1、新药研发概论新药研发概论Outline of Drug Research北京大学医学部北京大学医学部新药研发概论新药研发概论 引言引言 Introduction 先导化合物的产生先导化合物的产生 Lead discovery 先导化合物的优化先导化合物的优化 Lead optimization Introduction 新药研发新药研发 R&D of New Drugs 新药新药 新药研发过程新药研发过程 新药研发涉及学科新药研发涉及学科 新药研发特点新药研发特点 药物分子设计药物分子设计 Molecular Drug Design 概念及内容概念及内容 先导化合物先导化合物 Lead Com
2、pound生物电子等排生物电子等排 Bioisosterism 1919,Langmuir，无机化学，无机化学 原子总数相同，电子总数相同，电子的排原子总数相同，电子总数相同，电子的排列状态相同的分子或原子团，叫做电子等列状态相同的分子或原子团，叫做电子等排体排体 Isosteres，或译同电异素物，或译同电异素物 同电异素物的物理性质有惊人的相似之处同电异素物的物理性质有惊人的相似之处 N2CO,N2OCO2,NO3-CO32-生物电子等排生物电子等排 Bioisosterism 1921,Hckle 1925,Grimm，有机化学，有机化学 具有同数的价电子的分子或原子团具有同数的价电子的
3、分子或原子团，不论是否包含同数的原子或总数，不论是否包含同数的原子或总数相同的电子，都叫做电子等排体相同的电子，都叫做电子等排体氢化物置换规则氢化物置换规则Hydride displacement theory 从周期表中的第四列起，任何一个元素从周期表中的第四列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成的分的原子与一个或几个氢原子结合成的分子或原子团，就化学作用的观点说，都子或原子团，就化学作用的观点说，都可以当作是假原子可以当作是假原子 pseudo atom 假原子的化学性质，由其所含的氢原子假原子的化学性质，由其所含的氢原子数目的不同而有差别，但都依次与其邻数目的不同而有差别，但都
4、依次与其邻近的较高族元素相似近的较高族元素相似Hydride displacement theory生物电子等排生物电子等排 Bioisosterism 1932,Erlenmeyer，药物化学，药物化学 原子团中只有原子团中只有边界电子边界电子 boundary electrons 或或外围电子外围电子 outer electrons 的数的数目是决定电子等排体的条件目是决定电子等排体的条件 用电子等排体性质相似的原理研究药理作用电子等排体性质相似的原理研究药理作用与化学结构的关系用与化学结构的关系生物电子等排生物电子等排 Bioisosterism 50 Friedman,生物电子等排生物
5、电子等排 外围电子数目相同或排列相似，具外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为生物原子、基团或部分结构，即为生物电子等排体电子等排体Friedmans Bioisosteres I:F Cl Br I;OH SH SeH;NH2;CH3 II:O S Se Te;NH;CH2 III:N P As Sb Bi;CH IV:C Si N+P+As+Sb+(S+)V:-CH=CH-S-O-NH-(in aromatic ring)生物电子等排生物电子等排 Bioisosterism 70 Burger classical
6、 isosteres nonclassical isosteresclassical isosteres1.Univalent atoms and groupsa.CH3 NH2 OH Fb.Cl PH2 SHc.Br i-Prd.I t-Bu2.Bivalent atoms and groupsa.-CH2-NH-O-S-Se-b.-COCH2R -CONHR -CO2R -COSRclassical isosteres3.Trivalent atoms and groupsa.-CH=-N=b.-P=-As=4.Tetravalent atomsa.CSi)(=)()(=)()(=)()(
7、=)()(=)()4-Cl4-Cl4-Cl活性强于（）活性弱于（）活性等于（=）类似物变化的一般方法类似物变化的一般方法 剖裂物剖裂物 同系物同系物 引入烯键引入烯键 合环和开环合环和开环 大基团的引入、去除或置换大基团的引入、去除或置换 改变基团的电性改变基团的电性 生物电子等排生物电子等排 孪药孪药剖裂物简化复杂结构剖裂物简化复杂结构OHONHOHCH3HHABCDEDCBAHONCH3HHABDCH3HONCH2CH=C(CH3)2HCH3CNCH3OOC2H5DAANCH3CH3H3CCOCH2CH3MorphineLevorphanolPentazocinePethidineMeth
8、adone剖裂物简化复杂结构剖裂物简化复杂结构OONH3CO2CCH3OONHOOH2NNCocaineEucaineProcaine同系物变换同系物变换 Homology principle A-(CH2)n-B 彼此互为同系物彼此互为同系物 同系物的理化性质及生物活性的变同系物的理化性质及生物活性的变化无统一规律化无统一规律 递变递变 gradation 交替交替 alternation 翻转翻转 inversionabcdea.溶解度溶解度 mol 106/lb.对伤寒杆菌的毒性对伤寒杆菌的毒性 浓度倒数浓度倒数 l/mol 106c.降低水表面张力降低水表面张力 至至50达因达因/cm
9、2的的 浓度浓度 mol 106/ld.25 C时蒸汽压时蒸汽压 mm 104 e.水水/棉子油中的棉子油中的 分配系数分配系数 103正第一醇正第一醇123 456787.06.66.25.85.45.04.64.23.83.43.02.6logAnumber of carbon atoms GradationnEEn活性递增活性递增CH3CH3HNCONR0102030405060708090100C1 C2 C3 C4 C5 C6HRDuration of Anaesthesia(min)H11CH323C2H534C3H749C4H993活性递增活性递增0501001502002503
10、00350400450500C1 C2 C3 C4 C5 C6HOHCO2RRSpasmolytic activityCH38C2H512C3H724C4H998C5H11240C6H13410C7H15490C7PAF-acether 同系物的抗凝作用同系物的抗凝作用OOOO-(CH2)n-CH3PON+O-O020040012006008001400100059 11 15 17 193Chain lengthGABA拮抗剂与拮抗剂与GABAA受体的亲和性受体的亲和性NNNH2(CH2)n-CO2H010206030407050n=2n=3n=5n=4n=1AlternationnEnEi
11、ncompletecomplete氨基喹啉类的抗疟活性氨基喹啉类的抗疟活性NOCH3NH-(CH2)n-N(CH3)202040608010045768910 Effectn羟苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性羟苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性10203040506045763nOHH3CH3COO-(CH2)n-CCH3CH3NHNNNInversionOHHOHNOHRR血压升高血压升高血压降低血压降低HCH3C2H5C3H7i-C3H7C4H9i-C4H9InversionH2NOON+CH3H3CCH3NOON+H3CCH3CH3Bu-nn-BuCarbachol拟胆碱药拟胆碱药Dibutoli
12、ne抗胆碱药抗胆碱药引入烯键引入烯键 插烯原理（插烯原理（Vinylogy principle）：插烯）：插烯物物 A-(CH=CH)n-B，A、B 之间的电性可之间的电性可通过共轭双键传递。通过共轭双键传递。可应用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基可应用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基、苯环、芳杂环等。、苯环、芳杂环等。H3CCOCH2CHOH3CCOCHCHOHH3CCOOH引入烯键引入烯键 在饱和碳链上引入双键，分子的构型和在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改变较大，生物活性变化也较大。构象改变较大，生物活性变化也较大。插烯物与原药物相比，通常易代谢降解插烯物与原药物相比，通常易代谢降解、活性
13、降低和毒性可能增大（共轭双键、活性降低和毒性可能增大（共轭双键的反应性）。的反应性）。插烯物变换时，插烯物变换时，A-(CH=CH)n-B，改变了，改变了A、B间的距离。间的距离。引入烯键引入烯键甘素 Dulcin乙氧脲 EthoxyureaC2H5ONHCONH2C2H5ONHCONH2H2NOCH2CH2N(C2H5)2OCH=CHCH2NCOOCH2CH2N(C2H5)2引入烯键引入烯键NNOOCH2CH2CH2CH3保泰松 PhenylbutazoneStyrylbutazoneNNOOCH2CH2CH2CH3作用相似，时间缩短作用相似，时间缩短合环和开环合环和开环 合环使构象固定，影
14、响药效学性质合环使构象固定，影响药效学性质 药效不变药效不变 药效增强药效增强 药效降低药效降低 产生新药效产生新药效 活性构象的研究活性构象的研究 改变药动学性质，可用于设计前药改变药动学性质，可用于设计前药合环和开环合环和开环氧氟沙星 Ofloxacin培氟沙星 PefloxacinNOCOOHFNNH3COCH3NOCOOHFNNH3C作用增强作用增强合环和开环合环和开环OON(C2H5)2OOON(C2H5)2O奥昔拉定 Oxeladin喷托维林 Pentoxyverine止咳合环和开环合环和开环CHOHCHNHCH3CH3OHNH3CEphedrine芬美曲秦 Phenmetrazi
15、ne食欲抑制剂合环和开环合环和开环Cycloguanil(antimalarial)Proguanil(antimalarial)NHNHNHClHNNHCH3H3CNNH2NClNCH3H3CNH2氯胍氯胍前药前药环氯胍环氯胍大基团的引入、去除或置换大基团的引入、去除或置换 引入大基团往往造成生物活性很大变化引入大基团往往造成生物活性很大变化,甚至造成作用翻转甚至造成作用翻转 在易变结构附近引入障碍基团，可稳定在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位易变部位 将稳定基团换以易变基团，可使作用限将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用于局部或迅速代谢失活，减轻副作用
16、 引入极性或离子性基团，可限制药物分引入极性或离子性基团，可限制药物分布布引入大基团往往造成生物活性很大变化引入大基团往往造成生物活性很大变化Propantheline bromide 溴丙胺太林AcetylcholineOCOOCH2CH2N+(C3H7)2CH3CH3COOCH2CH2N+(CH3)3Diphenhydramine 苯海拉明HistamineCHOCH2CH2N(CH3)2HNNNH2引入大基团往往造成生物活性很大变化引入大基团往往造成生物活性很大变化Propranolol 普萘洛尔IsoprenalineOOHNHCH(CH3)2HOHOOHNHCH(CH3)2Moxis
17、ylyte 莫西赛利NorepinephrineH3CCH3COOOCH(CH3)2N(CH3)2HOHOOHNH2在易变结构附近引入障碍基团，在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位可稳定易变部位OxacillinMethicillin,NOCH3OCH3OCH3R=NSCH3CH3COOHHNORO甲氧西林苯唑西林在易变结构附近引入障碍基团，在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位可稳定易变部位OHOHHOCOOH15PGE215OH3COHHOCOOCH3在易变结构附近引入障碍基团，在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位可稳定易变部位HNOHCH3CH3HNOHCH3HOHOAd
18、renalineEphedrine将稳定基团换以易变基团，可使作用限于将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用局部或迅速代谢失活，减轻副作用CH3NHCOCH2N(C2H5)2COOCH3CH3NHCOCH2N(C2H5)2ClTolicaine 托利卡因Butanilicaine 丁氯卡因CH3NHCOCH2N(C2H5)2CH3Lidocaine 利多卡因中枢积蓄致惊中枢积蓄致惊将稳定基团换以易变基团，可使作用限于将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用局部或迅速代谢失活，减轻副作用ClSO2NHCNHC3H7OH3CSO2NHCNHC4
19、H9OChlorpropamide 氯磺丙脲 t1/2=33hTolbutamide 甲磺丁脲 t1/2=5.5h引入极性或离子性基团，可限制药物分布引入极性或离子性基团，可限制药物分布NSCH2CHN(CH3)2CH3NSCH2CHN+(CH3)3CH3Promethazine 异丙嗪Thiazinamium 噻丙胺抗过敏支气管扩张限制药物分布可改变药物的作用范围限制药物分布可改变药物的作用范围Succinylsulfathiazole 琥珀磺胺噻唑Phthalylsulfacetamide 酞磺醋胺CONHSO2NHHOOCSNHOOCCONHSO2NHCOCH3限制药物分布可提高药物的选
20、择性作用限制药物分布可提高药物的选择性作用 urine bile bileC5H11 -+C4H9 -+C3H7 +C2H5 +CH3 +-H +-R A B(B)(A)IIOCHCOOHCH3NHCOCH3NHCOIRNOIICHCOONaR改变基团的电性改变基团的电性 诱导效应诱导效应 由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着单键移动所产生的静电引力单键移动所产生的静电引力 共轭效应共轭效应 分子中存在的分子中存在的 共轭或共轭或p 共轭，由于共轭，由于电子的离域化而导致电荷的流动电子的离域化而导致电荷的流动诱导效应（诱导效应（+I/-I）负诱导效应的吸电子
21、性强弱顺序负诱导效应的吸电子性强弱顺序 -NH3+,-NR3+,-NO2,-CN,-COOH,-COOR,-CHO,-COR,-F,-Cl,-Br,-OH,-OR,-SH,-SR,-CH=CH2,-CR=CR2,-C CH 正诱导效应的推电子性正诱导效应的推电子性强弱顺序强弱顺序-CH3,-CH2R,-CHR2,-CR3,-COO-共轭效应（共轭效应（+R/-R）同时具有同时具有-R和和-I的基团的基团 -NO2,-CN,-CHO,-COR,-COOH,-COOR,-CONH2,-CF3 同时具有同时具有+R和和+I的基团的基团 -O-,-S-,-CH3,-CR3 同时具有同时具有+R和和-I
22、的基团的基团 -F,-Cl,-Br,-I,-OH,-OR,-OCOR,-SH,-SR,-NH2,-NR2,-NHCOR孪药孪药 Twin drugs 拼合原理拼合原理 Association principle 药理作用的类型药理作用的类型 拼合结构的专属性拼合结构的专属性 有效剂量有效剂量 拼合的方式拼合的方式 孪药孪药 两个相同的或不同的先导物或药物经共价两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子，称作孪药。键连接，缀合成新的分子，称作孪药。双分子孪药双分子孪药BDHPNitrendipineNO2HNCOO(CH2)4OOCH3CCOOC2H5CH3H3CC2H5OOCC
23、H3NHNO2NO2NHCOOCH3CH3C2H5OOCH3C协同孪药协同孪药 Benorilate 贝诺酯OCOCH3OONHCOCH3Prizidilol 普齐地洛NNNHNH2OOHHN双效作用孪药双效作用孪药 HOOOOOCH2CH2CH2OHN(CH2CH2Cl)2Prednimustine 泼尼莫司汀维甲生育醇酯 TocoretinateOCOO抗溃疡，治疗褥疮抗溃疡，治疗褥疮通过间隔基相连通过间隔基相连H2NSO2ClSNNOHONHOOHHspacerdiuretic-blocker药效结构的拼合药效结构的拼合NNH2H3CCH3HNONH2Huperzine ATacrine
24、CH3NH2N药物合成的中间体作为先导物药物合成的中间体作为先导物H2NSO2NHSNN磺胺噻二唑 SulfathiadiazoleH2NCHNNHCNH2S缩氨硫脲 ThiosemicarbazoneNCONHNH2异烟肼 IsoniazidCH3CONHCHNNHCNH2S阿密硫脲 AmithiozoneNCONHNHCH(CH3)2异丙烟肼 Iproniazid单氨氧化酶类抗抑郁药抗结核抗结核药物合成的中间体作为先导物药物合成的中间体作为先导物OOOOCH3OCH3O五味子丙素 Schizandrine COCH3OCH3OOOOCOOCH3COOCH3OOCH3OCH3OOOCOOCH
25、3COOCH3OCH3OCH3OOOO联苯双酯 Bifendate基于代谢转化发现和优化先导物基于代谢转化发现和优化先导物 代谢活化代谢活化 活性代谢物作为先导物活性代谢物作为先导物 前药设计前药设计 代谢失活代谢失活 软药设计软药设计基于生物转化发现先导物基于生物转化发现先导物 磺胺的发现磺胺的发现百浪多息 ProntosilH2NNNSO2NH2NH2磺胺 SulfonilamideH2NSO2NH2磺酰胺类药物基于生物转化发现先导物基于生物转化发现先导物 抗疟药环氯胍抗疟药环氯胍氯胍 ProguanilClNHCNHCNHCH(CH3)2NH NH环氯胍 CycloguanilClNNH
26、2NNH2NH3CCH3乙胺嘧啶 PyrimethamineClNH2NNH2NC2H5保泰松的代谢活化保泰松的代谢活化NNOOCH2CH2CH2CH3保泰松 PhenylbutazoneNNOOCH2CH2CH2CH3OH羟布宗 Oxyphenbutazone促尿酸排泄NNOOCH2CH2CHCH3OHNNOOCH2CH2SO磺吡酮 Sulfinpyrazone（抗痛风药）前药概念的提出前药概念的提出 Albert,A.(1958)Chemical aspects of selective toxicity.Nature(London)1958;182:421-423.提出前药概念，描述经过
27、生物转化后才显提出前药概念，描述经过生物转化后才显示出药理作用的任何化合物示出药理作用的任何化合物 Harper,N.J.Drug latentiation.J.Med.Pharm.Chem.1959;1:467-500.提出药效潜伏化概念，通过对生物活性化提出药效潜伏化概念，通过对生物活性化合物的化学修饰形成新的化合物，后者在合物的化学修饰形成新的化合物，后者在体内酶的作用下释放出母体化合物而发挥体内酶的作用下释放出母体化合物而发挥作用。作用。前药的概念前药的概念 前药（前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或）泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活无活性，在体内经酶
28、或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。性物质而发挥药理作用的化合物。载体连接前药（载体连接前药（carrier-linked prodrug）生物前体（生物前体（bioprecursor）前药特指将活性药物（原药）与某种化学前药特指将活性药物（原药）与某种化学基团、片段或分子（或称暂时转运基团）基团、片段或分子（或称暂时转运基团）经共价键连接，生成的新化学实体。经共价键连接，生成的新化学实体。生物前体（生物前体（bioprecursor）SH3COHCH3COOHFin vivoSH3CHCH3COOHF非甾抗炎药舒林酸（非甾抗炎药舒林酸（sulindac）的还原性生物活化）的还原性
29、生物活化载体连接前药载体连接前药NH2OHNNOSOOOONH2OHNNOSOOOOONH2OHNNOSOHOOHO+HCHO+in vivoin vivoCO2H3CCHOCH3CH2OH+匹氨西林Pivampicillin巴氨西林Bacampicillin氨苄西林Ampicillin口服氨苄西林前药口服氨苄西林前药 氨苄西林的口服吸收率为氨苄西林的口服吸收率为40，其前药几乎可，其前药几乎可以定量吸收（以定量吸收（9899%）前药在血液中释放氨苄西林的速度快（不前药在血液中释放氨苄西林的速度快（不 超过超过15 min）巴氨西林释放出的载体是体内存在的物质，所巴氨西林释放出的载体是体内存在
30、的物质，所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好 口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药浓度相当浓度相当 前药用量（前药用量（0.8-1.0g/d）比氨苄西林用量（）比氨苄西林用量（2.0g/d）少得多）少得多 匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性，只有匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性，只有在体内释放出氨苄西林后才表现出活性在体内释放出氨苄西林后才表现出活性前药的特征前药的特征 原药与载体一般以共价键连接原药与载体一般以共价键连接 前药可在体内断裂形成原药，为可前药可在体内断裂形成原药，为可逆性或生物可逆性药物逆性或生物可逆性
31、药物 前药应无活性或活性低于原药前药应无活性或活性低于原药 前药与载体分子应无毒性前药与载体分子应无毒性 前药在体内产生原药的速率应是快前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程，以保障原药在作用速动力学过程，以保障原药在作用部位快速释放，有足够的药物浓度部位快速释放，有足够的药物浓度，并应尽量减低前药的直接代谢。，并应尽量减低前药的直接代谢。制备前药的一般方法制备前药的一般方法 醇类：酯、缩醛或缩酮醇类：酯、缩醛或缩酮 羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐 胺类：酰胺、亚胺、偶氮胺类：酰胺、亚胺、偶氮 脒类：氨基甲酸酯脒类：氨基甲酸酯 羰基类：缩醛或缩酮、羰基类：缩醛或缩酮、噁噁
32、唑啉、噻唑唑啉、噻唑啉、啉、亚胺、肟亚胺、肟NOOHO前药的应用前药的应用 增加脂溶性以改善吸收和分布增加脂溶性以改善吸收和分布 提高作用部位特异性提高作用部位特异性 提高化学稳定性提高化学稳定性 消除不适宜的制剂性质消除不适宜的制剂性质 延长作用时间延长作用时间 增加水溶性增加水溶性 增加脂溶性以改善吸收和分布增加脂溶性以改善吸收和分布口服无活性口服无活性口服吸收好口服吸收好ONNSNOHNOHONNSNOHNOC3H7CO噻他洛尔Cetamolol丁酰噻他洛尔角膜吸收增加46倍PhCH2CH2CHNHCHCOCOOHCH3NCOOHPhCH2CH2CHNHCHCOCOOC2H5CH3NCO
33、OHEnalaprilatEnalapril 依那普利 增加脂溶性以改善吸收和分布增加脂溶性以改善吸收和分布OONNCH3NNCH3HOOORNNCH3OOOROR毛果芸香碱 Pilocarpine提高角膜渗透，提高角膜渗透，水溶液稳定存放水溶液稳定存放 提高作用部位特异性提高作用部位特异性 部位指向性药物输送部位指向性药物输送 Site-directed drug delivery 能增加或选择性转运原药到达作用能增加或选择性转运原药到达作用部位的前药部位的前药 部位特异性药物释放部位特异性药物释放 Site-specific drug release 虽然全身分布，但只在靶器官才产虽然全身
34、分布，但只在靶器官才产生作用的前药生作用的前药Site-directed drug delivery异丙酰肼中酰基对选择性转运的影响异丙酰肼中酰基对选择性转运的影响异丙酰肼异丙酰肼单胺的增加率（）单胺的增加率（）心脏心脏 大脑大脑比率比率异烟肼异烟肼100 1001.0L-谷氨酰异丙肼谷氨酰异丙肼75 2503.3棕榈酰异丙肼棕榈酰异丙肼145 600.4NNHOHNNHOHNNH2HOOCH3-(CH2)14NHOHNSite-directed drug delivery 由于胆酸药物复合体可被胆酸转运系统识别由于胆酸药物复合体可被胆酸转运系统识别，故胆酸可用于肝脏特异性靶向给药，故胆酸可用
35、于肝脏特异性靶向给药NHO(CH2)n-OOHOHCO2HDrug Site-specific drug releaseOOOOHOHOOHOOOHOHOOHOOHCortisone 可的松葡糖苷糖苷酶大肠HOCCC2H5C2H5OHNaO3POCCC2H5C2H5OPO3NaDiethylstilbestrol 己烯雌酚磷酸酯酶前列腺细菌细菌大肠抗炎大肠抗炎 Site-specific drug releaseHNCO2H OHOHOCOOHNH2NH2HOHODopamine 多巴胺谷胺酰左旋多巴肾脏谷胺酰转肽酶脱羧酶HN(CH3)3CCOO(CH3)3CCOONCH3ON+CH3(CH3
36、)3CCOO(CH3)3CCOOHNO酶促氧化中枢酶促水解中枢BBB 提高化学稳定性提高化学稳定性PGE2HOOHOOOOCOCH3OHOOHOHO消除不适宜的制剂性质消除不适宜的制剂性质乌洛托品醋酸甘油氯霉素磷酸酯（无痛）氯洁霉素Methenamine 泌尿系 6 H2O 4 H+6 CHO 4 NH4+NNNNTriacetin CH2OCOCH3CHOCOCH3CH2OCOCH3R=H Chloramphenicol R=COC15H31 Chloramphenicol palmitateO2NCHCHCH2OROHNHCOCHCl2R=H ClindamycinR=PO3H2 NC3H
37、7CH3HNCH3ClOOORSCH3HOOH+延长作用时间延长作用时间OOOHONNOHOOHONH2HONNOHOOHONHCO(CH2)20CH3酰胺酶Cytarabine 阿糖胞苷Enocitabine 依诺他宾增加水溶性增加水溶性Diazepam酰胺酶NClCH3OHNON+H3RONClCH3OON+H3NNClCH3O青蒿琥酯二氢青蒿素OOOCOCH2CH2COONaOOOOOHOO增加水溶性增加水溶性OOPhHNBzOOAcOHOOHOOPhAcOHRROHTaxolOOOHOOOSOOOCH3OON+AcO-water solubility(mg/ml)0.0040.501.
38、21.4三节前药三节前药 Tripartate prodrugCarrierLinkerDrugenzymeCarrierLinkerDrug+spontaneouslyLinkerDrug+三节前药三节前药 Tripartate prodrugNSOHNONH2OORORONSOHNONH2OOROH+RCOOHNSOHNONH2OO-+RCHOesteraseAmpicillin口服吸收口服吸收40口服吸收口服吸收9915min释出释出Ampicillin协同前药协同前药 Mutual prodrugSultamicillin 舒他西林NSOHNONH2OOOOSNOOO大分子药物载体系统
39、聚合物前药大分子药物载体系统聚合物前药Polymer chainSolubilizerSpacerDrugHomingdevice大分子药物载体系统聚合物前药大分子药物载体系统聚合物前药IgzyxNHCHCONHCHCNHCHCOOO-NHNHOOONClCl抗体导向酶催化前药抗体导向酶催化前药Antibody-Directed Enzyme Prodrug Therapy,ADEPTTarget 表面抗原表面抗原单克隆抗体单克隆抗体 酶酶前药前药原药原药ADEPT的酶系的酶系 羧肽酶羧肽酶G2（CPG2）羧肽酶羧肽酶A 碱性磷酸酶碱性磷酸酶 糖苷酶糖苷酶 青霉素酰胺酶青霉素酰胺酶 -内酰胺酶
40、内酰胺酶MMCI前药前药W14F(ab)2-CPG2 MMCI作为作为CPG2的底物优于氮芥；原药的细胞毒作的底物优于氮芥；原药的细胞毒作用也更强。体外绒毛膜癌细胞系试验，前药加酶活用也更强。体外绒毛膜癌细胞系试验，前药加酶活性强于前药活性性强于前药活性100倍。体内试验可完全或明显抑制倍。体内试验可完全或明显抑制肿瘤生长。肿瘤生长。NNHOCOOHCOOHOSH3COOClMMCICPG2NH2NOCOOHCOOHOSH3COOClOH+ADEPT-Lactamase癌细胞癌细胞单抗单抗-内酰胺酶内酰胺酶HNONOSOCOOHOHNOdrugHOHHNONOSOCOOHCH2OH+CO2Dr
41、ug+软药软药 Soft drug 软药是指一类本身有治疗效用或生软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内起作物活性的化学实体，当在体内起作用后，经预料的和可控的、通常为用后，经预料的和可控的、通常为一步反应的代谢作用，转变成无活一步反应的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。性和无毒性的化合物。硬药的软性类似物硬药的软性类似物 以无活性代谢物为线索设计软药以无活性代谢物为线索设计软药软药软药 Soft drug 与已知硬药的结构很相似与已知硬药的结构很相似 在非必须结构部位有易变结构在非必须结构部位有易变结构 主要或唯一的代谢途径是可预知的主要或唯一的代谢途径是可预知的 通
42、过结构修饰可以调控代谢速率通过结构修饰可以调控代谢速率 代谢产物的毒性和活性极低代谢产物的毒性和活性极低 只需简单的代谢反应，不需只需简单的代谢反应，不需P450参参与的酶促过程与的酶促过程硬药的软性类似物硬药的软性类似物氯化十六烷基吡啶氯化十六烷基吡啶鎓鎓抗真菌药抗真菌药LDLD5050=103 mg/kg=103 mg/kgSoft analogSoft analogLDLD5050=4110 mg/kg=4110 mg/kgN +HCHON+CH2OH.Cl-+CH3(CH2)12COOHesteraseN+CH2OC(CH2)12CH3.Cl-ON+CH2CH2CH2(CH2)12CH
43、3.Cl-硬药的软性类似物硬药的软性类似物N+CH3OONCH3CH3溴吡斯的明 Pyridostigmine降低低密度脂蛋白所需剂量下毒性太大N+CH2OCOC(CH3)3OONCH3CH3NOONCH3CH3+(CH3)3C-CO2H +HCHOsoft analog以无活性代谢物为线索设计软药以无活性代谢物为线索设计软药NNOC2H5R2R1NNOC2H5R2COOHNNOC2H5COOCH3OCH3O软药设计R1=苯基；R2=H 芬太尼R1=苯基；R2=COOCH3 卡芬太尼无活性代谢物 Remifentanil 以无活性代谢物为线索设计软药以无活性代谢物为线索设计软药R=H 无活性，
44、先导物R=CH3 t1/2=1 min 有效软药美托洛尔 Metoprolol仍有活性无活性仍有活性CH2CH2OCH3OCH2CHCH2NHCH(CH3)2OHHOCH2COOROCH2CHCH2NHCH(CH3)2OHCH2CH2OCH3OCH2CHCOOHOHCH2CH2OCH3OCH2CHCH2NHCH(CH3)2OHCH2CH2OHOCH2CHCH2NHCH(CH3)2OH药物设计概论考试要求药物设计概论考试要求 掌握药物设计领域的基本概念及原掌握药物设计领域的基本概念及原理，并能举例加以说明理，并能举例加以说明 掌握先导化合物的发现及其优化的掌握先导化合物的发现及其优化的主要途径和方法，并能举例加以说主要途径和方法，并能举例加以说明和运用明和运用 了解新药研发的过程及其特点了解新药研发的过程及其特点
