1、中国药典中国药典2010版相关指导原则版相关指导原则n缓释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂n控释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少且能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂n迟释制剂：系指在给药后不立即释放的制剂，包括肠溶制剂，结肠定 位制剂和脉冲制剂。肠溶制剂和结肠定位制剂同中国药典2000版，增加了脉冲制剂。n脉冲制剂系指口服后不立即释放药物而在某种条件下（如
2、在体液中经过一定时间或一定PH值或某些酶作用下）一次或多次突然释放药物的制剂三、缓控释溶出度技术目前国内用药现状目前国内用药现状n 某些固体制剂国产药与进口原研药相比、临床疗效相某些固体制剂国产药与进口原研药相比、临床疗效相距甚远。距甚远。n为何病人服用后会有不同疗效？为何病人服用后会有不同疗效？n为什么不同厂家生产的同一制剂、甚至同一厂为什么不同厂家生产的同一制剂、甚至同一厂n家生产的不同批号，病人服用后也会有不同疗效？家生产的不同批号，病人服用后也会有不同疗效？n国产制剂（包括固体制剂）的出路何在？国产制剂（包括固体制剂）的出路何在？固体制剂的关注点与着眼点n疗效才是硬道理！n即生物利用度
3、！n一定牢固树立“吃药不是吃含量，而是吃生物利用度”的科学理念！n只有溶出度（释放度）才是固体制剂内在品质的核心所在！溶出度（释放度）的理解n溶出度（释放度）：在多PH值溶出介质中溶出曲线的测定，绝非一个介质、一个时间点、一个限度的测定！n该测定已成为“剖析”和“肢解”原研固体制剂内在品质一种抽丝剥茧的重要手段；成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“映射”。多条溶出（释放）曲线测定n可用于评价不同来源同一制剂内在品质差距，从而为彼此间临床疗效差距提供佐证，国家评价性抽验就采用了该理念；n可用于固体制剂药物研发与质量评价；n可用于生物等效性试验的前期预测；n可用于各类变更的评价；n可用于口服固体
4、制剂内在品质相关的所有环节。人体消化道中最关键的两个参数n环境（用PH值表达）n蠕动强度（随年龄增长、减弱）人体内消化道各器官的变化范围消化道各器官 变化范围胃pH 1.2-7.6表面张力(dyne/cm2)35-50胃液体积(ml)5-200十二指肠pH 3.1-6.7收缩压(mmHg)3-30小肠pH 5.2-6.0胆汁酸(mM)0-17液体流速(ml/min)0-2胃酸随年龄变化统计表（日本学者2001年发表的统计数据）药品疗效的优劣主要表现为：n1 一个高品质药品，患有该疾病的任何人群n服用都会有一定的疗效和作用，即有效性广。n2 一个低品质药品，可能只会对患有该疾病n的某一部分人群有
5、效（如体内环境正常者），n而对另一部分病人疗效甚微（如胃酸缺乏者、n年老体弱者），即有效性低。n这样就会出现：由多个厂家生产的同一药品对于不同病人，生物不等效。试验装置是模拟人体消化道器官n转篮、桨板、转速是模拟胃部和小肠的蠕动。n消化道内的体液，日本规定至少采用以下四种溶n出介质来表达：n(1)pH=1.2 的溶液；n(2)pH=4.0 醋酸盐缓冲液；n(3)pH=6.8 磷酸盐缓冲液。n(4)水n现阶段又增加了模拟胃液(SGF)和模拟肠液(SIFn的研究，即“进食”和“空腹”状态下的生物利用度。由此可见，溶出度（释放度）试验条件设得当，则可有效建立起与体内的相关性，进而推断出体内是否生物等
6、效。机械参数的选择要有区分能力。如设定得宽松（如桨板法、100转；或只进行一种介质的研究），则虽可得到较好的、一致的溶出曲线，但对于某些体质虚弱者、或是某些胃酸缺乏者，则可能生物利用度就很差，亦即建立不起与体内的相关性，也无法评价生物等效性！溶出度试验条件选择的重要性n（一）体外释放度试验&释放度试验是筛选处方和确定工艺的重要手段，而且对缓、控释制剂的质量控制有着重要作用。中国药典2005年版附录收载溶出度试验有三种方法：转篮法、桨法和小杯法。&通常选用转篮法，若选用桨法应注意转速的调整(相同条件下桨法的溶出速率约是转篮法的2倍)，小剂量药物常选用小杯法。&释放度试验采用溶出度试验的装置。不管
7、转篮法或桨法，主要测定条件如下。(1)温度 371。(2)转速 视各种药物制剂而定，通常采用50或100 rmin为多。(3)溶剂 多采用人工胃液、人工肠液、0.1mol/L盐酸、pH68磷酸盐缓冲液或pH48缓冲液，溶剂须使药物的镕出保持强槽状态(一般要求体积不少于形成药物饱和溶液量的3倍)并脱气。难溶性药物可在溶剂中加人少量十二烷基硫酸钠(一般0.5以下)、异丙醇、乙醇(浓度10以下，不得超过30)，若用醇类的溶出介质，应提供体内外相关依据。在测定口服缓释制剂释放度无特殊情况，一般开始在人工胃液中测定2h，之后更换人工肠液直至试验结束。也有人为了考察药物在人工胃液(pH1.2)到人工肠液(
8、pH 7.08)这一pH范围内的释放和稳定情况，采用pH梯度法，每隔一定时间(如0.5h)更换一次溶剂，直至药物释放完全。(4)取样点的设计与释放度限度 缓释、控释制剂 的释放度至少测三个取样点：第一个取样点，通常是0.52h，释放量控制在30左右，该取样点主要考察制剂有无突释效应；第二个取样点(46h)释放量控制在约50；第三个取样点(710 h)释放量控制在75以上，说明释药基本完全。以上只是考虑药物在胃肠道内的停留时间，此外，还应根据药物在胃肠道内吸收部位及给药间隔(如每天服1次还是每天服2次)进行适当调整，每24h口服1次的缓释、控释制剂的取样时间可以适当延长、释放量可以适当增减。对于
9、试验的新产品，还应观察释放的均一性，并对多批产品的释放参数进行方差分析。释药曲线释药曲线n点一点一 (0.5-2h):(0.5-2h):考察药物是否突释考察药物是否突释n点二点二(中间取样点中间取样点):):考察制剂释药特性考察制剂释药特性n点三点三(末点末点):):考察释药是否完全，通常要求累积释放考察释药是否完全，通常要求累积释放率率90%90%以上以上至少选出三个取样点至少选出三个取样点18CPU3.取样点和释放标准（12h或24h不同）数学模型拟合：零级方程 一级方程 Higuchi方程是否突释释药特性释药是否完全n（二）体内试验 体内试验是判断制剂内在质量是最有效的方法。我国药品注册
10、管理办法规定，新研制的缓、控释制剂应当提供与普通制剂比较的单次或者多次给药的动物药代动力学研究资料，以考察新研制的缓、控释制剂在动物体内是否有缓释效果以及是否与普通制剂有相同的吸收程度；新研制的缓、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究(生物利用度和生物等效性试验)和临床试验。（三）体内外相关性1、体内-体外相关性的建立2、体内-体外相关性的检验仿制药体内相关性理解（1）n体外一致 体内多数一致，BE试验成功率高！体外溶出度试验多种介质严格条件下均友相似的溶出曲线生物等效生物不等效仿制药研发思路的“殊途同归”原研药处方/辅料/制剂工艺体外多条溶出曲线仿制药处方/辅料/制剂工艺
11、体外多条溶出曲线生物利用度生物利用度企业界的使命不同相同相同90%仿制药体内相关性理解（2）n体温不一致体内多数不一致，BE试验成功率低！仿制药体内相关性理解（3）n体内一致，即BE试验成功，并不意味着仿制药临床疗效就一定与原研制剂相当。n因BE试验是采用年轻男性、是人体的最佳状态，这也是BE试验的局限性所在！n而原研制剂在临床极端经过大量病历验证。对溶出度（释放度）试验严格要求的意义n只有通过对体外溶出度（释放度）的严格要求，才能尽可能的增加在老年患者、在体质虚弱患者体内生物利用度高的概率！n以上这个观点弥补了“生物等效性试验的局限性不足”！仿制药体内相关性理解（4）n体内不一致，即BE试验
12、失败，则肯定会在体外某个溶出度（释放度）条件下呈现显著性差异，关键就看体外溶出度（释放度）研究的深度了。释放参比制剂选择及剖析方法n采用多条溶出曲线剖析参比制剂。n原研制剂(亦称参比制剂)的确定：由于原研制剂一般皆为国际制药公司开发研制，在质量水平及其控制上有严格的要求。其中溶出曲线的对比，也应以原研制剂作为“参比”。所以，试验前一定要获得原研制剂，以其作为参比制剂进行测定。n对于参比制剂的遴选，原则上应从多批号样品中撷取一“标准批号”，由于客观条件的限制，建议最低要求应获取一个在有效期内批号的样品进行研究。缓控释制剂溶出度方法n缓(控)释制剂pH 分别为1.0 或1.2、3.0 5.0、6.
13、8 7.5和水。n缓/控释制剂可为15、30、45、60、90 min 和2、3、4、5、6、8、10、12、24 h。对于结束时间点，在酸性介质(pH 1.0 3.0)中最长测定时间为2h；缓/控释制剂为24h。但当连续两点溶出率均达 85，且差值小于5时，试验则可提前结束。完美制剂的完美表达（1）卡马西平片的四条溶出曲线完美制剂的完美表达（2）尼群地平四条溶出曲线完美制剂的完美表达（3）茶碱缓释片完美制剂的完美表达（4）硝苯地平缓释片释药曲线释药曲线n点一点一 (0.5-2h):(0.5-2h):考察药物是否突释考察药物是否突释n点二点二(中间取样点中间取样点):):考察制剂释药特性考察制
14、剂释药特性n点三点三(末点末点):):考察释药是否完全，通常要求累积释放考察释药是否完全，通常要求累积释放率率90%90%以上以上至少选出三个取样点至少选出三个取样点35CPU3.取样点和释放标准（12h或24h不同）数学模型拟合：零级方程 一级方程 Higuchi方程是否突释释药特性释药是否完全体内生物利用度和生物等效性体内生物利用度和生物等效性n缓控释制剂应能在体内达到预定的血药浓度水平并维持缓控释制剂应能在体内达到预定的血药浓度水平并维持较长的时间。这需要进行体内试验的验证，即：将缓控较长的时间。这需要进行体内试验的验证，即：将缓控释制剂与普通制剂（释制剂与普通制剂（immediate
15、release dosage formsimmediate release dosage forms）进行体内的血药浓度水平比较，以确认其缓控释制剂的进行体内的血药浓度水平比较，以确认其缓控释制剂的特性。特性。37CPU1.生物利用度(bioavailability):指剂型中药物吸收进入体内人体血液循环的速度和程度。2.生物等效性(bioequivalence):指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，其吸收的速度和程度没有明显的差异。Cmax、tmax评价AUC评价38CPU3.生物等效性实验设计1）研究对象：动物（Beagle狗）人类（健康、自愿）2）参比制剂：同类公认高
16、质量制剂3）分析方法要求：专属、准确、精密、灵敏4）试验方案：双周期交叉（双盲）单剂量和多剂量点对点相关点对点相关平均释放平均释放时间时间与平均滞留时间相关与平均滞留时间相关一个释放点一个释放点(t(t50%50%，t t90%90%等等)与一个药代动力学与一个药代动力学(AUC(AUC、t tmaxmax或或C Cmaxmax)参数相关参数相关体内外相关性分为体内外相关性分为3 3种种（三）体内外相关性（三）体内外相关性n系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间对应对应的各个时间点回归的各个时间点回归，得到直线回归的相关系数符合要，得到直线回归的相
17、关系数符合要求，即可认为具有相关性。求，即可认为具有相关性。n体内外相关性试验反映缓、控释制剂整个体外释放曲体内外相关性试验反映缓、控释制剂整个体外释放曲线与整个血药浓度线与整个血药浓度-时间曲线之间的关系。时间曲线之间的关系。n只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预测体内情况。测体内情况。41CPU三、体内相关性评价（线、点或参数相关）体外累积释放率-时间的释放曲线体内吸收率-时间的吸收曲线相关预测体内血药浓度-时间曲线线性最小二乘法回归 Release%Absorption%口服缓控释制剂的体外释放度评价口服缓控释制剂的体外释放度评价
18、n根据前述口服缓控释制剂的概念及有关目根据前述口服缓控释制剂的概念及有关目的，在研制开发缓控释制剂时，首先对制的，在研制开发缓控释制剂时，首先对制剂的体外释药情况进行评价，其目的是采剂的体外释药情况进行评价，其目的是采用体外实验估计体内释药及吸收情况。用体外实验估计体内释药及吸收情况。1.溶剂的选择n首选水、首选水、0.1mol/L0.1mol/L的盐酸溶液和不同的盐酸溶液和不同pHpH值的缓冲盐值的缓冲盐等水性介质为溶出介质。等水性介质为溶出介质。n药物为水难溶性，则首先采用水性介质中加入用适药物为水难溶性，则首先采用水性介质中加入用适量表面活性剂，以满足药物在介质中的溶解度至少量表面活性剂
19、，以满足药物在介质中的溶解度至少大于大于3 3倍于样品全溶出时介质中药物的浓度倍于样品全溶出时介质中药物的浓度(漏槽条漏槽条件件)。n采用水性介质加用表面活性剂仍不能满足要求则可采用水性介质加用表面活性剂仍不能满足要求则可考虑采用某些非挥发性有机溶剂的水溶液考虑采用某些非挥发性有机溶剂的水溶液,如丙二醇如丙二醇水溶液等。水溶液等。n但就表面活性剂的水溶液和有机溶剂的水溶液相比，但就表面活性剂的水溶液和有机溶剂的水溶液相比，则表面活性剂的水溶液更能反映实际情况，更易做则表面活性剂的水溶液更能反映实际情况，更易做到体外到体外体内的相关性分析。体内的相关性分析。2.溶剂pH值对释放度的影响n在缓控释
20、制剂的研制和生产过程中必须考虑不同在缓控释制剂的研制和生产过程中必须考虑不同 pHpH值条件下释放度的变化，因为人体整个胃肠道值条件下释放度的变化，因为人体整个胃肠道系统系统pHpH值的复杂多变性，故对一种缓释产品或两值的复杂多变性，故对一种缓释产品或两种缓释产品进行体外释放行为的评价时种缓释产品进行体外释放行为的评价时,需采用三需采用三种以上不同种以上不同pHpH值介质，常选用的值介质，常选用的pHpH介质为介质为pH1.0pH1.0、pH5.4pH5.4、pH6.0pH6.0和和pH7.4pH7.4。某些缓控释产品在单一的。某些缓控释产品在单一的pHpH值介质中可能具有相同的释放曲线，但却
21、在体值介质中可能具有相同的释放曲线，但却在体内表现出完全不同的血药浓度水平。内表现出完全不同的血药浓度水平。4.取样时间及频率n中国药典中国药典20002000年版对口服缓控释制剂的体外释放度进行测定时取样年版对口服缓控释制剂的体外释放度进行测定时取样点规定为不少于点规定为不少于3 3个点，美国药典（个点，美国药典（USPUSP）最近建议将缓控释制剂取）最近建议将缓控释制剂取样点确定为其给药间隔的样点确定为其给药间隔的2525、5050和和7575，如每，如每1212小时给药一次的缓小时给药一次的缓释制剂则可在释制剂则可在3 3小时、小时、6 6小时和小时和9 9小时取样测定其累积释放量。小时
22、取样测定其累积释放量。n但美国药典（但美国药典（USPUSP）并未对所有制剂作此规定。）并未对所有制剂作此规定。n应该引起注意的是对于口服缓控释制剂，胃肠道的有效吸收时间为应该引起注意的是对于口服缓控释制剂，胃肠道的有效吸收时间为8 81212小时。小时。n因此在开发研制新的口服缓控释制剂时，体外释放度测定往往测到因此在开发研制新的口服缓控释制剂时，体外释放度测定往往测到8 812h12h，取样点应在初期设置多些，而在末期设置少些。，取样点应在初期设置多些，而在末期设置少些。5.释药机制的分析n在对缓释制剂释药机制进行分析之前需作以下的假设：在对缓释制剂释药机制进行分析之前需作以下的假设：n药
23、物溶解于其周围的介质中是药物释放过程的第一药物溶解于其周围的介质中是药物释放过程的第一步；在整个药物释放过程中存在着近似的稳态；步；在整个药物释放过程中存在着近似的稳态；n药物分子在给定的介质中扩散系数不随着时间和距药物分子在给定的介质中扩散系数不随着时间和距离而改变；离而改变；n药物分子从聚合物中向介质中扩散，与药物在聚合药物分子从聚合物中向介质中扩散，与药物在聚合物中的溶解度（物中的溶解度（C Cp p）以及在介质中的溶解度（）以及在介质中的溶解度（C Cs s）有关）有关。“药品注册受理信息药品注册受理信息”共共35项项n1:对乙酰氨基酚控释片(临床)n2:多巴丝肼控释胶囊(临床)n3:
24、非洛地平控释片(生产)n4:格列齐特控释片(临床)n5:格列吡嗪控释片()n6:格列吡嗪控释片(临床)n7:格列吡嗪控释片(生产)n8:环维黄杨星D控释片(临床)n9:己酮可可碱控释片(临床)n10:甲磺酸多沙唑嗪控释片(临床)n11:酒石酸二氢可待因控释片(临床)n12:卡左双多巴控释片(临床)n13:可乐定控释贴()n14:克拉霉素控释片(临床)n15:硫酸沙丁胺醇控释片(临床)n16:硫酸沙丁胺醇控释片(生产)n17:美愈控释胶囊(临床)n18:双环醇控释片(临床)n19:酮洛芬控释胶囊(临床)n20:酮洛芬控释小丸(临床)n21:硝苯地平控释片(临床)n22:熊去氧胆酸控释胶囊(临床)
25、n23:盐酸奥昔布宁控释片(临床)n24:盐酸地尔硫卓控释小丸胶囊(生产)n25:盐酸丁咯地尔控释片(临床)n26:盐酸尼卡地平控释片(临床)n27:盐酸帕罗西汀控释片(临床)n28:盐酸文拉法辛控释片(临床)n29:盐酸哌甲酯控释片(生产)n30:盐酸羟考酮控释片(临床)n31:异烟肼控释片(生产)n32:正清风痛宁控释胶囊(临床)n33:正清风痛宁控释片(临床)n34:注射用曲普瑞林控释剂(临床)n35:吡那地尔控释胶囊(临床)“批准临床研究的新药”共15项n1:布洛芬控释片 n2:单硝酸异山梨酯控释胶囊 n3:非洛地平控释片 n4:格列吡嗪控释片 n5:克拉霉素控释片 n6:硫酸沙丁胺醇
26、控释胶囊 n7:硫酸沙丁胺醇控释片 n8:尼莫地平漂浮控释片 n9:双环醇控释片 n10:酮洛芬控释胶囊 n11:硝苯地平控释片 n12:盐酸奥昔布宁控释片 n13:盐酸地尔硫卓控释胶囊 n14:盐酸尼卡地平控释片 n15:盐酸曲马多控释片“药品注册批准信息”共9项n1:对乙酰氨基酚控释片 n2:格列吡嗪控释片 n3:盐酸丁咯地尔控释片 n4:注射用曲普瑞林控释剂 n5:硝苯地平控释片 n6:甲磺酸多沙唑嗪控释片 n7:硫酸沙丁胺醇控释片 n8:卡左双多巴控释片 n9:盐酸地尔硫卓控释胶囊 缓、控释制剂的药物分布缓、控释制剂的药物分布控缓释片剂和胶囊不能被控缓释片剂和胶囊不能被粉碎或咀嚼粉碎或咀嚼服用，服用，这样会改变制剂的释放特性这样会改变制剂的释放特性应告知服药者不溶性骨架片和渗透泵片外应告知服药者不溶性骨架片和渗透泵片外壳通过胃肠道排出时会壳通过胃肠道排出时会保持完整保持完整，这是正，这是正常情况，药物已经被吸收常情况，药物已经被吸收
