1、伏立康唑治疗慢性阻塞性肺病伏立康唑治疗慢性阻塞性肺病(COPD)患者的曲霉病患者的曲霉病Meersseman W中文中文20112概述概述哪些患者是感染曲霉病的危险人群？哪些患者是感染曲霉病的危险人群？COPD患者的慢性曲霉病患者的慢性曲霉病-临床特征临床特征-治疗治疗ICU病房的曲霉病病房的曲霉病 -诊断困难诊断困难 -治疗困难治疗困难346789单纯单纯(单单一一)曲霉球曲霉球患者患者RT2002年年12月月咳嗽咳嗽(轻轻度度)&倦怠倦怠 真菌球在已有的空腔真菌球在已有的空腔(肺气肺气肿肿泡，旧泡，旧结结核灶核灶)中形成；无抗真菌治中形成；无抗真菌治疗疗1011曲霉沉淀素曲霉沉淀素12慢性
2、空洞型肺曲霉病慢性空洞型肺曲霉病有有30年吸烟史的正常女性年吸烟史的正常女性患者患者JA2001年年1月月严严重重COPD-咳嗽咳嗽-呼吸困呼吸困难难-低体温低体温延延长长R/应应用抗真菌用抗真菌药药物物13慢性空洞型肺曲霉病慢性空洞型肺曲霉病患者患者 JA2002年年2月月14慢性空洞型肺曲霉病慢性空洞型肺曲霉病患者患者JA2003年年4月月15慢性空洞型肺曲霉病慢性空洞型肺曲霉病患者患者JA2003年年7月月16“多空洞多空洞”是慢性空洞是慢性空洞型肺曲霉病型肺曲霉病(CCPA)的的特有体征特有体征17慢性空洞型肺曲霉病慢性空洞型肺曲霉病患者患者JP 1999年年6月月18慢性空洞型肺曲霉
3、病伴曲霉慢性空洞型肺曲霉病伴曲霉肿肿患者患者JP 2001年年7月月未治未治疗疗19慢性慢性纤维纤维化肺曲霉病化肺曲霉病患者患者JP2002年年4月月,未治未治疗疗20Chronic pulmonary aspergillosis pre-existing diseasePrior pulmonary disease esp:Atypical mycobacteria pulmonary infectionSarcoidosis TuberculosisRecurrent pneumothoraxPrior pulmonary surgeryABPA21慢性肺曲霉病慢性肺曲霉病-血清学血清学所
4、有所有18例患者曲霉沉淀素检查均为阳性例患者曲霉沉淀素检查均为阳性(1+-4+)所有所有18例患者有炎性标志物如例患者有炎性标志物如CRP，PV和和/或或ESR升高升高血清总血清总IgE和曲霉特异性和曲霉特异性IgE(RAST)可能会升高可能会升高由于有慢性炎症，所有患者都由于有慢性炎症，所有患者都显显示肺示肺结结构改构改变变引起引起的症状：咳嗽，体重减的症状：咳嗽，体重减轻轻，低，低烧烧22慢性空洞型肺曲霉病的治慢性空洞型肺曲霉病的治疗疗治治疗疗疗疗程数程数稳稳定或改善定或改善(%)治治疗疗失失败败/进进展展毒性毒性伊曲康伊曲康唑唑首首选选治治疗疗1710(59)5 3伏立康伏立康唑唑17
5、9/11(82)25两性霉素两性霉素B IV119(82)28伽伽玛玛干干扰扰素和伊曲素和伊曲康康唑唑33 03两性霉素两性霉素B IV后伊后伊曲康曲康唑维唑维持治持治疗疗660023CPA治疗治疗 原则原则需要长期治疗需要长期治疗(6个月个月)两性霉素两性霉素B IV不可行，毒性太高不可行，毒性太高伊曲康唑可能有效，虽然有生物利用度的问题伊曲康唑可能有效，虽然有生物利用度的问题伊曲康唑治疗无效但伏立康唑可能有效伊曲康唑治疗无效但伏立康唑可能有效卡泊芬净不是很有效（个人观察）卡泊芬净不是很有效（个人观察）长期应用伏立康唑治疗的效果最佳长期应用伏立康唑治疗的效果最佳治疗过程中药物监测的作用治疗过
6、程中药物监测的作用结构性症状结构性症状3周后开始改善周后开始改善伏立康伏立康唑唑:2x200 mg 口服口服 6个月个月 24慢性空洞型肺曲霉病慢性空洞型肺曲霉病放射治放射治疗疗失失败败的例子的例子患者患者SS2004年年4月月 患者患者 SS2004年年7月月,伊曲康伊曲康唑唑治治疗疗3个月后个月后临临床症状没床症状没有明有明显显改善改善25慢性空洞型肺曲霉病慢性空洞型肺曲霉病患者患者 RW2002年年6月月稳稳定，无症状，炎定，无症状，炎症症标标志物正常，志物正常，只只检测检测到曲霉沉到曲霉沉淀素淀素伊曲康伊曲康唑唑5年后年后停用停用26慢性空洞型肺曲霉病慢性空洞型肺曲霉病-复复发发患者患
7、者 RW2003年年1月月变变化化显显著，新增著，新增咳嗽，体重减咳嗽，体重减轻轻，CRP/ESR和和曲霉沉淀素曲霉沉淀素初始初始应应用伊曲用伊曲康康唑唑无效，无效，应应用用伏立康伏立康唑唑后改后改善善27慢性慢性纤维纤维化肺曲霉病，双化肺曲霉病，双侧侧曲霉曲霉肿肿对唑类药对唑类药物耐物耐药药患者患者SM2004年年6月月伊曲康伊曲康唑唑治治疗疗无效无效换换用伏立康用伏立康唑唑MICs 02/04 06/04伊曲康伊曲康唑唑 8 8 甘氨酸甘氨酸138半胱氨酸突半胱氨酸突变变伏立康伏立康唑唑 2 2 泊沙康泊沙康唑唑 2 2皮肤光线过敏问题皮肤光线过敏问题-使用防晒用品使用防晒用品长长期期应应
8、用伏立康用伏立康唑唑293.ICU中基础病为中基础病为COPD患者的曲霉病的情况？患者的曲霉病的情况？30Cornillet et al,Clin Infect Dis 2006;43:577侵袭性曲霉病在院内的常见科室？31Meersseman W.Invasive Aspergillosis in Critically Ill patients without Malignancy Am J Respir Crit Care Med 200432为什么常在为什么常在ICU出现？为什么死亡率出现？为什么死亡率如此之高？如此之高？大多数严重恶化患者最终在大多数严重恶化患者最终在ICU收治收治应
9、用类固醇导致的问题很多应用类固醇导致的问题很多我们常不考虑曲霉我们常不考虑曲霉曲霉培养的敏感性差曲霉培养的敏感性差培养或直接检查结果阳性时我们不知道如何处理培养或直接检查结果阳性时我们不知道如何处理影像学不能提供更多诊断帮助影像学不能提供更多诊断帮助Meersseman W,Lagrou K,Maertens J.Invasive aspergillosis in ICU.Clin Infect Dis 0733CT扫描特异性体征晕轮征扫描特异性体征晕轮征=菌丝寄居在肺毛细血管：菌丝寄居在肺毛细血管：肺泡巨噬细胞逃脱宿主的防御肺泡巨噬细胞逃脱宿主的防御;仅在中性粒细胞减少的情况下出现仅在中性粒
10、细胞减少的情况下出现危重病患者危重病患者(例如患者因例如患者因COPD恶恶化化导导致呼吸衰竭入院致呼吸衰竭入院)：中性粒中性粒细细胞减少的情况下没有胞减少的情况下没有晕轮晕轮征征影像因其他异常情况影像因其他异常情况(机械通机械通气，胸腔气，胸腔积积液液)遮掩遮掩34一名一名63岁男子患社区获得性肺炎岁男子患社区获得性肺炎肥胖肥胖(120公斤公斤)吸烟者吸烟者-20包包/年，伴年，伴COPD因呼吸困难、发热、头痛入院因呼吸困难、发热、头痛入院阿莫西林无效阿莫西林无效军团菌尿抗原检测阳性军团菌尿抗原检测阳性环丙沙星治疗环丙沙星治疗入住入住ICU升压药升压药机械通气机械通气氢化可的松氢化可的松3x1
11、00毫克毫克35第第24天：仍用呼吸机，天：仍用呼吸机，X光胸片结果恶化光胸片结果恶化第第25天：在气管吸出物发现曲霉菌天：在气管吸出物发现曲霉菌BAL半乳甘露聚糖阳性，滴定半乳甘露聚糖阳性，滴定4.3，血清半乳甘露聚糖，血清半乳甘露聚糖阴性阴性抗真菌治疗抗真菌治疗第第48天，死亡天，死亡一名一名63岁岁男子患社区男子患社区获获得性肺炎得性肺炎36血清半乳甘露聚糖和血清半乳甘露聚糖和CT扫描检查在血液系统疾病中扫描检查在血液系统疾病中的已知作用的已知作用CT正常正常扫扫描阴性描阴性排除排除IFD(NPV 95%)无需抗真菌无需抗真菌治治疗疗异常异常CT扫扫描阳性描阳性临临床床诊诊断断 IFD(
12、PPV 95%)抗真菌治抗真菌治疗疗建建议议CT扫扫描阴性描阴性IFD?其它原因其它原因?诊诊断断!扫描策略扫描策略可能是可能是任何原因任何原因诊诊断断!CT正常正常扫扫描阳性描阳性假阳性假阳性检查检查或者或者肺外肺外结结核核IFD诊诊断断!非特异性非特异性 CT扫扫描阴性描阴性Maertens J et al.Curr Opin Infect Dis 2006;19:551.所有患者接受氟康所有患者接受氟康唑唑 400 mg/天的治天的治疗疗37半乳甘露聚糖：半乳甘露聚糖：证证明真菌明真菌菌菌丝丝成分生成分生长长38非中性粒细胞减少的半乳甘露聚糖可被非中性粒细胞减少的半乳甘露聚糖可被循环中性
13、粒细胞清除循环中性粒细胞清除Verweij.Failure to detect circulating Aspergillus markers.J Clin Microbiol 2000:390039ICU中侵中侵袭袭性曲霉病的性曲霉病的诊诊断断我我们们可否更早些可否更早些时间时间确定确定IA的的诊诊断？断？内科内科ICU单单中心前瞻性研究中心前瞻性研究入入选标选标准：准：EORTC修修订标订标准准(“典型的典型的”+COPD+肝硬化肝硬化+类类固醇）固醇）符合符合临临床床标标准的准的BAL，血清，血清GM，培养和，培养和CT扫扫描描假假说说：BAL液中的半乳甘露聚糖液中的半乳甘露聚糖检查检查
14、有助于在有助于在ICU中的中的IA的早期的早期诊诊断断;非非中性粒中性粒细细胞减少患者感染被包裹防止泄露到血液中胞减少患者感染被包裹防止泄露到血液中40有纳入标准的前瞻性研究有纳入标准的前瞻性研究“修订后修订后”的宿主因素的宿主因素(造血，类固醇，器官移植，肝硬化，造血，类固醇，器官移植，肝硬化，COPD)+2/3 有以下特征有以下特征:抗生素治疗无效的发热（抗生素治疗无效的发热（72小时）小时）临床症状临床症状(新增脓性分泌物）新增脓性分泌物）X光胸片上新增或恶化的肺部浸润光胸片上新增或恶化的肺部浸润411109名入院患名入院患者者内科内科ICU18个月个月（06/05-12/06）EORT
15、C修修订订标标准准4243血清和血清和BAL的的GM检测检测光密度指数折点1,51,00,70,5BAL血清血清BAL血清血清BAL血清血清BAL血清血清敏感度(%)特异度(%)阳性预测值(%)阴性预测值(%)819681892310010068819379892798886985927393319889708887729342968574Meersseman et al.,Am J Respir Crit Care Med 2008,177:27-34.44Meersseman et al.,Am J Respir Crit Care Med 2008,177:27-34.45安全人群安全人
16、群意向治意向治疗疗人群人群无治无治疗疗不正确的不正确的随机随机无确无确诊诊或或临临床床诊诊断断的曲霉病的曲霉病每个每个盲法随机双盲盲法随机双盲对对照照196194144伏立康伏立康唑唑两性霉素两性霉素B392入入组组1851851333820505212周周时时有效有效53%32%-21%死亡率死亡率29%42%-13%侵侵袭袭性曲霉病确性曲霉病确诊诊/临临床床诊诊断两种治断两种治疗疗策略的比策略的比较较：伏立康：伏立康唑唑与两性霉素与两性霉素B序序贯贯其它已上市的抗真菌其它已上市的抗真菌药药物的治物的治疗疗比比较较Herbrecht,N Engl J Med 200246-20-100102
17、030405060有效率的区有效率的区别别(%,95%CI)自体骨髓移植自体骨髓移植/其他血液病其他血液病临临床床诊诊断断非中性粒非中性粒细细胞减少胞减少确确诊诊中性粒中性粒细细胞减少胞减少(ANC 500)异基因骨髓移植异基因骨髓移植肺外肺外肺部肺部总总体体其他免疫抑制疾病其他免疫抑制疾病53 对对比比 32%AmB 更佳更佳 伏立康伏立康唑唑更佳更佳Herbrecht,NEJM 2002 ICU曲霉病的治曲霉病的治疗疗4701428425670840.00.20.40.60.81.0治治疗疗天数天数生存机率生存机率两性霉素两性霉素B:42%伏立康伏立康唑唑:29%危危险险比比=0.6095
18、%CI(0.40,0.89)死亡时间死亡时间Herbrecht,NEJM 200248侵袭性肺曲霉病：一线治疗侵袭性肺曲霉病：一线治疗药药物物等等级级评论评论伏立康唑 A I第1天2 x 6 mg/kg 继以 2 x 4 mg/kg(初始用口服剂型:CIII)脂质体两性霉素BB I剂量3 5 mg/kgABLC*B II剂量5 mg/kg卡泊芬净C II伊曲康唑C III 初始用iv剂型ABCD*D I两性霉素B脱氧胆酸盐 D I联合治疗D III外科手术CIII邻近大血管；单发病灶或局部肺外病变的咯血ECIL-3 2009更新缺乏一线数据，泊沙康唑未被分级*ABLC:两性霉素B脂质体复合物；
19、*ABCD：两性霉素B胶体分散剂49侵袭性曲霉病：未解决的问题侵袭性曲霉病：未解决的问题疗程疗程无固定疗程无固定疗程药物监测药物监测特别是对唑类，治疗无效或不良事件时特别是对唑类，治疗无效或不良事件时特别是在特别是在ICU：CYP2C19相互作用相互作用体外试验体外试验丝状真菌无常规药敏检查丝状真菌无常规药敏检查药敏试验和结果之间没有相关性药敏试验和结果之间没有相关性对菌种识别的建议：对菌种识别的建议：CIIIECIL-3 2009 更新50结论结论侵袭性曲霉病：许多临床现象和免疫抑制的程度相关侵袭性曲霉病：许多临床现象和免疫抑制的程度相关COPD的两种形式：的两种形式：门诊常见的慢性形式门诊常见的慢性形式;需要伏立康唑长期治疗需要伏立康唑长期治疗在在COPD恶化的重症患者中的急性侵袭性形式：难以诊断和治疗，恶化的重症患者中的急性侵袭性形式：难以诊断和治疗，BAL半半乳甘露聚糖的作用乳甘露聚糖的作用
