1、新型降糖药物新型降糖药物GLP-1GLP-1类似物类似物 2 2型糖尿病型糖尿病在诊断时胰岛功能已经下降在诊断时胰岛功能已经下降不健康的生活方不健康的生活方式式和环境因素和环境因素胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素胰岛素葡萄糖摄取减少葡萄糖摄取减少需要更多的胰需要更多的胰岛素进行代偿岛素进行代偿 细胞的工作细胞的工作加重加重胰岛功能正常胰岛功能正常胰岛素充足胰岛素充足胰高血糖素胰高血糖素适当适当胰岛功能受损胰岛功能受损胰岛素缺乏胰岛素缺乏胰高血糖素胰高血糖素过量过量胰腺健康胰腺健康=正常糖耐量正常糖耐量(NGT)(NGT)胰腺受损胰腺受损=糖耐量受损糖耐量受损:易进展为易进展为2 2型糖尿病型糖尿病
2、葡萄糖葡萄糖-细胞细胞数数量减少量减少-细胞细胞肥大肥大胰胰岛素缺乏岛素缺乏高高胰高糖素血症胰高糖素血症+葡萄糖葡萄糖摄取摄取 肝肝葡萄糖葡萄糖输出输出+-细胞细胞功能失调功能失调-细胞细胞功能失调功能失调Unger RH.Metabolism.1974;23:581.2 2型糖尿病患者胰岛功能失调型糖尿病患者胰岛功能失调细胞功能随细胞功能随2 2型糖尿病的病程逐渐减退型糖尿病的病程逐渐减退推断诊断前推断诊断前细胞功能细胞功能0204010046108620248060128诊断糖尿病诊断糖尿病距离诊断的年数距离诊断的年数细胞功能细胞功能 (%,HOMA)(%,HOMA)Lebovitz.Di
3、abetes Reviews 1999;7:13953(data are from the UKPDS population:UKPDS 16.Diabetes 1995;44:124958)HOMA:homeostasis model assessmentHOMA:homeostasis model assessment2 2型糖尿病患者的型糖尿病患者的细胞结构紊乱、细胞数量细胞结构紊乱、细胞数量逐渐减少、凋亡增加逐渐减少、凋亡增加-细胞面积细胞面积(%)对照对照T2DButler et al.Diabetes 2003;52:10210;Meier et al.Diabetologia 2
4、005;48:22218;Meier.Diabetologia 2008;51:703-13T2DT2DT2DT2D对照对照NDND体瘦体瘦肥胖肥胖0.000.250.500.751.00凋亡凋亡 (细胞细胞/胰岛胰岛)/(%)/(%-细胞面积细胞面积)*细胞凋亡可能是细胞凋亡可能是2 2型糖尿病型糖尿病细胞衰竭的主要原因细胞衰竭的主要原因-细胞细胞凋亡凋亡 (%)(%)Butler et al.Diabetes 2003;52:102106.2%6.2%正常值上限正常值上限HbAHbA1c1c 中位数中位数(%)(%)常规治疗常规治疗*时间时间(年年)罗格列酮罗格列酮格列苯脲格列苯脲二甲双胍
5、二甲双胍胰岛素胰岛素UKPDS678924681007.58.56.5推荐治疗达标目标推荐治疗达标目标 15 mmol/L则加用SU，Met和/或Met 美国糖尿病学会临床实践指南.UKPDS,n=1704多数传统治疗随时间延长可导致体重增加多数传统治疗随时间延长可导致体重增加ADOPT:5年增加年增加4.8kg 罗格列酮罗格列酮 二甲双胍二甲双胍 格列格列苯苯脲脲5体重体重(kg)年年012349692880100UKPDS:12年增加年增加8kg常规治疗组常规治疗组 (n=411);(n=411);饮食控制饮食控制,若若FBG15 mmol/LFBG15 mmol/L则加用则加用SUSU，
6、MetMet和和/或或MetMet格列苯脲格列苯脲(n=277)随机后年随机后年胰岛素胰岛素(n=409)二甲双胍二甲双胍(n=342)体重变化体重变化(kg)015036912876432UKPDS 34.Lancet 1998:352:85465.n=at baseline;Kahn et al(ADOPT).NEJM 2006;355(23):242743ACCORD,ADVANCEACCORD,ADVANCE和和VADTVADT研究提示：重度低血糖研究提示：重度低血糖事件随治疗强化而增加事件随治疗强化而增加0510152025StandardIntensive(%)p0.01p0.00
7、1p0.001ACCORDACCORD1 1VADTVADT2 2ADVANCEADVANCE3 31.The ACCORD Study Group.NEJM 2008;358:254559;2.Duckwoth et al.(VADT Study group)N Eng J Med 2009;360:120;3.The ADVANCE Collaborative Group.NEJM 2008;358:256072重度低血糖事件发生率（）重度低血糖事件发生率（）重度低血糖事件发生率（）重度低血糖事件发生率（）每每100100患者患者/年年2 2型糖尿病的治疗面临多方面的挑战型糖尿病的治疗面临
8、多方面的挑战糖尿病诊糖尿病诊断断2 2型糖尿病进展的型糖尿病进展的附加因素附加因素碳水化合物碳水化合物代谢参数代谢参数时间时间糖尿病前期糖尿病前期糖尿病糖尿病葡萄糖葡萄糖需要药物治疗需要药物治疗糖尿病并发症糖尿病并发症体重体重心血管风险心血管风险低血糖低血糖细胞功能细胞功能有更有效的解决办法吗？有更有效的解决办法吗？20092009年年ADA/EASDADA/EASD共识推荐：共识推荐：传统药物是首选、传统药物是首选、GLP-1GLP-1类似物是备选的二线用药类似物是备选的二线用药a aSulfonylureas other than glybenclamide(glyburide)or ch
9、lorpropamide.Sulfonylureas other than glybenclamide(glyburide)or chlorpropamide.b b sufficient clinical use to be confident regarding safety.sufficient clinical use to be confident regarding safety.生活方式生活方式 +二甲双胍二甲双胍+强化胰岛素治疗强化胰岛素治疗生活方式生活方式 +二甲双胍二甲双胍+基础胰岛素基础胰岛素生活方式生活方式 +二甲双胍二甲双胍+磺脲类磺脲类a a抗糖尿病治疗抗糖尿病治疗
10、生活方式生活方式+二甲双胍二甲双胍步骤步骤1 1步骤步骤2 2步骤步骤3 3生活方式生活方式 +二甲双胍二甲双胍+吡格列酮吡格列酮生活方式生活方式 +二甲双胍二甲双胍 +GLP-1+GLP-1 类似物类似物b b生活方式生活方式 +二甲双二甲双胍胍+吡格列酮吡格列酮 +磺脲类磺脲类生活方式生活方式 +二甲双胍二甲双胍+基础胰岛素基础胰岛素1 1级级:经验证很有效的核心治疗经验证很有效的核心治疗2 2级级:经验证比较有效的治疗经验证比较有效的治疗无低血糖症无低血糖症 /水肿水肿/充血性心力衰竭充血性心力衰竭/骨丢失骨丢失无低血糖症无低血糖症 /体重体重下降下降/恶心恶心/呕吐呕吐20092009
11、年年ADA/EASD ADA/EASD 专家共识专家共识中推荐的中推荐的2 2型糖尿病血糖管理型糖尿病血糖管理Nathan et al.Diabetologia 2009;52:173020122012年年ADA/EASDADA/EASD共识提出选择降糖药物需要综合考虑共识提出选择降糖药物需要综合考虑Diabetologia(2012)55:15771596疗效疗效（降（降HbA1CHbA1C能力）能力）安全性安全性低血糖低血糖副作用副作用对体重的影响对体重的影响心血管危险因素心血管危险因素Diabetologia 2012;55:157796健康饮食健康饮食,控制体重，增加运动控制体重，增加
12、运动二甲双胍二甲双胍3个月后，个体化个月后，个体化HbA1c不达标，可以开始药物联合治疗不达标，可以开始药物联合治疗高高低风险低风险中性中性/减少减少胃肠道反应胃肠道反应/乳酸酸中毒乳酸酸中毒低低二甲双胍+二甲双胍+二甲双胍+二甲双胍+二甲双胍+最高最高高风险高风险增加增加低血糖低血糖多变多变胰岛素（通常是基础）起始单药治疗两种药物联合治疗疗效疗效(HbA(HbA1c1c)低血糖低血糖体重体重主要副作用主要副作用成本成本疗效疗效(HbA(HbA1c1c)低血糖低血糖体重体重副作用副作用成本成本SU高高中度风险中度风险增加增加低血糖低血糖低低TZD高高低风险低风险增加增加水肿水肿 HF FxHF
13、 Fx高高DPP-4抑制剂中度中度低风险低风险中性中性极少极少高高高低风险减少胃肠道反应高GLP-1受体激动剂2012ADA/EASD2012ADA/EASD共识推荐：共识推荐：GLP-1GLP-1类似物作为二甲双胍之后的选择之一类似物作为二甲双胍之后的选择之一20001960GLP-1GLP-1被发现被发现发现发现 exendin-4exendin-41930198019701990发展为治疗发展为治疗2 2型糖尿型糖尿病的药物病的药物定义定义肠促胰素肠促胰素确定促胰岛素分确定促胰岛素分泌的效应泌的效应命名命名肠胰素肠胰素轴轴 肠促胰素及肠肠促胰素及肠胰素轴进一胰素轴进一步被定义步被定义肠促
14、胰素治疗临床肠促胰素治疗临床药物获批药物获批*2009198719872012GLP-1GLP-1发现发现2525周年周年基于肠促胰素治疗的发展经历了基于肠促胰素治疗的发展经历了8080多年时间多年时间肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要Nauck et al.Diabetologia 1986;29:4652,健康志愿者(n=8)口服葡萄糖负荷口服葡萄糖负荷 静脉输注葡萄糖静脉输注葡萄糖血浆葡萄糖血浆葡萄糖(mmol/L)10 56012018010时间时间(分分)5015血浆葡萄糖血浆葡萄糖 尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于
15、静脉输注葡萄糖尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖胰岛素应答反应胰岛素应答反应胰胰岛岛素素(mU/L)8060402010 5601201800时间时间(分分)肠促胰素肠促胰素效应效应GLP-1GLP-1正常人口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖所触发的胰岛素分泌反应强烈，其正常人口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖所触发的胰岛素分泌反应强烈，其主要原因是前一种情况导致了胃肠道分泌肠促胰岛素（主要原因是前一种情况导致了胃肠道分泌肠促胰岛素（incretinincretin）肠促胰素是胃肠道在摄食营养物质刺激下产生的一组对物质代谢有重要肠促胰素是胃肠道在摄食营养物质刺激下产生的一
16、组对物质代谢有重要生理作用的多肽类激素，它能与位于胰岛生理作用的多肽类激素，它能与位于胰岛细胞表面的特异性受体结合细胞表面的特异性受体结合，刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、促使产生饱食感，刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、促使产生饱食感胰高糖素样肽胰高糖素样肽1(GLP-1)1(GLP-1)是一种重要的肠促胰素是一种重要的肠促胰素 GLP-1GLP-1 由小肠远端的由小肠远端的L L细胞分泌细胞分泌由由3030个氨基酸组成个氨基酸组成进食刺激其释放进食刺激其释放(直接腔内刺激和间接神经刺激直接腔内刺激和间接神经刺激)具有多重功效具有多重功效半衰期仅半衰期仅1-21-2分钟分钟在体内可被广
17、泛存在的二肽激肽酶在体内可被广泛存在的二肽激肽酶 （DPP-DPP-）快速降解而失活快速降解而失活从肾清除从肾清除 被被DPP-4DPP-4酶降解失活酶降解失活天然天然GLP-1GLP-1GLP-1GLP-1受体在人体内受体在人体内广泛广泛分布分布胃肠道系统胃肠道系统心脏和内皮系统心脏和内皮系统 中枢和外周中枢和外周 神经系统神经系统 肾脏肾脏肌肉组织肌肉组织脂肪组织脂肪组织GLP-1肺肺胰岛胰岛细胞和细胞和细胞细胞GLP-1GLP-1对不同靶组织具有多重积极作用对不同靶组织具有多重积极作用L细胞分泌GLP-1GLP-1心脏保护作用心脏保护作用心脏输出心脏输出 大脑大脑神经保护作用神经保护作用
18、食欲食欲胰岛素分泌和合成胰岛素分泌和合成细胞新生细胞新生细胞凋亡细胞凋亡细胞胰高糖素分泌细胞胰高糖素分泌胃胃胃排空胃排空葡萄糖输出葡萄糖输出胰岛素敏感性胰岛素敏感性胰腺胰腺肝脏肝脏心脏心脏肌肉肌肉肠道肠道Baggio LL et al.Gastroenterol 2007;132;213157GLP-1GLP-1对胰腺多种细胞发挥作用对胰腺多种细胞发挥作用rskov et al.Endocrinology 1988;123:2009131.Drucker et al.Proc Natl Acad Sci USA 1987;84:343482胰腺细胞胰腺细胞:细胞细胞a 细胞细胞d 细胞细胞葡萄
19、糖依赖的胰岛素分泌葡萄糖依赖的胰岛素分泌胰高糖素分泌胰高糖素分泌生长抑素分泌生长抑素分泌肝糖输出肝糖输出胰岛素合成胰岛素合成胰腺细胞胰腺细胞:细胞细胞a 细胞细胞d 细胞细胞葡萄糖依赖的胰岛素分泌，葡萄糖依赖的胰岛素分泌，胰高糖素分泌胰高糖素分泌生长抑素分泌生长抑素分泌肝糖输出肝糖输出促进促进B细胞增殖、新生，减少凋亡（基础研究）细胞增殖、新生，减少凋亡（基础研究）Farilla et al.Endocrinology 2003;144:514958;Bulotta et al.J Mol Endocrinol 2002;29:347602 2型糖尿病患者肠促胰素效应减弱型糖尿病患者肠促胰素效
20、应减弱0 02020404060608080胰岛素胰岛素 (mU/L)(mU/L)0 0303060609090120120150150180180时间时间 (min)(min)*0 020204040606080800 0303060609090120120150150180180时间时间 (min)(min)*2 2型糖尿病患者型糖尿病患者 n=14n=14正常人正常人 n=8n=8静脉注射葡萄糖静脉注射葡萄糖口服葡萄糖口服葡萄糖*与口服后的相应值相比与口服后的相应值相比p.05p.05Nauck MA,et al.Nauck MA,et al.DiabetologiaDiabetolog
21、ia.1986;29:46-52.1986;29:46-52.胰岛素胰岛素 (mU/L)(mU/L)胰岛素胰岛素(pmol/L)在高血糖钳夹试验中，持续静脉输注在高血糖钳夹试验中，持续静脉输注(15 mmol/L)时间（分）时间（分）GLP-1(1 pmol)GIP(16 pmol)0500100015002000250020308012030000GLP-1GLP-1显著增加显著增加2 2型糖尿病患者胰岛素分泌型糖尿病患者胰岛素分泌Vilsbll Vilsbll et al.Diabetologia et al.Diabetologia 2002:45:111192002:45:11119G
22、LP-1(GLP-1(而不是而不是GIP)GIP)能够同时增加早相或晚相胰岛素分泌能够同时增加早相或晚相胰岛素分泌Data are meanData are meanSEM.SEM.早期应用早期应用GLP-1GLP-1可刺激动物模型可刺激动物模型细胞质和量的增加细胞质和量的增加Farilla et al.Endocrinology 2003;144:51495158.Bulotta et al.J Mol Endocrinol 2002;29:347360.b-b-细胞新生细胞新生b-b-细胞增殖细胞增殖b-b-细胞肥大细胞肥大b-b-细胞凋亡细胞凋亡细胞再生和细胞量增加细胞再生和细胞量增加b
23、-cell箭头表示箭头表示 GLP-1GLP-1效应效应KeyKeyGLP-1GLP-1抑制新生大鼠胰岛抑制新生大鼠胰岛细胞凋亡细胞凋亡Bregenholt et al.Biochem Biophys Res Commun 2005;330:57784*p0.01,*p0.005Data are meanSD compared with vehicle.ND,no diabetes 新生大鼠胰岛中脂肪酸引起的凋亡新生大鼠胰岛中脂肪酸引起的凋亡细胞因子引起的凋亡细胞因子引起的凋亡GLP-1GLP-1增加糖尿病动物模型的增加糖尿病动物模型的细胞细胞量量细胞量(mg/pancreas)ZDF 大鼠1
24、每天两次注射，6周 研究05101520安慰剂(n=7)利拉鲁肽(n=8)p0.05p=0.0019150 g/kg bid02468安慰剂(n=10)利拉鲁肽(n=10)200 g/kg bid10db/db 小鼠2每天两次注射，2周 研究1.Sturis et al.Br J Pharmacol 2003;140:12332.Data on file2.Rolin et al.Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E74552.数据为均数标准差平均值(1.96 SE);继续服用利拉鲁肽治疗者加拓展期结果为全分析集(FAS).换药者为第2全分析集,近一
25、次观察的结转集(LOCF)0.052周时改为利拉鲁肽时间（周）在52周时改为利拉鲁肽体重变化（kg）HbA1C（%）Pratley et al.Diabetes Care 2012;35:1986-93轻度低血糖轻度低血糖(3.1 mmol/L)(3.1 mmol/L)发生少发生少利拉鲁肽1.2 mg利拉鲁肽1.8 mg利拉鲁肽1.2 mg利拉鲁肽1.8 mg 西格列汀 利拉鲁肽1.2 mg 西格列汀 利拉鲁肽1.8 mgGLP-1GLP-1治疗治疗多重获益显著多重获益显著0-0.2-0.4-0.6-0.8利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg-0.7-0.2SBP下降血压变化（mmHg）HbA
26、HbA1c1c持续显著降低持续显著降低体重持续显著降低体重持续显著降低事件/患者/年GLP-1GLP-1葡萄糖浓度依赖性促进胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌葡萄糖浓度依赖性促进胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌安慰剂安慰剂 人人GLP-1Mean(SE);Mean(SE);*p p0.05;20.05;2型糖尿病患者型糖尿病患者(n=10)(n=10)Nauck et al.Diabetologia 1993;36:74146240300 200 100 0 胰岛素胰岛素(pmol/L)时间时间(分分)-30060 120 180*PBOGLP-1胰高糖素胰高糖素(pmol/L)-300 60 120
27、18020100时间时间(分分)*PBOGLP-1注射注射注射注射葡萄糖葡萄糖(mmol/L)151050-300 60 120 180240*时间时间(分分)PBOGLP-1注射注射240降糖降压降脂体重管理复合终点GLP-1GLP-1治疗使更多患者达标治疗使更多患者达标Meta分析：137 RCTs，39,845患者，至少12周治疗HbA1c 7%的患者百分比8.47.98.68.68.18.4基线HbA1c(%)AGI,alpha-glucosidase inhibitor;RCT,randomised controlled trial;TZD,thiazolidinedione;DPP
28、-4is,dipeptidyl peptidase-4 inhibitors;SU,sulphonylurea;GLP-1RA,glucagon-like peptide 1 receptor agonist Esposito et al.Acta Diabetol 2012;doi:10.1007/s00592-012-0370-9降糖降压降脂体重管理复合终点 AGI TZD DPP-4i Met SU GLP-1RAs AGI TZD DPP-4i Met SU GLP-1RAs17961796研究研究联合联合MetMetLEAD-2 LEAD-2 联合联合MetMet*LEAD-1 LE
29、AD-1 联合联合SUSUHbA1cHbA1c7 7的患者比例的患者比例 (%)(%)GLP-1GLP-1治疗治疗使使6666的的2 2型糖尿病患者型糖尿病患者HbAHbA1 1C C达标达标Marre et al.Diabet Med 2009;26;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care Marre et al.Diabet Med 2009;26;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-22009;32;8490(LEAD-2););Pratley Pratley et a
30、let al.LancetLancet 2010:375;144756 2010:375;144756(Lira (Lira vs.DPP-4i);vs.DPP-4i);Yang,et al.Diabetes,Obesity and Metabolism.2011,13:81-88Yang,et al.Diabetes,Obesity and Metabolism.2011,13:81-88（1796 study1796 study）*利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg总体人群总体人群(Lira vs.DPP-4i:26(Lira vs.DPP-4i:26周周)或在单
31、药治疗基础上加用利拉鲁肽或在单药治疗基础上加用利拉鲁肽(LEAD-2,-1,1796(LEAD-2,-1,1796研究研究)达到达到ADA HbAADA HbA1c1c控制标准的受试者控制标准的受试者*p p0.0001 0.0001*p p0.0010.001 vs.vs.活性对照药。数据来自核心试验。活性对照药。数据来自核心试验。Lira vs.DPP-4iLira vs.DPP-4i联合联合MetMet70605040302010055523653665623434544435522降糖降压降脂体重管理复合终点GLP-1GLP-1治疗治疗有效降低有效降低HbAHbA1 1C C达达1.6
32、%1.6%全部患者,除 之前接受饮食和运动控制的患者,之前接受OAD单药治疗的患者*与对照相比具有显著差异0.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4联合联合SUSULEAD-1 联合联合MetMetLEAD-2 联合联合Met+TZD Met+TZD LEAD-4 联合联合Met+SU Met+SU LEAD-5-1.6-1.3*-1.5*-1.5*单药单药LEAD-351%51%43%43%-1.4*-1.3-1.2-1.6*-1.2*-1.5*-0.9-1.3-0.8-1.1-0.5基线 A1c%8.3 8.18.68.58.48.78.68.48.38.88.78.5
33、8.58.4-1.1*-0.8Met Met 和和/或或 SUSULEAD-6 8.2 8.1利拉鲁肽1.8 mg利拉鲁肽1.2 mg格列美脲罗格列酮甘精胰岛素安慰剂艾塞那肽HbAHbA1c1c变化变化 (%)(%)Marre et al.Diabet Med 2009;26;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-3);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:122430(LEAD-4);Russell
34、-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6)降糖降压降脂体重管理复合终点GLP-1GLP-1治疗治疗可长期维持可长期维持HbAHbA1 1C C水平水平Garber et al.Diabetes 2009*Liraglutide 1.2 mg vs glimepiride,p=0.0376*Liraglutide 1.8 mg vs glimepiride,p=0.00167.5%7.1%6.9%*利拉利拉鲁肽鲁肽1.8mg利拉利拉鲁肽鲁肽1.2mg格列美格列美脲
35、脲8mg周HbAHbA1c1c (%)(%)降糖降压降脂体重管理复合终点GLP-1GLP-1治疗低血糖发生少治疗低血糖发生少利拉鲁肽的低血糖发生率低是由于其葡萄糖依赖的作用机制利拉鲁肽的低血糖发生率低是由于其葡萄糖依赖的作用机制利拉鲁肽治疗的低血糖发生率明显低于利拉鲁肽治疗的低血糖发生率明显低于磺脲类磺脲类(p0.0001)(p0.0001)HbAHbA1c 1c 数值更低时，格列美脲组的低血糖发生率增加数值更低时，格列美脲组的低血糖发生率增加Gough et al.Diabetes 2010;59(Suppl.1):A208(764-P)低血糖事件发生率低血糖事件发生率/患者年患者年26周时
36、的周时的HbA1c(LOCF)654321066.577.58磺脲类磺脲类 利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg降糖降压降脂体重管理复合终点GLP-1GLP-1对心血管系统有保护作用对心血管系统有保护作用心脏心脏 (心肌心肌)增加葡萄糖摄入增加葡萄糖摄入(非胰岛素机制非胰岛素机制)一氧化氮合成一氧化氮合成 p38 MAPp38 MAP激酶活性激酶活性 GLUT-1GLUT-1转运转运抑制凋亡抑制凋亡血管系统血管系统一氧化氮依赖性血管舒张一氧化氮依赖性血管舒张在培养的内皮细胞中减少由在培养的内皮细胞中减少由TNFTNF 介导的介导的PAI-1PAI-1分泌分泌肾肾l 当钠
37、过载以及容量扩张当钠过载以及容量扩张时增加排钠和利尿时增加排钠和利尿 GLP-11.Gutzwiller et al.Endocrinol Metab 2004;89:305561;2.Gutzwiller et al.Digestion 2006;73:142503.Golpon et al.Regul Pept 2001;102:816;4.Liu et al.J Endocrinol 2008;196:5765;5.Liu et al.J Endocrinol 2009;201:5966;6.Zhao et al.J Pharmacol Exp Ther 2006;317:110613.
38、;7.Bose et al.Diabetes 2005;54:14651降糖降压降脂体重管理复合终点THANK YOUSUCCESS2023-1-234可编辑1-5-6-7-4-3-2-10-2.8-2.3-4.3-3.6GLP-1GLP-1治疗治疗明显降低收缩压明显降低收缩压-0.7-0.6-2.6-2.8 收缩压的变化(mmHg)17961796研究研究联合二甲双胍LEAD-2LEAD-2联合二甲双胍LEAD-1LEAD-1联合SULiraLira vs.vs.DPP-4i DPP-4i 联合二甲双胍 利拉鲁肽 1.8 mg 利拉鲁肽1.2 mg整体人群的血压改变(Lira vs.DPP-
39、4i:26 weeks);与二甲双胍单药治疗(LEAD-2,6,1796研究,:26 weeks);*与对照药物有显著差异Marre et al.Diabet Med 2009;26;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Pratley et al.Lancet 2010:375;144756(Lira vs.DPP-4i);Yang,et al.Diabetes,Obesity and Metabolism.2011,13:81-88（1796 study）降糖降压降脂体重管理复合终点GLP-1GLP-1治疗
40、治疗可降低收缩压达可降低收缩压达6.7mmHg6.7mmHgMarre et al.Diabet Med 2009;26;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-3);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:122430(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:39
41、47(LEAD-6)SBP变化(mmHg)联联合合SU LEAD-1 联联合合Met LEAD-2 联联合合Met+TZD LEAD-4 联联合合Met+SU LEAD-5 单药单药治治疗疗LEAD-31-5-6-7-4-3-2-10-0.7-2.8*0.4-2.6-2.8-6.7-5.6-4.0*0.5-0.9-2.3*-2.1-3.6*-2.5-2.0联联合合Met 和和/或或 SULEAD-6-1.1全部患者。*p0.0001*p0.001*p0.05，与基线相比。安慰剂利拉鲁肽1.8 mg利拉鲁肽1.2 mg格列美脲罗格列酮甘精艾塞那肽降糖降压降脂体重管理复合终点GLP-1GLP-1治
42、疗可治疗可调节血脂调节血脂Plutzky et al.EASD 2009,abstract 762.*p0.05 vs.利拉鲁肽 1.8 mg;*p0.05 vs.利拉鲁肽 1.2 mgData expressed as mean value95%CI.总胆固醇总胆固醇LDLLDL（低密度脂蛋白）（低密度脂蛋白）利拉鲁肽 1.8mg格列美脲利拉鲁肽 1.2mg甘精胰岛素安慰剂罗格列酮艾塞那肽降糖降压降脂体重管理复合终点GLP-1GLP-1作用于中枢神经系统和胃肠道作用于中枢神经系统和胃肠道 胃排空与胃酸分胃排空与胃酸分泌泌GLP-1GLP-1饱食感饱食感食物摄取食物摄取学习和记忆功能学习和记忆
43、功能(动物研究动物研究)神经保护神经保护(动物研究动物研究)Kieffer,Habener.Endocr Rev 1999;20:876913.Flint et al.J Clin Invest 1998;101:51520.Wettergren et al.Dig Dis Sci 1993;38:66573.During et al.Nat Med 2003;9:11739.Perry et al.J Pharmacol Exp Ther 2002;302:8818.Perry et al.J.Neurosci Res 2003;72:60312.Bose et al.Diabetes 20
44、05;54:14651.Kavianipour et al.Peptides 2003;24:56978.Thrainsdottir et al.Diab Vasc Dis Res 2004;1:403.Nikolaidis,et al.Circulation 2004;109:9625.Nystrom et al.Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:E120915.Nystrom et al.Regul Pept 2005;125:1737.降糖降压降脂体重管理复合终点早期应用早期应用GLP-1GLP-1体重明显降低体重明显降低0.0-0.5-1.0
45、-1.5-2.051%51%43%43%2.6*1.12.8*-2.5-3.0-3.52.52.01.51.00.50.3*2.117961796研究研究联合MetLEAD-2LEAD-2联合MetLEAD-1LEAD-1联合SU-4.02.8*3.7*1.2 LiraDPP-4iLiraDPP-4i联合Met0.2*体重变化(kg)利拉鲁肽 1.8 mg 利拉鲁肽1.2 mg2.4*2.2*整体人群的体重改变(Lira vs.DPP-4i:26 weeks);与二甲双胍单药治疗(LEAD-2,6,1796研究,:26 weeks);*与对照药物有显著差异Marre et al.Diabet
46、Med 2009;26;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Pratley et al.Lancet 2010:375;144756(Lira vs.DPP-4i);Yang,et al.Diabetes,Obesity and Metabolism.2011,13:81-88（1796 study）降糖降压降脂体重管理复合终点GLP-1GLP-1降低体重可达降低体重可达3.2kg3.2kg体重变化体重变化 (kg)(kg)0.0-0.5-1.0-1.5-2.0-1.8*-2.0*51%51%43%43%-2
47、.6*-2.1*-2.5*-1.0*+1.1-2.8*+1.6+0.6-2.5-3.0-3.2-2.9-3.52.52.01.51.00.5+1.0+0.3*-0.2*+2.1联合联合SU SU LEAD-1 联合联合MetMetLEAD-2 联合联合Met+TZD Met+TZD LEAD-4 联合联合Met+SU Met+SU LEAD-5 单药治疗单药治疗LEAD-3联合联合Met Met 和和/或或SU SU LEAD-6 安慰剂利拉鲁肽1.8 mg利拉鲁肽1.2 mg格列美脲罗格列酮甘精艾塞那肽全部患者；*与对照相比具有显著差异Marre et al.Diabet Med 2009;
48、26;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-3);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:122430(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6)降糖降压降脂体重管理复合终点关于体重的思考关于体重的思考 降低体重的成分降低体重的成分：脂肪组织
49、脂肪组织 or or 瘦组织？瘦组织？减少脂肪减少脂肪：内脏脂肪内脏脂肪 or or 皮下脂肪？皮下脂肪？降糖降压降脂体重管理复合终点-4-4-3-3-2-2-1-10 01 12 23 3组织重量的变化组织重量的变化,kg,kg脂肪组织瘦组织利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg安慰剂GLP-1GLP-1降低的体重降低的体重2/32/3是脂肪组织是脂肪组织中国人的内脏脂肪含量更多中国人的内脏脂肪含量更多居住满居住满3 3年的加拿大当地居民年的加拿大当地居民,使用使用CTCT来测量内脏脂肪来测量内脏脂肪b b0.010.01，c c 0.0010.001（与同性别的欧洲裔居民比较）（与同性别的欧
50、洲裔居民比较）Am J Clin Nutr 2007;86:3539男性男性女性女性使用线性回归分析，校正年龄、使用线性回归分析，校正年龄、BMIBMI、总脂肪量后的内脏脂肪含量、总脂肪量后的内脏脂肪含量欧洲裔（n=201）加拿大当地土著（n=195）华裔（n=219）南亚裔（n=207）降糖降压降脂体重管理复合终点内脏脂肪含量与胰岛素抵抗程度相关内脏脂肪含量与胰岛素抵抗程度相关Indulekha K,Clinical Biochemistry,2011;44:281287内脏脂肪不同四分位患者的胰岛素抵抗程度内脏脂肪不同四分位患者的胰岛素抵抗程度皮下脂肪不同四分位患者的胰岛素抵抗程度皮下脂肪
