1)261(26)高血压高血压 157(16)52(5)2(0.2)212(21)粘膜炎症粘膜炎症 183(18)17(2)1(0.1)201(20)Shanghai Aug 2008晚期GIST患者连续服用苹果酸舒尼替尼61位患者入组（位患者入组（2005年年9月至月至2006年年4月）月）4个临床中心（美国和欧洲）个临床中心（
25、美国和欧洲）60 位患者接受药物治疗：研究进行中位患者接受药物治疗：研究进行中 主要终点：主要终点：临床获益率临床获益率(clinical benefit rate,CBR)（包括（包括CR,PR,or SD(24 weeks)，RECIST标标准）准）次要终点次要终点ORR,TTP,PFS,OS随机分组随机分组1:1苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼37.5 mg/day下午服药下午服药(n=30)苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼37.5 mg/day上午服药上午服药(n=30)伊马替尼耐药或伊马替尼耐药或不能耐受的不能耐受的GIST患者患者治疗一年或至疾病进展治疗一年或至疾病进展Shanghai A
26、ug 2008每日连续服用苹果酸舒尼替尼:疗效疗效疗效N=60n(%)PR 7(12)SD37(62)12 weeks25(42)24 weeks24(40)PD5(8)Not evaluable11(18)CBR(CR,PR,SD 24 weeks)31(52)上午服药和下午服药的疗效相识上午服药和下午服药的疗效相识Shanghai Aug 2008PFS:苹果酸舒尼替尼每日连续服药和间断服药间断服药间断服药(50 mg,4/2)*(phase III study,N=207)1007550250预期预期PFS率率(%)0102030405060时间（周）时间（周）每日连续服药每日连续服药(
27、37.5 mg)(present study,N=60)1007550250预期预期PFS率率(%)01020304050时间（周）时间（周）*Independent third-party review(interim analysis)中位中位:34.1周周(95%CI:25.140.3)中位中位:24.6周周(95%CI:12.128.0)Shanghai Aug 2008OS:每日连续或间断服用苹果酸舒尼替尼1007550250预期预期OS率率(%)0102030405060时间（周）时间（周）1007550250预期预期OS率率(%)01020304050时间（周）时间（周）1Dem
28、etri GD,et al.Lancet 2006;368:13291338中位中位OS:未达到未达到中位中位OS:未达到未达到间断服用间断服用(50 mg,4/2)1(III期临床研究期临床研究,N=207)每日连续服用每日连续服用(37.5 mg)(present study,N=60)Shanghai Aug 2008每日连续服药的苹果酸舒尼替尼的血药浓度稳定总的平均浓度总的平均浓度(ng/mL)C2D1C3D1C4D1C5D1C6D1C7D1C8D1C9D1时间时间(周期周期/日日)间断服药间断服药(III期临床试验期临床试验)160140120100806040200C1D14C1D
29、28C2D1C2D28C4D28C5D1C6D1C6D28时间时间(周期周期/日日)C3D1C3D28C4D1C5D28C7D1C7D28总的平均浓度总的平均浓度(ng/mL)每日连续服药每日连续服药(present study)*Samples were collected from AM group only(day 1 of each cycle)160140120100806040200Shanghai Aug 2008sKIT(C2D28)下降和临床疗效相关sKIT苹果酸舒尼替尼组苹果酸舒尼替尼组n(%)安慰剂组安慰剂组n(%)sKIT 33(27.3)36(90.0)sKIT 88
30、(72.7)4(10.0)sKIT (n=69)sKIT (n=92)所有患者所有患者*(n=161)TTP苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼 n(%)安慰剂安慰剂n(%)6个月个月20(60.6)24(66.7)6个月个月13(39.4)12(33.3)TTP苹果酸舒尼替尼苹果酸舒尼替尼 n(%)安慰剂安慰剂n(%)6个月个月32(36.4)3(75.0)6个月个月56(63.6)1(25.0)*With matched pairs of baseline and on-study plasma samples for sKIT at this timepointShanghai Aug 2008
31、C2D28时苹果酸舒尼替尼组和安慰剂组中sKIT状态和TTP的关系0132639526578时间（周）时间（周）TTP率率(%)sKIT (n=92)中位中位:34.3周周sKIT (n=69)中位中位:16.1周周1009080706050403020100Hazard ratio=0.51295%CI:0.3800.690P0.0001Shanghai Aug 2008C2D28时苹果酸舒尼替尼组患者的OS和sKIT间的关系OS率率(%)1009080706050403020100013263952657891104时间（周）时间（周）sKIT (n=88)中位中位:92.6周周sKIT (n=33)中位中位:55.4周周Hazard ratio=0.36695%CI:0.2160.621P=0.0002Shanghai Aug 2008总结总结 苹果酸舒尼替尼：提高PFS,TTP,生存时间(P0.05)TTP:苹果酸舒尼替尼RR 0.335(P0.00001)III,IV期临床研究和连续服药组提示患者可耐受 和分子亚型相关：分子亚型决定治疗策略 连续服用：更好的选择？
