1、第二章 药物代谢动力学主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的动力学规律。意义：药物要产生特有的效应，必须在作用部位药物要产生特有的效应，必须在作用部位达到适当浓度。要达到适当浓度，与药物剂量及达到适当浓度。要达到适当浓度，与药物剂量及药动学有密切相关，它对药物的起效时间、效应药动学有密切相关，它对药物的起效时间、效应强度、持续时间有很大影响。强度、持续时间有很大影响。给药部位给药部位作用部位作用部位 binding freebinding free 储存部位储存部位 free bindingfree binding药物药物血管外血管外给药给药 (血浆血浆)游离药物游离药物 (free
2、)(free)血浆蛋白血浆蛋白 binding 代谢产物代谢产物 (肾脏肾脏)排排 泄泄excretion (肝脏肝脏)代代 谢谢（biotransformation）absorptiondistribution distribution distribution 药物体内过程及作用部位药物浓度变化的关系跨越多层生物膜，进行多次转运跨越多层生物膜，进行多次转运效应器官效应器官血药浓度达到阈浓度才能血药浓度达到阈浓度才能产生产生效应效应代谢器官及排泄器官代谢器官及排泄器官而使效应而使效应消除消除。生物膜生物膜是由蛋白质和液态的是由蛋白质和液态的脂质双分子层脂质双分子层（主要是磷脂）所组成。（主要
3、是磷脂）所组成。脂溶性脂溶性大大、极性、极性小小的药物较的药物较易易通过。通过。第一节 药物分子的跨膜转运第一节 药物分子的跨膜转运一、方式水溶性扩散水溶性扩散脂溶性扩散脂溶性扩散借助借助流体静压或渗透压流体静压或渗透压，水溶性小分子药物通过细，水溶性小分子药物通过细胞膜的胞膜的水性通道。水性通道。大多数细胞（大多数细胞（结肠、肠道、泌尿道等上皮细胞结肠、肠道、泌尿道等上皮细胞）膜）膜孔道小，孔道小，血浆游离药物浓度血浆游离药物浓度 碘碘甲状腺甲状腺 钙钙骨骼骨骼 氯喹氯喹肝脏肝脏 庆大霉素庆大霉素角质蛋白（皮肤、毛发、指甲）角质蛋白（皮肤、毛发、指甲）四环素与钙络合四环素与钙络合骨骼和牙齿骨
4、骼和牙齿生长抑制、牙齿黄染或畸形生长抑制、牙齿黄染或畸形药物与组织的结合是药物在体内的一种贮存形式药物与组织的结合是药物在体内的一种贮存形式（四）体液的（四）体液的pHpH和药物和药物pKapKa决定药物分布重要因素决定药物分布重要因素细胞内液细胞内液pH7.0pH7.0，细胞外液，细胞外液pH7.4pH7.4，一般弱碱性药物在细胞内浓度，一般弱碱性药物在细胞内浓度较高，弱酸性药物在细胞外液浓度较高。较高，弱酸性药物在细胞外液浓度较高。利用这一原理对药物中毒进行解毒。利用这一原理对药物中毒进行解毒。1.1.血脑屏障（血脑屏障（BBBBBB）：）：血管壁与神经胶质血管壁与神经胶质细胞形成的细胞形
5、成的血浆与脑细胞外液间血浆与脑细胞外液间的屏障的屏障和由脉络膜丛形成的和由脉络膜丛形成的血浆与脑脊液血浆与脑脊液间的间的屏障。有保护脑组织生理屏障作用。分屏障。有保护脑组织生理屏障作用。分子大、极性高的药物不能通过。磺胺嘧子大、极性高的药物不能通过。磺胺嘧啶易通过，用于细菌性脑膜炎啶易通过，用于细菌性脑膜炎 。2.2.胎盘屏障：胎盘屏障：胎盘绒毛与子宫血窦间的屏胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。几乎所有药物都能穿过胎盘屏障进入障。几乎所有药物都能穿过胎盘屏障进入胎儿，只是程度和快慢不同。胎儿，只是程度和快慢不同。3.3.血血-眼屏障、血眼屏障、血-关节囊屏障关节囊屏障（五）体内屏障（五）体内屏障三、
6、代谢药物作为外源性活性物质在体内发生化学结构的改变。药物作为外源性活性物质在体内发生化学结构的改变。机体代谢(CYP450)作用降低或完全消失（灭活）作用降低或完全消失（灭活）出现作用或作用增强（活化）出现作用或作用增强（活化）出现毒性（活化）出现毒性（活化）phase phase 诱导剂：巴比妥类、苯妥英钠、利福平等诱导剂：巴比妥类、苯妥英钠、利福平等抑制剂：异烟肼、西咪替丁、保泰松等抑制剂：异烟肼、西咪替丁、保泰松等肝、胃肠道、肺、肝、胃肠道、肺、皮肤、肾皮肤、肾排泄途径：排泄途径：肾脏、肺肾脏、肺、胆汁、乳腺、汗腺、唾液腺、泪腺。、胆汁、乳腺、汗腺、唾液腺、泪腺。四、排泄指药物及其代谢物
7、被排出体外的最终过程。指药物及其代谢物被排出体外的最终过程。（一）肾脏排泄排泄排泄肾小球滤过和肾小管分泌肾小球滤过和肾小管分泌回收再利用回收再利用肾小管重吸收肾小管重吸收尿液尿液pHpH值值影响药物的排泄速度。影响药物的排泄速度。以肾脏排泄为主要消除途径的药物以肾脏排泄为主要消除途径的药物在肾功能受损时，消除速度减慢，在肾功能受损时，消除速度减慢，给药量相应减少。给药量相应减少。（二）经消化道排泄 Liver小肠小肠粪便排泄粪便排泄门静脉门静脉胆管胆管肝肠循环：肝肠循环：某些药物经肝脏转某些药物经肝脏转化后，并自胆汁排入小肠，被化后，并自胆汁排入小肠，被相应的水解酶转化成原型药物，相应的水解酶
8、转化成原型药物，再被重吸收，这种肝脏、胆汁、再被重吸收，这种肝脏、胆汁、小肠间的循环。小肠间的循环。增加药物体内滞留时间，如洋增加药物体内滞留时间，如洋地黄毒苷、地高辛。地黄毒苷、地高辛。对体内药物浓度的影响？对体内药物浓度的影响？（三）其他途径通过唾液、乳汁、汗液、泪液等排泄。通过唾液、乳汁、汗液、泪液等排泄。乳汁乳汁pHpH略低于血浆，略低于血浆，碱性药物碱性药物（吗啡、（吗啡、阿托品）可较多自乳汁排泄。阿托品）可较多自乳汁排泄。第四节 药物消除动力学药物消除：药物消除：指生物转化和排泄的统称。指生物转化和排泄的统称。第五节 体内药物的药量-时间关系一、一次给药的药-时曲线下面积CmaxT
9、maxAUC药物进入血循环的总量药物进入血循环的总量二、多次给药的稳态血浆药物浓度稳态浓度（坪值）：稳态浓度（坪值）：按一级动力学规律消除的药物，多按一级动力学规律消除的药物，多次给药后，体内消除的药量和进入体内的药量相等时，次给药后，体内消除的药量和进入体内的药量相等时，体内药物总量不再增加而达到稳定状态，此时的血浆药体内药物总量不再增加而达到稳定状态，此时的血浆药物浓度称为。物浓度称为。到达坪值时间仅取决于到达坪值时间仅取决于半衰期半衰期。在剂量和给药间隔时间。在剂量和给药间隔时间不变下，经过不变下，经过45个个半衰期基本可达到坪值。半衰期基本可达到坪值。提高给药频率或增加剂量提高给药频率
10、或增加剂量仅能仅能改变改变AUCAUC或或CmaxCmax或或CminCmin药药-时曲线意义时曲线意义;l上升段的斜率：吸收快时，斜率大；上升段的斜率：吸收快时，斜率大；l降段的坡度：消除快的药物，下降坡度大；降段的坡度：消除快的药物，下降坡度大；lCmaxCmax：吸收程度的大小：吸收程度的大小lTmaxTmax：吸收速度的快慢：吸收速度的快慢l给药剂量可影响药给药剂量可影响药-时曲线的形态时曲线的形态一、消除半衰期（half life，t1/2）1.1.定义：定义：指血浆药物浓度下降一半所需的时间。反指血浆药物浓度下降一半所需的时间。反映体内药物消除速度。映体内药物消除速度。2.临床指导
11、意义：临床指导意义：（1）确定给药的）确定给药的间隔时间；间隔时间；（2）按）按t1/2的间隔的间隔连续给药，需连续给药，需45个个t1/2 血药达坪值；血药达坪值；（3）停药后血中）停药后血中药物基本消除的时药物基本消除的时间为间为45个个t1/2 第六节 药动学重要参数时间时间（半衰期）（半衰期）累积量累积量 消除量消除量 血浆药物浓度（血浆药物浓度（%稳态）稳态）87.5 94 97 二、清除率（clearance，CL）定义：定义：指机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容指机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，即单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清积，即单位时间内有多少毫
12、升血浆中所含药物被机体清除，其单位为除，其单位为ml/minml/min。CLCL仅表示药物从血中清除的速率，并不是被清除药物的仅表示药物从血中清除的速率，并不是被清除药物的具体量。具体量。意义：意义：CLCL小，首关消除少，小，首关消除少，F F大。大。总体清除率（血浆清除率）总体清除率（血浆清除率）=肝脏肝脏+肾脏肾脏+其他清除器官其他清除器官仅某一器官在每单位时间内能将多少容积血浆中的药物仅某一器官在每单位时间内能将多少容积血浆中的药物清除则称为该器官清除率（肝清除率、肾清除率）清除则称为该器官清除率（肝清除率、肾清除率）三、表观分布容积（Vd）定义：定义：当血浆和组织内药物分布达到平衡
13、后，体内药物当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度再体内分布时所需体液容积。按此时的血浆药物浓度再体内分布时所需体液容积。意义：意义：主要估计药物在体内分布的情况或与组织主要估计药物在体内分布的情况或与组织 结合的程度结合的程度,指导用药剂量。指导用药剂量。Vd=5LVd=5L血浆；血浆；Vd=10Vd=1020L20L细胞外液细胞外液Vd40LVd40L广泛进入组织广泛进入组织器官；器官；Vd100Vd100 高度集中于高度集中于某个器官内（如碘）或分某个器官内（如碘）或分布至大范围的特殊组织中布至大范围的特殊组织中（如集中分布于骨髂或脂（如集中分布于骨髂或脂肪等组织
14、中）肪等组织中）四、生物利用度（F）定义：定义：经任何给药途径给予一定剂量的药物后达到全身经任何给药途径给予一定剂量的药物后达到全身血循环内药物的百分率。血循环内药物的百分率。A（进入体循环的药量）（进入体循环的药量）F=100%D（用药剂量）（用药剂量）F另一个含义即药物进入全身另一个含义即药物进入全身循环的速度循环的速度相对生物利用度相对生物利用度绝对生物利用度绝对生物利用度F=AUC血管外给药血管外给药AUC静脉给药静脉给药X100%F=AUC受试试剂受试试剂AUC标准试剂标准试剂X100%生物等效性生物等效性(bioequivalence)第七节 药物剂量的设计和优化大多数药物均需多次
15、给药，属一级动力学消除的药物如每大多数药物均需多次给药，属一级动力学消除的药物如每隔一个隔一个t1/2等量给药一次，则经过等量给药一次，则经过57个个t1/2血药浓度血药浓度可达到一个稳态可达到一个稳态/坪值。药时曲线开始呈峰值与谷值交坪值。药时曲线开始呈峰值与谷值交替组成的锯齿形上升，然后逐渐趋于平稳。替组成的锯齿形上升，然后逐渐趋于平稳。维持量维持量负荷量负荷量个体化治疗个体化治疗1 1、选择和确定一个靶浓度；、选择和确定一个靶浓度；2 2、根据病人特点估算、根据病人特点估算CLCL和和VdVd；3 3、计算负荷量、维持量、给药速度以求靶浓度；、计算负荷量、维持量、给药速度以求靶浓度；4 4、根据计算，达、根据计算，达C CSSSS后测血药浓度。后测血药浓度。5 5、根据血药浓度计算病人、根据血药浓度计算病人CLCL和和VdVd；6 6、根据临床反应修正靶浓度；、根据临床反应修正靶浓度；7 7、6 6后再从后再从3 3做起做起合理治疗方案步骤
