1、用 科 技 表 达 我 们 的 爱 感谢各位专家对齐鲁的大力支持感谢各位专家对齐鲁的大力支持企业概况企业概况u中国大型综合性现代化制药企业，主要从事抗肿瘤药、心脑血管系统用中国大型综合性现代化制药企业，主要从事抗肿瘤药、心脑血管系统用药、抗感染药、神经及精神系统用药、眼科用药以及生物技术产品的研发、药、抗感染药、神经及精神系统用药、眼科用药以及生物技术产品的研发、生产与销售。生产与销售。u八大研究和生产基地，占地八大研究和生产基地，占地28002800亩。亩。u下设下设1515个子公司，从原料药到制剂的完整产业价值链。个子公司，从原料药到制剂的完整产业价值链。u员工员工1.31.3万人，其中大
2、专学历以上人员占总人数的万人，其中大专学历以上人员占总人数的71.40%71.40%。u自自20102010年开始，齐鲁产品的医院用药额已经连续年开始，齐鲁产品的医院用药额已经连续4 4年占据全行业第一位。年占据全行业第一位。概况概况行业地位行业地位u 十大最具影响力制药企业（十大最具影响力制药企业（20112011）u 中国医药工业中国医药工业TOP100TOP100榜（榜（20112011）u 中国医药工业最具投资价值中国医药工业最具投资价值TOP10TOP10榜（榜（20112011）u 十大最具成长力的制药企业十大最具成长力的制药企业u 医药工业百强企业之医药工业百强企业之强企业强企业
3、u 中国制药企业百强企业中国制药企业百强企业u 中国企业集团竞争力中国企业集团竞争力500500强强u 全国医药工业全国医药工业5050强强u 中国中国100100家最大医药工业企业家最大医药工业企业u 全国全国500500家最佳经济效益工业企业家最佳经济效益工业企业概况概况企业荣誉企业荣誉u 中国医药三十年行业贡献奖中国医药三十年行业贡献奖u 中国医药行业中国医药行业“6060年年6060人人”获奖个人获奖个人u 医药行业医药行业“20102010十大风云人物十大风云人物”u 医药企业十优国际化先导企业医药企业十优国际化先导企业u 企业信用评价企业信用评价AAAAAA级企业级企业u 山东省高
4、新技术企业山东省高新技术企业u 山东省信誉评价山东省信誉评价AAAAAA级企业级企业u 全国五一劳动奖状全国五一劳动奖状公司始终把产品质量放在第一位，先后通过了十多家国公司始终把产品质量放在第一位，先后通过了十多家国际著名药业公司的质量审计。际著名药业公司的质量审计。目前产品已远销到目前产品已远销到美国、俄罗斯、德国、波兰、西班牙、美国、俄罗斯、德国、波兰、西班牙、印度、韩国、南非印度、韩国、南非等四十多个国家和地区。等四十多个国家和地区。质量国际认证：质量国际认证：中国首家美国中国首家美国FDAFDA无菌产品认证无菌产品认证欧盟欧盟EDQMEDQM认证认证唯一通过英国唯一通过英国MHRAMH
5、RA无菌品认证的企业无菌品认证的企业拥有国内仅有的拥有国内仅有的6 6张无菌产品张无菌产品CEPCEP证书中的证书中的5 5张。张。概况概况产品质量产品质量 齐鲁制药通过健全完善的市场服务网络，专业化的营销团队，齐鲁制药通过健全完善的市场服务网络，专业化的营销团队，高度专注的学术化营销，不断为医生和患者提供更有效的治疗方案，高度专注的学术化营销，不断为医生和患者提供更有效的治疗方案，各类产品的市场占有率不断提高，各类产品的市场占有率不断提高，齐鲁完善的产品线结齐鲁完善的产品线结构在治疗领域上的显著优势。构在治疗领域上的显著优势。多个产品的市场占有率稳居国内第一。多个产品的市场占有率稳居国内第一
6、。概况概况市场营销市场营销多靶高效抗肿瘤多靶高效抗肿瘤 安全化疗新突破！安全化疗新突破！赛赛 珍珍注射用培美曲塞二钠注射用培美曲塞二钠培美曲塞培美曲塞 一种新的、多靶位叶酸拮抗剂，通过破坏细胞内叶酸依赖一种新的、多靶位叶酸拮抗剂，通过破坏细胞内叶酸依赖 性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。同时抑制叶酸代谢途径中的同时抑制叶酸代谢途径中的3 3个关键酶个关键酶 1.1.胸核苷酸合成酶胸核苷酸合成酶(TSTS)2.2.二氢叶酸还原酶（二氢叶酸还原酶（DHFRDHFR）3.3.甘氨酰核苷酸甲酰基转移酶（甘氨酰核苷酸甲酰基转移酶（GA
7、RFTGARFT）培美曲塞的作用机制培美曲塞的作用机制培美曲塞的作用特点培美曲塞的作用特点培美曲塞在细胞内叶酰多谷氨酸合成酶培美曲塞在细胞内叶酰多谷氨酸合成酶 （FPGSFPGS）作用）作用下下多谷氨酸化多谷氨酸化后，半衰期延长，后，半衰期延长，提高了肿瘤细胞内药提高了肿瘤细胞内药物的作用时间和浓度物的作用时间和浓度。多谷氨酸化的过程主要发生在肿瘤细胞内，正常细胞多谷氨酸化的过程主要发生在肿瘤细胞内，正常细胞内的多聚谷氨酸化要比肿瘤细胞低得多，因此内的多聚谷氨酸化要比肿瘤细胞低得多，因此培美曲塞抗叶酸代谢的活性具有一定肿瘤特异性培美曲塞抗叶酸代谢的活性具有一定肿瘤特异性培美曲塞不良反应较其他抗
8、肿瘤药物更轻培美曲塞不良反应较其他抗肿瘤药物更轻培美曲塞对酶的抑制活性高于其他抗叶酸代谢药物，多靶培美曲塞对酶的抑制活性高于其他抗叶酸代谢药物，多靶点抑制使其不易产生耐药性。点抑制使其不易产生耐药性。赛珍肺癌的临床研究赛珍肺癌的临床研究National Cancer Institute.SEER Cancer Statistics Review 1973-1999.非小细胞肺癌诊断时的分期情况非小细胞肺癌诊断时的分期情况大多数大多数NSCLCNSCLC诊断时已呈晚期病变诊断时已呈晚期病变 16.7%Stage I/II 24.5%Stage III 13.7%Unstaged晚期非小细胞肺癌治
9、疗方案晚期非小细胞肺癌治疗方案 一线治疗：一线治疗：含铂二联方案含铂二联方案+贝伐单抗（非鳞癌、无脑转移）贝伐单抗（非鳞癌、无脑转移）顺铂顺铂培美曲塞培美曲塞（非鳞癌疗效更佳）（非鳞癌疗效更佳）含铂二联方案含铂二联方案 二线治疗二线治疗 培美曲塞培美曲塞 多西他赛多西他赛 吉非替尼吉非替尼 埃罗替尼埃罗替尼 三线治疗三线治疗 埃罗替尼埃罗替尼 吉非替尼吉非替尼NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology v.2.2009III期临床研究表明含铂的两联方期临床研究表明含铂的两联方案具有相似的客观缓解率和生存案具有相似的客观缓解率和生存率，只是在毒性方
10、面，使用方便率，只是在毒性方面，使用方便性和费用上略有差异。性和费用上略有差异。有证据表明，顺铂有证据表明，顺铂/培美曲塞用于培美曲塞用于非鳞状细胞癌较顺铂非鳞状细胞癌较顺铂/吉西他滨疗吉西他滨疗效更优且毒性更低。效更优且毒性更低。一线治疗一线治疗NSCLC二线治疗二线治疗NSCLCNSCLC在一线治疗期间或之后疾病进展的患者，单药多西他在一线治疗期间或之后疾病进展的患者，单药多西他赛、培美曲塞或厄洛替尼、吉非替尼可作为二线药物赛、培美曲塞或厄洛替尼、吉非替尼可作为二线药物培美曲塞的毒性较小，用于腺癌和大培美曲塞的毒性较小，用于腺癌和大细胞癌患者的治疗优于多西他赛细胞癌患者的治疗优于多西他赛二
11、线治疗二线治疗NSCLCNSCLC维持治疗维持治疗 维持治疗指在个体患者完成初始化疗既定的化疗周期维持治疗指在个体患者完成初始化疗既定的化疗周期数数,并达到最大的肿瘤缓解疗效后并达到最大的肿瘤缓解疗效后,继续采用化疗手段继续采用化疗手段的一种延续治疗。的一种延续治疗。在无显著毒副作用的情况下在无显著毒副作用的情况下,维持治疗直至某个设定维持治疗直至某个设定的时间点或是直至出现疾病进展。的时间点或是直至出现疾病进展。维持治疗通常采用诱导化疗方案中的一种药物维持治疗通常采用诱导化疗方案中的一种药物,或是或是与诱导化疗药物无交叉耐药的另一种药与诱导化疗药物无交叉耐药的另一种药,并所用的维并所用的维持
12、剂量相对较小。持剂量相对较小。对于非鳞状细胞癌患者，在对于非鳞状细胞癌患者，在 4 4 6 6个周期顺铂个周期顺铂/培美曲塞培美曲塞方案化疗之后可以使用培美曲塞继续维持治疗（方案化疗之后可以使用培美曲塞继续维持治疗（1 1类）类）对于非鳞状细胞癌患者，在含铂两药联合方案一线化疗对于非鳞状细胞癌患者，在含铂两药联合方案一线化疗4-64-6个周期之后开始使用培美曲塞继续维持治疗个周期之后开始使用培美曲塞继续维持治疗维持治疗维持治疗NSCLCNSCLC赛珍赛珍 VS VS 吉西他滨吉西他滨初治晚期非小细胞肺癌临床研究初治晚期非小细胞肺癌临床研究研究一研究一临床研究单位及统计单位及入组情况负责单位负责
13、单位中国医学科学院肿瘤医院中国医学科学院肿瘤医院2323例例参加单位参加单位中国人民解放军总医院中国人民解放军总医院 3030例例 北京胸科医院北京胸科医院 2828例例 山东省肿瘤医院山东省肿瘤医院 2828例例 中国医学科学院北京协和医院中国医学科学院北京协和医院 2626例例 福建省肿瘤医院福建省肿瘤医院 2121例例 蚌埠医学院附属医院蚌埠医学院附属医院2121例例 天津市肿瘤医院天津市肿瘤医院 1616例例 北京肿瘤医院北京肿瘤医院 1212例例 第二军医大学附属长海医院第二军医大学附属长海医院 1212例例 中国人民解放军南京军区福州总医院中国人民解放军南京军区福州总医院 1111
14、例例 天津市人民医院天津市人民医院 7 7例例 卫生部北京医院卫生部北京医院 7 7例例 中南大学湘雅二医院中南大学湘雅二医院 7 7例例 南方医科大学南方医院南方医科大学南方医院 5 5例例 统计单位统计单位中国人民解放军第二军医大学中国人民解放军第二军医大学254254例例研究一研究一受试者254例随机分组试验组128例培美曲塞500mg/m2,d1,顺铂75mg/m2，培美曲塞给药后当天给药，每3周1次。对照组126例吉西他滨1000mg/m2,d1,8，顺铂75mg/m2，吉西他滨给药后d1天给药，每3周1次。病例入组及给药方法注：两组均合并给药叶酸、VitB12，和地塞米松。研究一研
15、究一非鳞癌非鳞癌试验组试验组N=105对照组对照组N=100总缓解率（）总缓解率（）27.6216.00P值值0.0318NSCLC试验组试验组N=128对照组对照组N=126 总缓解率（）总缓解率（）25.2017.74 P值值0.1242腺癌腺癌试验组试验组N=94对照组对照组N=88总缓解率（）总缓解率（）29.7917.05P值值0.0358赛珍与吉西他滨对NSCLC整体缓解率相当对于非鳞型NSCLC（主要是腺癌）赛珍取得更高的总缓解率赛珍 VS 吉西他滨 疗效研究一研究一赛珍血液毒性更低赛珍血液毒性更低项目项目实验组实验组(%)对照组对照组(%)P值值白细胞减少白细胞减少58.597
16、4.60.0069血红蛋白降低血红蛋白降低5066.670.0071血小板降低血小板降低17.1946.830.0001脱发脱发5.4715.080.0115呕吐呕吐42.1942.860.914赛珍患者依从性更高 组别组别无剂量减少无剂量减少剂量减少剂量减少合计合计剂量减少率（）剂量减少率（）P值值试验组试验组12531282.340.0003对照组对照组1071912615.08赛珍 VS 吉西他滨 不良反应研究一研究一2:12:1随机随机使用下列一种方案诱导使用下列一种方案诱导化疗化疗4 4周期后达到周期后达到CR,PR,CR,PR,or SDor SDJMENJMEN：培美曲塞的换药维
17、持：培美曲塞的换药维持(N=441)(N=441)安慰剂安慰剂+BSC+BSC*(d1,q21d)(d1,q21d)直至疾病进展直至疾病进展 (N=222)(N=222)吉西他滨吉西他滨+铂类铂类 紫杉醇紫杉醇+铂类铂类 多西他赛多西他赛+铂类铂类培美曲塞培美曲塞500 mg/m2 500 mg/m2+BSC+BSC*(d1,q21d)(d1,q21d)直至疾病进展直至疾病进展Ciuleanu T,et al.Lancet.2009;374:1432-1440*两组患者均接受叶酸，维生素两组患者均接受叶酸，维生素 B12和地塞米松预处理和地塞米松预处理。研究二研究二培美曲塞培美曲塞+BSC+B
18、SC(n=387)安慰剂安慰剂+BSC+BSC(n=194)4.02.0中位生存期中位生存期(月月)HR(95%CI)p-值值0.60(0.49-0.73)0.0001JMENJMEN：培美曲塞维持显著延长：培美曲塞维持显著延长PFSPFS*82 82名患者因为影像学数据不充足而没有参与独立评审名患者因为影像学数据不充足而没有参与独立评审Induction(4 cycles)Ciuleanu T,et al.Lancet.2009;374:1432-1440研究二研究二JMENJMEN对组织学类型的探讨对组织学类型的探讨培美曲塞维持显著延长非鳞癌的培美曲塞维持显著延长非鳞癌的PFSPFSCiu
19、leanu T,et al.Lancet.2009;374:1432-14401.00.90.80.7非非鳞鳞癌癌培美曲塞培美曲塞安慰剂安慰剂PFS(月)HRP值4.4 1.80.47(0.37-0.6)0.00001培美曲塞培美曲塞 4.4 月月鳞鳞癌癌培美曲塞培美曲塞安慰剂安慰剂PFS(月月)HRP值值2.4 2.51.03(0.77-1.5)0.896培美曲塞培美曲塞2.4 月月安慰剂安慰剂2.5 月月安慰剂安慰剂1.8 月月0.60.50.40.30.20.10.0Progression-free Probability0.60.50.40.30.20.10.01.00.90.80.7
20、Time(months)Time(months)0369121518212403691215182124研究二研究二Ciuleanu T,et al.Lancet.2009;374:1432-1440JMENJMEN：培美曲塞维持耐受性良好：培美曲塞维持耐受性良好3/43/4级级AEs(%)AEs(%)培美曲塞培美曲塞(n=441)(n=441)安慰剂组安慰剂组(N=222)(N=222)中性粒细胞减少中性粒细胞减少 30贫血贫血31白细胞减少白细胞减少21乏力乏力 51食欲不振食欲不振20感染感染10腹泻腹泻10恶心恶心11呕吐呕吐10感觉神经病变感觉神经病变10粘膜炎粘膜炎/口腔炎口腔炎1
21、0P0.05 for grade 3/4 rates of neutropenia and fatigue研究二研究二研究的治疗阶段研究的治疗阶段培美曲塞培美曲塞+顺铂一线治疗顺铂一线治疗(4(4个周期个周期)患者入组条件患者入组条件:非鳞癌的非鳞癌的NSCLCNSCLC 既往无肺癌的系统治疗既往无肺癌的系统治疗 ECOGECOG PSPS 0/10/12121 toto 4242天天*CR,PR,SD 培美曲塞单药维持治疗培美曲塞单药维持治疗(直到直到 PD)PD)500500 mg/m2mg/m2 培美曲塞培美曲塞+BSC,BSC,d1,d1,q21dq21d2:12:1 随机随机安慰剂安
22、慰剂+BSC,BSC,d1,d1,q21dq21d疾病进展疾病进展500500 mg/m2mg/m2 培美曲塞培美曲塞 +7575 mg/m2mg/m2 顺铂顺铂,d1,d1,q21dq21d PD2011 ASCO2011 ASCOPARAMOUNTPARAMOUNT：培美曲塞的同药维持：培美曲塞的同药维持*维持治疗必须在第维持治疗必须在第4 4周期诱导化疗周期诱导化疗d1d1之后之后21-4221-42天之内开始天之内开始Paz-Ares LG,et al.2011ASCO,Abstract No:CRA7510 主要研究终点：主要研究终点：PF 次要研究终点：次要研究终点：OS、RR、E
23、Q-5D、Aes等等研究三研究三研究者评估研究者评估PFS(PFS(从诱导阶段开始从诱导阶段开始)Paz-Ares LG,et al.2011ASCO,Abstract No:CRA75101.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.00369121518Patients at RiskPem+BSCPlacebo+BSCTime(Months)_N=359N=1803201571415159142454000Pem+BSCPlacebo+BSCPem:median=6.90m(6.2-7.5)Placebo:median=5.59m(5.5-6.0)Log Rank p0
24、.00001Unadjusted HR:0.59(0.47-0.74)Survival Probability研究三研究三Paz-Ares LG,et al.2011ASCO,Abstract No:CRA7510研究者评估研究者评估PFS(PFS(维持阶段开始维持阶段开始)0.60.50.40.30.20.10.00.70.90.81.003691215Patients at RiskPem+BSCPlacebo+BSCTime(Months)N=359N=1801325257152754000_Survival ProbabilityPem+BSCPlacebo+BSCPem:median
25、=4.1m(3.2-4.6)Placebo:median=2.8m(2.6-3.1)Log Rank P=0.00006Unadjusted HR:0.62(0.49-0.79)研究三研究三3/43/4级不良事件级不良事件培美曲塞组培美曲塞组N=359N=359（%）安慰剂组安慰剂组N=180N=180（%）疲劳疲劳*4.20.6贫血贫血*4.50.6中性粒细胞减少中性粒细胞减少*3.60白细胞减少白细胞减少1.70厌食厌食0.30恶心恶心0.30感觉性神经病感觉性神经病0.30.6黏膜炎黏膜炎/口腔炎口腔炎0.30ALT(SGPT)ALT(SGPT)0.30*组间有统计学显著性差异组间有统计
26、学显著性差异 P 0.05P 0.05Paz-Ares LG,et al.2011ASCO,Abstract No:CRA7510CTCAEs 3/4 CTCAEs 3/4 级药物相关毒性级药物相关毒性(随机后患者随机后患者)研究三研究三培美曲塞总结培美曲塞总结 培美曲塞是培美曲塞是NCCNNCCN指南推荐用于治疗指南推荐用于治疗NSCLCNSCLC的的 有效药物；有效药物；临床研究证实，培美曲塞在一线、二线以临床研究证实，培美曲塞在一线、二线以及维持治疗及维持治疗NSCLCNSCLC都取得了理想的疗效，不都取得了理想的疗效，不良反应轻，安全性好良反应轻，安全性好,尤其是治疗非鳞性尤其是治疗非
27、鳞性NSCLCNSCLC效果更突出。效果更突出。赛珍在其他实体瘤方面的应用赛珍在其他实体瘤方面的应用恶性胸膜间皮瘤乳腺癌头颈部肿瘤消化道肿瘤 泌尿系统肿瘤卵巢癌宫颈癌软组织肉瘤培美曲塞培美曲塞单药治疗晚期乳腺癌单药治疗晚期乳腺癌AuthorPretreatment Dosagemg/m2FA/B12ORR(%)TTP(mos)Survival(mos)MilesEur J Cancer 200116 adjuvant12 metastatic5 both600q 21 dNo(n=38)28%5.113MartinAnn Oncol2003Anthracyclines-42 failures-
28、30 refractory600q 21 dNo(n=77)21%3.410.7MennelProc ASCO 2001Anthracyclines+taxanes+capecitabine500q 21 dYes(n=60)No(n=20)7.3%10%NRNR9.2 8.9GomezBr Ca Res Treat 2002Neoadjuvant500q 21 dYes(n=61)31%NRNRShaughnessey O,Clin Breast Cancer,200595%TXN/Cage/Anthr500q 21 dYes(n=80)8%2.98.2Llombart-CussacClin
29、 Breast Cancer.2006 100%Anthr和和TXN;500q 21 d50%(n=79)9%3.110.5培美曲塞培美曲塞联合方案治疗晚期乳腺癌联合方案治疗晚期乳腺癌AuthorPretreatment RegimenDosage mg/m2ORR(%)TTP(mos)Survival(mos)Paridaens RProc ASCO 2001,Phase132%的患的患者接受过者接受过化疗化疗Pemetrexed+Epirubicin400950 mg/m2d16080 mg/m2 d140%Dittich CProc ASCO 2003,Phase189%的患的患者接受过
30、者接受过化疗化疗Pemetrexed+cyclophosphamide400900 mg/m2d1400600 mg/m2d123.7%Garin AProc ASCO 2005,Phase228%的患的患者接受过者接受过化疗化疗Pemetrexed+carboplatin600 mg/m2d1AUC:5 d150%6.910.2MacxAnn Oncol.2006 anthracycline and a taxane Pemetrexid+gemcitabine500 mg/m2d81250 mg/m2d1d824%3.710.338 赛珍的剂量和使用方法赛珍的剂量和使用方法用药前须进行血液
31、和生化检查用药前须进行血液和生化检查肌酐清除率肌酐清除率45mL/min45mL/min的患者不建议的患者不建议 使用赛珍使用赛珍培美曲塞二钠以培美曲塞二钠以100ml 0.9%100ml 0.9%氯化钠配制，培美曲塞二钠与钙、氯化钠配制，培美曲塞二钠与钙、RingerRinger液不得混合使用液不得混合使用 赛珍质量赛珍质量 20032003年开始研制年开始研制 2006 SFDA2006 SFDA批准生产批准生产 建立了新合成工艺，并申请了专利建立了新合成工艺，并申请了专利 (专利申请号：专利申请号：200710113464.3)200710113464.3)发明名称：发明名称：二谷氨酸酯衍生物及其在培美曲塞制备中的应用二谷氨酸酯衍生物及其在培美曲塞制备中的应用赛珍与力必泰制剂纯度对比研究赛珍与力必泰制剂纯度对比研究赛珍赛珍0 02424月制剂稳定性考查研究月制剂稳定性考查研究赛珍质量值得信赖，赛珍质量值得信赖，荣获国家科技进步二荣获国家科技进步二等奖，品质有保证。等奖，品质有保证。赛珍值得信赖赛珍值得信赖
