1、第八章 细胞增殖和凋亡异常与疾病2023-1-17学习目标 掌握细胞周期、细胞增殖、细胞凋亡 概念。熟悉细胞增殖和细胞凋亡的调控机 制；细 胞增殖和凋亡异常与疾病。了解调控细胞增殖和细胞凋亡与疾 病防治。2023-1-173 细胞增殖（cell proliferation)：是指细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，使遗传信息传给子代，保留物种的延续性和数量增多。细胞周期（cell cycle):亦称细胞增殖周期是指增殖细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束所经历的时期和顺序变化。分为四个连续阶段：G1 S G2 M 。52023-1-17n周期性细胞：表皮细胞，骨髓细胞等。稳态更新nG0期
2、细胞：肝细胞，肾细胞等。条件性更新n终端分化细胞：神经细胞，心肌细胞等。永久脱离细胞周期，丧失增殖能力 62023-1-17n分裂间期：G1期（first gap phase)DNA合成前期 *S期（synthetic phase)DNA合成期 G2期（second gap phase)n分裂期：M期（mitotic phase)有丝分裂期 SG2G1M分裂间期72023-1-17 1.细胞周期自身调控周期素(cyclin)周期素依赖性激酶(cyclin dependent kinase,CDK)周期素依赖性激酶抑制因子(cyclin dependent kinase inhibitor,CD
3、I)Cyclin+CDK进入细胞增殖周期Cyclin+CDK+CDIand/or Cyclin/CDK 解离and/or Cyclin降解终止细胞周期82023-1-17Cyclin-CDK复合物及其相关蛋白 92023-1-17是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。称为CDK19周期素依赖性激酶(CDK)已发现CDK9种CDK活化的必要条件1.与cyclin 结合形成cyclin/CDK复合体 (需要cyclin浓度达到阈值)2.CDK活化部位磷酸化3.CDK抑制部位去磷酸化CDK灭活方式泛素介导的蛋白水解体系CDI 特异抑制102023-1-17细胞周期素依赖性激酶抑制因子(CDI)Ink4(in
4、hibitor of cdk4)-CDK4抑制蛋白Kip(kinase inhibition protein)-特异地与cyclin/CDK结合Ink4 CDK4Kip CDK Cyclin例如：112023-1-17泛素依赖的蛋白溶解系统1.水解CDI 促进细胞由G1期转入S期2.水解后期CDI和cyclin 促进有丝分裂中期向后期转换*泛素推进细胞周期的进程122023-1-17细胞周期检查点（checkpoint)DNA损伤检查点：G1/S交界处DNA复制检查点：S/G2交界处纺锤体组装检查点：M期，管理染色体的正确分配探测器 传感器（磷酸激酶)效应器（CDK）细胞内的一套保证细胞周期中
5、DNA复制和染色体分配质量的检查机制。132023-1-172.细胞外信号对细胞周期的调控增殖信号：肽类生长因子抑制信号：TGF-*细胞增殖是细胞对外部信号的反应，但取决于细胞内的信号级联反应的调控，即：cyclin/CDI的适时合成和降解，调节CDK的瞬间活性。细胞外信号包括：细胞因子、激素、基质和营养等。三、细胞增殖异常与疾病 Cyclin的异常 CDK的异常 CDI的异常 检查点功能障碍142023-1-1715 CASE:细胞增殖异常与肿瘤发生cyclinCDICDK检查点障碍 肿瘤（恶性增殖）CDK4和CDK6的过度表达Ink4失活和Kip含量减少CyclinD,E的过度表达p53基
6、因突变162023-1-17四、调控细胞周期与疾病的防治 合理利用增殖相关信号 抑制cyclin 或和CDK的表达和活性 提高CDI的表达和活性 修复或利用缺陷的细胞周期检查点2023-1-1717第二节、细胞凋亡异常与疾病一、细胞凋亡的概述182023-1-17 细胞凋亡（apotosis):由体内外因素触发的细胞内预存的死亡程序，而导致的细胞死亡过程，称细胞凋亡。是细胞死亡的一种形式。细胞凋亡的生理和病理意义1确保正常发育、生长。2维持内环境稳定。3 发挥积极的防御功能。192023-1-17The process of apoptosis凋亡信号转导 凋亡基因激活 凋亡的执行 凋亡细胞清
7、除 202023-1-17 细胞凋亡与细胞坏死的比较 坏死 凋亡 1 性质 病理性，生理或病理性，非特异性 特异性2 诱导因素 强烈刺激，随机 较弱刺激，发生 非随机发生 3 生化特点 被动过程，无新 主动过程，有新白 蛋白合成，不耗能 合成，耗能 4 形态变化 细胞肿胀，细胞 胞膜及细胞器相对 结构全面溶解破坏 完整，细胞皱缩，核固缩 5 DNA电泳 弥散性降解，电泳 DNA片断化 呈均一DNA片状 （180200bp）电泳呈“梯状”条带 6 炎症反应 溶酶体破裂，局 溶酶体相对完整，部炎症反应 局部无炎症反应 7 凋亡小体 无 有 8 基因调控 无 有 212023-1-17正常细胞凋亡小
8、体吞噬细胞坏死凋亡细胞凋亡与细胞坏死的比较222023-1-17细胞凋亡的一般过程(The process of apoptosis)凋亡诱导因素受体+cAMPCa2+神经酰胺死亡信号凋亡相关基因Dnase激活Caspases激活巨噬细胞吞噬分解凋亡细胞232023-1-17凋亡细胞(扫描电镜)凋亡细胞(透射电镜)形态学改变The morphologic characteristics of apoptosis242023-1-171细胞凋亡的相关因素2细胞凋亡的信号转导3 凋亡的相关基因252023-1-17诱导凋亡的信号 InducersClassification of target c
9、ellsInhibitorsClassification of target cellsCortisol,Fas/Apo activity Cell of thymus gland,eukocyteAndrogenProstateRadiation,high temperature,low temperatureTissue cellsEstrogenMammary gland262023-1-17InducersClassification of target cellsInhibitorsClassification of target cellsTeratogenic,TNFa,free
10、 radical Tissue cellsIL1,2Thymus glandGlutamic acidNeuronIL3,5EosinophilCreotoxin MacrophagePDGFGliocyteTGF-1 Hepatocyte Erythropoietin RBC precursorsF i b r o b l a s t growth factorF i b r o b l a s t growth factor诱导凋亡的信号 272023-1-17SubstrateLaminar protein,PARPTRADDSignalFADD/MDRT1Pro-caspasesFas
11、LTNFTNFR1FasCaspase 8Overdrive proteinaseCaspase-10Pro-caspase-10Pro-caspase-3Pro-caspase-7Pro-caspase-6Caspase-3Caspase-7Caspase-6Pro-caspase-2Caspase-2AmplifierproteinaseAmplifierproteinase凋亡细胞内信号转导的复杂性282023-1-17 抑制凋亡基因：EIB,IAP,Bcl-2促进凋亡基因：Bax,ICE,wtP53双向调节基因：c-myc,Bclx凋亡相关基因292023-1-17组织器官的退行性病变或早衰自身免疫性疾病或肿瘤细胞凋亡失调性疾病细胞凋亡不足细胞凋亡过度302023-1-17肿瘤凋亡受抑制，Bcl-2,P53基因异常 细胞凋亡是机体天然抗癌机制之一自身免疫病T细胞在发育中的负选择机制 失调，大量抗自身的T细胞未 凋亡，而增殖。多发性硬化症，慢性甲状腺炎 胰岛素依赖型糖尿病等312023-1-17 心肌缺血与缺血再灌注损伤 心力衰竭阿尔茨海默病(Alzheimers disease)帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症脊肌肉萎缩、小脑退行性病、遗传性视网膜退行性变 艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)CD4+细胞过度凋亡
