1、探析餐后高血糖解决之道主要内容l早相胰岛素分泌缺失与餐后高血糖关系密切l控制餐后高血糖对2型糖尿病患者非常重要l瑞格列奈模拟生理性早相胰岛素分泌，有效降低餐后血糖在T2DM的发生发展过程中，早相胰岛素分泌水平逐步降低 Seino S,et al.,J Clin Invest.2011,121(6):2118-25 NGTIGTT2DMNGTNGTNGT早相 晚相早相 晚相早相 晚相NGT 糖耐量正常IGT 糖耐量受损 T2DM 2型糖尿病Weyer C,et al.,J Clin Inves.1999,104:787-794 0 1 2 3 4 5 胰岛素作用 M-low(mg/kg EMBS
2、 per minute)IGTNGTNGTNGTNGTT2DM进展为糖尿病不进展为糖尿病增加 降低 500 400 300 200 100 早相(U/mL)胰岛素敏感性NGT 糖耐量正常 IGT 糖耐量减低 T2DM 2型糖尿病 0 由糖尿病前期进展为T2DM，早相缺失起决定性作用 中国研究：早相缺失是2型糖尿病发生的决定因素Hong J,et al.Endocrine.2007;31(2):93-99 正常对照肥胖NGT肥胖IGT肥胖T2DM9008007006005004003002001000 0 5 10 15 早相胰岛素分泌(pmol/L)胰岛素敏感性指标(10-5min-1/pmo
3、l/L)Stefano Del Prato,et al.Diabetes Metab Res Rev.2001;17:164-174.早相缺失导致肝糖输出相对增加一项交叉高糖钳夹试验纳入6名健康人，检测健康人高糖钳夹后内源性葡萄糖的生成（EGP）和葡萄糖摄取情况。结果显示：与模拟胰岛素双相分泌时相比，模拟胰岛素I相分泌缺失时受试者肝糖输出明显增加 0102030405060基线相相胰岛素分泌胰岛素分泌（uU/ml）0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 基线相相肝糖输出肝糖输出（mg/kg.min）study I:高糖钳夹study II:模拟相缺失study III:模拟双相分泌*P
4、0.01 vs.study I and III P0.05 vs.study I and III*肝糖输出相对增加是2型糖尿病患者餐后血糖升高的重要原因之一Firth R G,et al.J Clin Invest.1986;77(5):15251532.一项在健康人群（N=7）和2型糖尿病患者（N=13）中进行的口服葡萄糖试验。结果显示：食物导致的血糖升高在两组间无显著差异，但2型糖尿病患者的肝糖输出量比健康人群明显增加。健康人群2型糖尿病患者肝糖输出2型糖尿病患者明显高于健康人群(分钟)肝糖输出（mg/kg.min）健康人群2型糖尿病患者糖负荷血糖2型糖尿病患者与健康人群相当糖负荷血糖（m
5、g/kg.min）健康人群2型糖尿病患者总血糖2型糖尿病患者明显高于健康人群总血糖（mg/kg.min）(分钟)(分钟)早相缺失时，餐后胰高糖素分泌异常升高Mitrakou A,et al.Diabetes.1990;39(11):1381-90.456030-6060120 180 2403000血浆胰岛素（pmo/L）血浆胰高糖素（fmol/L）2型糖尿病患者早相胰岛素分泌减少2型糖尿病患者餐后胰高糖素早期分泌增加2型糖尿病患者健康人群3602401200-6060120 180 2403000（分钟）（分钟）早相分泌正常时，胰高糖素仅轻微升高血糖 Shah P.et al.,Am J P
6、hysiol.1999.277:283-290.早相缺失时，胰高糖素的升血糖作用更显著血糖浓度(mmol/L)胰高糖素抑制组 胰高糖素未抑制组血糖浓度(mmol/L)早相分泌缺失时，胰高糖素显著升高血糖 胰高糖素抑制组 胰高糖素未抑制组胰高糖素抑制组：研究0-120min无胰高糖素输注，121-300min胰高糖素以1.25ng/kg/min输注胰高糖素未抑制组：研究期间胰高糖素以1.25ng/kg/min输注Unger RH,Orci L PNAS 2010;107:16009-16012.胰岛素分泌可抑制餐后胰高糖素分泌时间(分)胰岛素胰高糖素 9007005003001005003001
7、00U/mlpg/ml0 15 30 45 60 75 Mitrakou A et al.Diabetes 1990;39:1381Pankaj SP,et al.Am J Physiol Endocrinol Metab.1999;277:283-290.早相缺失是餐后血糖升高的主要原因Mitrakou A et al.N Engl J Med.1992 Jan 2;326(1):22-29.早相胰岛素分泌水平越低，餐后2h血糖水平越高2-小时血糖（mmol/L）30分钟胰岛素的反应（pmol/L）135 6 7891011120120240360480600r=-0.75P0.00012-
8、小时血糖（mmol/L）2小时胰岛素的反应（pmol/L）r=0.52P0.0113 5 6 78910111220040060080010000糖耐量降低/肥胖糖耐量正常/肥胖糖耐量降低/体重正常糖耐量正常/体重正常主要内容l早相胰岛素分泌缺失与餐后高血糖关系密切l控制餐后高血糖对2型糖尿病患者非常重要l瑞格列奈模拟生理性早相胰岛素分泌，有效降低餐后血糖餐后血糖对HbA1c的贡献度大1.Monnier L,et al.Diabetes Care.2003;26(3):881-5.2.Kang X,et al.Diabetes Technol Ther.2015;17(7):445-8.70%
9、51%45%40%30%0%25%50%75%100%12345HbA1c(%)贡献度(10.2)Monnier研究177.23%53.43%22.78%0%25%50%75%100%7.0%7.0-9.0%9.0%HbA1c(%)贡献度中国研究2 餐后血糖 空腹血糖餐后高血糖影响患者整体血糖达标一项研究对164名血糖控制不佳的T2DM患者进行干预，观察餐后及空腹血糖水平对整体血糖达标的意义Woerle HJ,et al.Diabetes Res Clin Pract.2007;77:2805.HbA1c 7%(n=44)HbA1c 7%(n=120)血糖(mmol/L)时间(h)*组间比较,
10、*P7%)的患者，其血糖不达标主要归因于餐后血糖升高餐后高血糖与CVD死亡风险呈线性关系DECODA(n=6,817)FPG(mmol/L)经餐后2小时血糖校正2hPPG(mmol/L)经空腹血糖校正00.51.01.52.02.53.03.5多变量风险率6.16.16.97.07.87.811.011.1 P*=0.81 P#=0.83P*0.001P#0.001全因死亡*心血管死亡#Nakagami T and DECODA Study Group.Diabetologia.2004;47:38594.餐后高血糖与微血管病变风险增加有关一项在日本进行的横断面研究，纳入232名T2DM患者，
11、观察其餐后血糖水平与微血管并发症的关系Shiraiwa T,et al.Biochem Biophys Res Commun.2005;336(1):339-45.餐后2h血糖水平(mmol/L)视网膜病变+神经病变+肾脏病变+12.43.915.44.312.43.914.44.312.54.114.14.1P0.0005P0.0005P0.0005控制餐后高血糖有助于提高HbA1c达标率仅空腹血糖控制达标时，仍有36%的患者HbA1c不达标餐后血糖控制达标时，仅有6%的患者HbA1c不达标Woerle HJ,et al.Diabetes Res Clin Pract.2007;77:280
12、5.64%94%0%25%50%75%100%FPG达标患者PPG达标患者HbA1c达标(65.7岁的患者被分入老年亚组 结果显示：与基础胰岛素治疗相比，重点降低餐后血糖的治疗可以降低老年亚组CV事件发生率Raz I,et al.Diabetes Care.2011;34(7):15113.餐时胰岛素治疗(n)189156145143137137135133基础胰岛素治疗(n)210158147137132129128125未发生主要心血管事件的概率P=0.029（天）餐时胰岛素基础胰岛素空腹早餐后 午餐前 午餐后晚餐后 次日空腹组间P0.05晚餐前血糖(mmol/L)餐时胰岛素-基线基础胰岛
13、素-基线餐时胰岛素-治疗后基础胰岛素-治疗后主要内容l早相胰岛素分泌缺失与餐后高血糖关系密切l控制餐后高血糖对2型糖尿病患者非常重要l瑞格列奈模拟生理性早相胰岛素分泌，有效降低餐后血糖随着研究发展，瑞格列奈于1997年问世动物胰岛素磺脲类双胍类人胰岛素噻唑烷二酮类-糖苷酶抑制剂人胰岛素类似物格列奈类GLP-1受体激动剂DDP-4抑制剂SGLT-2抑制剂动物胰岛素1磺脲类2双胍类2人胰岛素1-糖苷酶抑制剂1人胰岛素类似物1格列奈类3,4GLP-1受体激动剂2DDP-4抑制剂2噻唑烷二酮类1SGLT-2抑制剂51.Lasker SP,et al.Journal of Diabetology.201
14、0;1:1-82.王晓琳，李小英.中华糖尿病杂志.2015;7(1):14-173.徐晖,等.中国药学杂志.2001;36(10):711-7134.李瑞文.中华中西医杂志.2009;10(7):494-4965.Shaveta Kaushal,et al.N Am J Med Sci.2014 Mar;6(3):1071131976结构差异决定不同的生物学作用 良好降糖作用 不直接改善早相 低血糖发生率高慢速结合慢速解离HNOSOOR1HNR2通过磺脲基团与SUR1结合起作用与SUR1快速结合快速解离OOHHNOCI 降糖能力弱 改善早相 低血糖发生率低快速结合快速解离 降糖能力强 改善早相
15、 低血糖发生率低快速结合快速解离与SUR1快速结合快速解离OHOOHNNO许曼音 主编.糖尿病学.上海科学技术出版社（第二版）.2010:277-280,284,285,334-336.徐晖,等.中国药学杂志.2001;36(10):711-713.李瑞文.中华中西医杂志.2009;10(7):494-496瑞格列奈快速起效，快速达峰，快速代谢瑞格列奈药代动力学特点起效时间：030分钟达峰时间：1小时半衰期：1小时4-6小时被清除服药后时间(分钟)01002002520151050300400瑞格列奈浓度(ng/ml)参见FDA(美国食品与药品监督管理局)、EMA(欧洲药品管理局)、CFDA（
16、国家食品药品监督管理总局）批准的产品说明书 5101520250306090120150180时间（min）303540胰岛素（mU/L）瑞格列奈模拟生理，重塑早相胰岛素分泌IVGTT（静脉葡萄糖耐量试验）0格列吡嗪 5mg瑞格列奈 0.5mg 格列吡嗪控释片 5mg 格列本脲 2.5mg安慰剂 过依,等.中华内分泌代谢杂志.2005;21(3):206-10.模拟早相胰岛素分泌可降低餐后血糖Bruce DG,et al.Diabetes.1988;37(6):736-44.血糖（mmol/L）胰岛素（mU/L）0 60 120 1800 60 120 180时间（分钟）时间（分钟）T2DM患
17、者给予外源性早相胰岛素T2DM患者非糖尿病人群对照组*P0.05 vs.基线 多项研究证实瑞格列奈有效降低T2DM患者的餐后血糖 Johansen OE,et al.Am J Cardiovasc Drug.2007;7(5):319-35.68101214161820Landgraf 1999n=195,14周0.5-4mg,tidEsposito 2004n=175,52周0.5-4mg,tidLI 2007n=230,12周1mg,tidLandgraf 2000n=5985,7周3.02.0mg/日 Tankova 2003n=46,8周0.5-2mg tid+饮食或二甲双胍餐后血糖(
18、mmol/L)-7.2*-3.9*-4.0*-3.7*-4.7*大型荟萃研究，比较瑞格列奈及其他降糖药在中国T2DM患者的降糖疗效及安全性纪立农,等.中国糖尿病杂志.2013;21(10):907-12.Repa,瑞格列奈;Met 二甲双胍AGI,糖苷酶抑制剂;PLB,安慰剂Nate,那格列奈;TZD,噻唑烷二酮类荟萃研究：评估疗效和安全性数据库检索*排除重复及不相关的文献 1014篇原文*英文数据库:PubMed，EMBASE，the Cochrane Controlled Trials Register中文数据库:中文科技期刊全文数据库，万方数据资源系统402篇原文入选标准:1)在T2DM
19、患者中进行的研究；2)中国人群；3)患者年龄18岁；4)研究类型为临床随机对照研究；5)研究随访时间12周；6)以HbA1c或空腹血糖为疗效判定标准排除不符合入选标准的文献 Repa vs.SU49个研究Repa vs.AGI4个研究Repa vs.PLB13个研究Repa vs.Met7个研究Repa vs.Nate25个研究Repa vs.TZD4个研究97篇原文符合入选标准结果表明：瑞格列奈控制餐后血糖优于磺脲类药物及-糖苷酶抑制剂WMD:加权均数差值；*P0.05瑞格列奈 vs.安慰剂 13(588/574)-3 -2 -1 0 1餐后血糖(mmol/L)研究数量(研究例数)WMD 9
20、5%CI -2.28-2.88,-1.69*瑞格列奈 vs.-糖苷酶抑制剂 4(177/172)瑞格列奈 vs.二甲双胍 7(525/521)瑞格列奈 vs.噻唑烷二酮类 3(79/78)瑞格列奈 vs.磺脲类 46(2136/1999)瑞格列奈 vs.那格列奈 23(1196/1197)-1.13-1.51,-0.75*-0.86-1.65,-0.08*-0.52-1.15,0.10-1.23-1.54,-0.91*-0.11-0.34,0.13瑞格列奈占优 其他药物占优纪立农,等.中国糖尿病杂志.2013;21(10):907-12.瑞格列奈单药治疗具有理想的降糖疗效Van Gaal LF
21、,et al.Diabetes Res Clin Pract.2001;53(3);141-8.-0.30.2-3.90-6.20-7-6-5-4-3-2-101安慰剂组瑞格列奈组空腹血糖餐后血糖血糖降幅(mmol/L)P0.001P0.0010.1-2.3-3-2.5-2-1.5-1-0.500.5HbA1cHbA1c降幅(%)P=0.018基线 5.96 6.98基线 12.10 13.08 16.86 19.20 一项双盲、平行、安慰剂对照、随机研究，纳入饮食治疗、SU-naive的T2DM患者25例，随机分为安慰剂组（n=12）和瑞格列奈组（n=13）。瑞格列奈组患者在早餐和晚餐前服用
22、瑞格列奈 0.5mg-4mg/餐前，治疗10周。中国新诊断T2DM患者使用瑞格列奈治疗的研究Ning G et al.Expert Opin.Pharmacother.2011;12(18):2791-9.lT2DMl年龄:18-75岁l未接受过OAD治疗lHbA1c8.5%lBMI35kg/m2 为期16周、多中心、开放、平行随机对照研究主要入选标准退出标准l不能耐受最小治疗剂量(瑞格列奈+二甲双胍1mg/500mg TID 或瑞格列奈 1mg TID)l无法控制的高血糖/低血糖 瑞格列奈+二甲双胍(218例)瑞格列奈(214例)时间(周)2486101214160药物剂量调整期药物剂量维持
23、期随机入组筛 查-2单药及联合治疗均有理想的降糖疗效-4.05-4.51-5-4.5-4-3.5-3HbA1cHbA1c降幅（%）P=0.00170基线 10.73 10.91-3.78-6.60-4.80-7.70-9-8-7-6-5-4-3-2瑞格列奈瑞格列奈+二甲双胍空腹血糖餐后血糖血糖降幅(mmol/l)P=0.0233P=0.00020基线 10.74 11.17 18.71 19.21 Ning G,et al.Expert Opin Pharmacother.2011;12(18):2791-9.单药及联合治疗均有理想的达标率Ning G et al.Expert Opin.Ph
24、armacother.2011;12(18):2791-9.郭晓蕙,等.中华糖尿病杂志.2012;4(8):474-8.瑞格列奈二甲双胍瑞格列奈69.6%54.2%78.9%65.1%0%20%40%60%80%100%12达标率HbA1c7.0%(ADA/EASD)HbA1c6.5%(IDF)35.3%目前的降糖达标率单药及联合治疗降低HbA1c超过4时，两组均无重度低血糖事件发生低血糖事件发生率(%)Ning G,et al.Expert Opin Pharmacother.2011;12(18):2791-9.048121620总计重度轻度症状性日间夜间瑞格列奈瑞格列奈+二甲双胍大型德国
25、研究：评估瑞格列奈治疗的疗效和对2型糖尿病患者生活方式的影响一项临床观察性研究，纳入5,985名T2DM患者，给予瑞格列奈单药或联合其它口服降糖药治疗，平均治疗约46天，评估使用瑞格列奈治疗的疗效及对患者生活方式的影响患者的基线治疗情况未经药物治疗未经任何治疗（13%）仅接受饮食控制治疗（22%）常规口服降糖药物治疗（64%）磺脲类二甲双胍阿卡波糖胰岛素治疗（77例）01600140012001000800600400200患者例数换用瑞格列奈单药治疗磺脲类二甲双胍阿卡波糖 与瑞格列奈联合治疗Landgraf R,et al.Int J Obes.2000;24(Suppl3):S38-44.
26、入组后治疗方案调整情况在所有入组患者中，瑞格列奈均能显著改善血糖控制Landgraf R,et al.Int J Obes.2000;24(Suppl3):S38-44.8.67.40246810HbA1CHbA1C（%）183.9219.3134.2153.2050100150200250空腹血糖餐后血糖血糖水平（mg/dl）用瑞格列奈前用瑞格列奈后P=0.0001P=0.0001P=0.0001在转用瑞格列奈的患者中，PPG、FPG、HbA1c均有显著改善Landgraf R,et al.Int J Obes.2000;24(Suppl3):S38-44.SU：磺脲类，Rep：瑞格列奈，M
27、et：二甲双胍，Aca：阿卡波糖*所有治疗后数值与治疗前相比，P=0.00018.68.58.48.57.67.67.47.36.57.07.58.08.59.0所有换药者 SU转Rep Met转Rep Aca转Rep治疗前治疗后18518417717913713613513104080120160200所有换药者SU转RepMet转RepAca转Rep22022020922015615615314804080120160200240所有换药者SU转RepMet转RepAca转RepHbA1c(%)空腹血糖(mg/dl)餐后血糖(mg/dl)*应用瑞格列奈治疗后，多数患者感到进餐时间更灵活La
28、ndgraf R,et al.Int J Obes.2000;24(Suppl3):S38-44.认为受限于规律进餐的患者比例（%）口服药加用瑞格列奈从未接受治疗口服药转用瑞格列奈磺脲类转用瑞格列奈总体010203040用瑞格列奈前用瑞格列奈后l在使用瑞格列奈治疗前后分别对患者进行问卷调查，了解患者对进餐时间是否受限的看法瑞格列奈治疗使患者生活更放松Landgraf R,et al.Int J Obes.2000;24(Suppl3):S38-44.94.1%-在试验结束后继续使用瑞格列奈治疗77.2%-无需担心漏餐或延迟进餐导致低血糖而感到放松40.4%-认为他们有机会改变饮食习惯了总结早相
29、胰岛素分泌缺失是2型糖尿病发生的决定因素；早相胰岛素分泌缺失与餐后高血糖密切相关餐后高血糖影响2型糖尿病患者血糖达标，增加糖尿病大/微血管并发症风险瑞格列奈模拟生理性早相胰岛素分泌，有效降低餐后血糖；随餐服用，灵活方便病例分享患者基本情况性别：女年龄：59岁主诉：发现血糖升高1个月现病史：患者1月前体检时发现血糖升高，空腹血糖7.4mmol/L,餐后2小时血糖10mmol/L，无明显“三多一少”症状，1月来，自觉乏力，体重减轻4.2kg,遂于门诊就诊。既往史：既往高血压病史12年，血压控制140/90mmHg左右，结肠癌术后10余年。家族史：父亲患糖尿病、高血压。相关检查 体格检查：T 36.
30、6，P 80bpm，R 20bpm，BP 145/87mmhg，BMI 22.4kg/m2 神志清，精神可，心肺腹未见明显异常，双下肢轻度水肿。实验室及辅助检查：三大常规、肝肾血脂电解质、心电图、胸片正常。HbA1C 7.5%，空腹血糖 7.2mmol/l，餐后2h血糖 12.5mmol/L。OGTT实验结果：空腹空腹0.5小时小时1小时小时2小时小时3小时小时血糖(mmol/L)7.015.812.611.98.1胰岛素(mU/L)9.614.7633.444.325.17C肽(nmol/L)1.552.906.46.583.2诊断及治疗 诊断：新发2型糖尿病 高血压病 结肠癌术后 治疗方案
31、：瑞格列奈 1.0mg tid 餐前口服病情监测 治疗期间血糖情况：治疗3个月时，患者空腹血糖 5.9mmol/L，早餐后2h血糖 7.4mmol/L，HbA1c 6.6%治疗期间，患者无低血糖事件发生，无胃肠道不良反应，体重无明显改变空腹空腹早饭后早饭后中餐前中餐前中餐后中餐后晚餐前晚餐前晚餐后晚餐后治疗前7.011.19.813.18.410.7治疗后3天6.39.67.28.66.96.7治疗后5天6.28.56.98.36.87.2治疗后7天5.67.86.07.55.66.9病例特点 治疗前：新诊断2型糖尿病患者 餐后血糖升高明显 结肠癌术后，常伴有消化道症状 治疗后：通过瑞格列奈治疗3个月后，患者血糖达标 无低血糖事件发生，无消化道不良反应
