1、2022-12-191 一、一、胆碱受体激动药胆碱受体激动药（cholinoceptorcholinoceptor agonists agonists）二、二、胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药（/抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药）重点：重点：掌握乙酰胆碱的掌握乙酰胆碱的M M样作用及样作用及N N样作用样作用毛果芸香碱的药理作用和机制、临床应用毛果芸香碱的药理作用和机制、临床应用 胆碱受体激动药胆碱受体激动药 （cholinoceptorcholinoceptor agonists)agonists)是一类通过是一类通过和胆碱受体结合并激动受体和胆碱受体结合并激动受体，发挥与递质发挥与递质AChACh相似
2、作用的药物。相似作用的药物。乙酰胆碱乙酰胆碱 (acetylcholine,Ach(acetylcholine,Ach)来源来源 1.1.内源性：内源性：AchAch为胆碱能神经递质。为胆碱能神经递质。2.2.人工合成：人工合成：CH2CH2C-O-CH3N+CH3CH3CH3O分子中的分子中的季铵基团季铵基团和和酯基酯基是药物是药物作用的关键结构作用的关键结构在组织中在组织中易被易被胆碱酯酶胆碱酯酶破坏破坏，水，水溶液不稳定溶液不稳定不易透过血脑屏障不易透过血脑屏障 乙酰胆碱作用乙酰胆碱作用 lM样作用样作用q心脏抑制：心脏抑制：q血管扩张血管扩张q平滑肌：支气管、胃肠平滑肌：支气管、胃肠道
3、、膀胱、子宫等平滑道、膀胱、子宫等平滑肌收缩肌收缩q 瞳孔收缩瞳孔收缩 睫状肌收缩睫状肌收缩q腺体：分泌腺体：分泌lN样作用样作用l (小、大剂量小、大剂量)q神经节兴奋神经节兴奋q骨骼肌兴奋骨骼肌兴奋q肾上腺髓质分泌肾肾上腺髓质分泌肾上腺素上腺素中枢作用：中枢作用：中枢中存在胆碱能神经元中枢中存在胆碱能神经元 拟胆碱药可增进学习、记忆行为，而拟胆碱药可增进学习、记忆行为，而M胆碱受体阻断药可引起镇静、健忘胆碱受体阻断药可引起镇静、健忘2022-12-197A A：血管内皮完整：血管内皮完整B B：血管内皮受损：血管内皮受损乙酰胆碱扩张去甲肾上腺素引起的血管收缩作用依赖乙酰胆碱扩张去甲肾上腺素
4、引起的血管收缩作用依赖于于 醋甲胆碱（乙酰甲胆碱）醋甲胆碱（乙酰甲胆碱）氨甲酰胆碱（卡巴胆碱氨甲酰胆碱（卡巴胆碱 carbacholcarbachol)与与AchAch相似，相似，不易被不易被AchEAchE解解，故，故作用较长。作用较长。醋甲胆碱醋甲胆碱主要用于口腔干燥症主要用于口腔干燥症氨甲酰胆碱氨甲酰胆碱局部滴眼以局部滴眼以治疗青光眼治疗青光眼。生物碱类生物碱类(M(M受体激动药受体激动药)毛果芸香碱毛果芸香碱(pilocarpine(pilocarpine,匹鲁卡品匹鲁卡品)药理作用药理作用 作用机制：选择性作用机制：选择性(直接直接)激动激动M M受体，产受体，产生生M M样作用。样
5、作用。1.1.对眼睛的作用：有三对眼睛的作用：有三l（1 1）缩瞳）缩瞳l（2 2）降低眼内压）降低眼内压 l（3 3）调节痉挛）调节痉挛2022-12-1911 (1)(1)缩瞳缩瞳 兴奋瞳孔虹膜括约肌上的兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M M受体，受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。2022-12-1912(2)(2)降低眼内压降低眼内压 巩膜巩膜虹膜虹膜角膜角膜晶状体晶状体悬韧带悬韧带睫状肌睫状肌 Schelemm管管睫状肌睫状肌开角型开角型闭角型青光眼闭角型青光眼睫状肌上皮细胞产生睫状肌上皮细胞产生小梁网小梁网前房角前房角后房角后房角小梁网小梁网睫状肌上皮细胞产生睫状肌
6、上皮细胞产生瞳孔瞳孔静脉窦静脉窦后房角后房角前房角前房角睫状前静脉睫状前静脉2022-12-1915(3)(3)调节痉挛调节痉挛睫状肌睫状肌M M受体兴奋受体兴奋,睫状肌收缩睫状肌收缩,睫状肌向眼中心睫状肌向眼中心部方向拉紧部方向拉紧,悬韧带松弛悬韧带松弛,晶状体变凸晶状体变凸,屈光度屈光度增大增大,近物清楚近物清楚,远物模糊远物模糊称调节痉挛。称调节痉挛。悬韧带松弛悬韧带松弛晶状体变凸晶状体变凸2022-12-1917调节痉挛：悬韧带松弛，晶状体突出，调节于近视，调节痉挛：悬韧带松弛，晶状体突出，调节于近视，看近物清楚，远物模糊由睫状肌收缩所致看近物清楚，远物模糊由睫状肌收缩所致2.2.对腺
7、体作用对腺体作用可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。临床应用临床应用 1.1.青光眼青光眼 毛果芸香碱是青光眼首选药物。毛果芸香碱是青光眼首选药物。特点：特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。性好。可分为急性和慢性，症状？重要致盲疾病。可分为急性和慢性，症状？重要致盲疾病。闭角型青光眼闭角型青光眼（充血性青光眼）（充血性青光眼）开角型青光眼开角型青光眼（单纯性青光眼）（单纯性青光眼）治疗治疗:药物治疗药物治疗 手术治疗。手术治疗。2022-12-1920视野狭窄2022-12-19224.4.暗适应困难：暗适应困难：2022-1
8、2-1923既可兴奋神经节上的既可兴奋神经节上的N1N1受体，又可兴奋骨受体，又可兴奋骨骼肌上的骼肌上的N2N2受体，作用广泛而复杂。受体，作用广泛而复杂。2022-12-1925新新期的明的作用机制，作期的明的作用机制，作用特点，临床应用，用特点，临床应用，毒扁毒扁豆碱作用特点。豆碱作用特点。第第 七七 章章 抗抗AChEAChE药药Anti-Acetylcholinesterase and Cholinesterase reacivators2022-12-1926定义：定义：能与能与AchEAchE结合，使结合，使AchEAchE活性活性受到抑制，从而使受到抑制，从而使Ach Ach 堆
9、积或增多，堆积或增多，产生拟胆碱作用。产生拟胆碱作用。（）Ach 胆碱胆碱+乙酸乙酸AchE 新斯的明新斯的明 使使Ach2022-12-1927胆碱酯酶胆碱酯酶（Cholinesterase ChECholinesterase ChE）乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase AchE(Acetylcholinesterase AchE)2022-12-1928胆碱酯酶胆碱酯酶真性胆碱酯酶真性胆碱酯酶 胆碱能神经末梢突触间胆碱能神经末梢突触间隙隙 神经元神经元 红细胞红细胞 对对AchAch特异性高特异性高假性胆碱酯酶假性胆碱酯酶 神经胶质细胞神经胶质细胞 血浆，肝
10、、肾、肠血浆，肝、肾、肠 对对AchAch特异性低特异性低 也可水解其他胆碱也可水解其他胆碱酯类，如酯类，如琥珀胆碱琥珀胆碱,先天性先天性缺少缺少BchE的人的人琥珀胆碱易中毒。琥珀胆碱易中毒。2022-12-1929 AChACh季铵季铵阳离子阳离子头，以静电引力与酶的头，以静电引力与酶的阴离子阴离子部位结合，酶酯解部位丝氨酸羟部位结合，酶酯解部位丝氨酸羟基与基与AChACh羰基碳结合。羰基碳结合。AChACh与与AchEAchE复合物裂解，释放胆碱和乙复合物裂解，释放胆碱和乙酰化酰化AchEAchE 乙酰化乙酰化AchEAchE迅速水解，分离出乙酸，迅速水解，分离出乙酸，恢复酶活性。恢复酶
11、活性。11.ppt11.ppt乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 阴阴离离子子部部位位酯解部位酯解部位组组氨氨酸酸丝丝氨氨酸酸2022-12-1931AchEAch-AchE复合物胆碱乙酰化AchE乙酸Ach2022-12-1932 易逆性抗易逆性抗AChEAChE药：药：新斯的明、毒扁豆碱新斯的明、毒扁豆碱难逆性抗难逆性抗AChEAChE药：药：有机磷酸酯类有机磷酸酯类2022-12-1933一、常用易逆性抗一、常用易逆性抗AChEAChE药药新斯的明（新斯的明（neostigmineneostigmine 又名普鲁斯的明又名普鲁斯的明）与与AchAch结构相似结构
12、相似作用特点：作用特点：对骨骼肌、胃肠平滑肌作用强对骨骼肌、胃肠平滑肌作用强,对腺对腺体、眼、心血管、支气管作用弱。体、眼、心血管、支气管作用弱。2022-12-1934action and effectaction and effect1 N1 N样作用：骨骼肌强大兴奋作用样作用：骨骼肌强大兴奋作用 N2N2最强：（最强：（-）chEAch+N2-RchEAch+N2-R 直接激动直接激动N2N2R R 运动运动N N释放释放AchAch2 M2 M样作用样作用 胃肠和膀胱平滑肌收缩胃肠和膀胱平滑肌收缩 较强较强 心血管心血管心率心率 瞳孔瞳孔，眼压，眼压，腺体、支气管腺体、支气管弱弱202
13、2-12-1935囊泡突触间隙宽受体总面积减少皱折少AchAchchE重症肌无力患者神经-肌肉接头2022-12-1936luseusel1 1 重症肌无力重症肌无力:l一般一般P.OP.O，重者注射给药。，重者注射给药。2 2 术后腹气胀，尿潴留：（术后腹气胀，尿潴留：（+）平滑肌）平滑肌l3 3 阵发性室上性心动过速：阵发性室上性心动过速：心率心率l4 4 非去极化型肌松药非去极化型肌松药(筒箭毒碱筒箭毒碱)和阿托品和阿托品中毒中毒2022-12-19372022-12-1938给药途径：给药途径：除严重和紧急情况需注射给药外，一般除严重和紧急情况需注射给药外，一般多采用口服给药。多采用口
14、服给药。2022-12-1939adverse reactionadverse reaction1 M1 M样症状：样症状：禁用：机械性肠梗阻，禁用：机械性肠梗阻，尿路梗阻，支气管哮喘。尿路梗阻，支气管哮喘。2 2应注意鉴别用量不足或过量应注意鉴别用量不足或过量 加加 依酚氯铵依酚氯铵 2022-12-1940l 依酚氯铵依酚氯铵l特点：特点：l 抗抗AchE弱，骨骼肌作用强、快、短弱，骨骼肌作用强、快、短l用于：用于：l 诊断重症肌无力诊断重症肌无力l 鉴别重症肌无力治疗过程中的用量鉴别重症肌无力治疗过程中的用量2022-12-1941毒扁豆碱：（依色林）毒扁豆碱：（依色林）水溶液不稳定。水
15、溶液不稳定。脂溶性高（脂溶性高（叔胺类叔胺类）口服，注射口服，注射易吸收，透血脑易吸收，透血脑 （CNSCNS）,属中枢性属中枢性AchEAchE抑制剂抑制剂effect and use effect and use 类似毛果芸香碱类似毛果芸香碱,作用快、强、久，刺激性强作用快、强、久，刺激性强用于用于:青光眼青光眼,用阿托品对眼调节麻痹的对抗用阿托品对眼调节麻痹的对抗加速眼恢复。加速眼恢复。老年痴呆老年痴呆副作用：收睫状肌强副作用：收睫状肌强痉挛痉挛头疼，眼痛头疼，眼痛2022-12-1942 他克林他克林 （tacrinetacrine）l研究应用早，毒性大，表现为肝损害研究应用早，毒性大
16、，表现为肝损害 多奈哌齐多奈哌齐l耐受性好，副反应少耐受性好，副反应少2022-12-1943二、难逆性抗胆碱酯酶药二、难逆性抗胆碱酯酶药 (1)(1)农药：农药：剧毒：剧毒：甲拌磷（甲拌磷（39113911）、对硫磷（）、对硫磷（16051605）、内硫磷）、内硫磷（10591059）强毒：强毒：敌敌畏（敌敌畏（DDVPDDVP）、）、低毒：低毒：马拉硫磷（马拉硫磷（40494049）、乐果、敌百虫）、乐果、敌百虫(2)(2)神经毒剂：神经毒剂：如沙林、塔朋和梭曼等如沙林、塔朋和梭曼等 v脂溶性高，易挥发，有大蒜臭味脂溶性高，易挥发，有大蒜臭味有机磷酸酯类有机磷酸酯类 呼吸系统呼吸系统经口、
17、消化道经口、消化道皮肤、粘膜皮肤、粘膜Point多数有机磷为脂溶性多数有机磷为脂溶性吸收迅速吸收迅速可由完整皮肤吸收可由完整皮肤吸收2022-12-1945 中毒机制中毒机制 有机磷酸酯类有机磷酸酯类P P与与AchEAchE上酯解部位的上酯解部位的OHOH呈共价呈共价键结合，形成磷酰化胆碱酯酶，使键结合，形成磷酰化胆碱酯酶，使AchEAchE失去活性，体失去活性，体内内AchAch蓄积过多而引起中毒。蓄积过多而引起中毒。胆碱酯酶胆碱酯酶的的“老化老化”（agingaging）:磷酰化胆碱磷酰化胆碱酯酶的酯酶的烷氧基烷氧基断裂，生成更加稳定的断裂，生成更加稳定的单烷氧基单烷氧基磷酰化胆碱酯酶磷
18、酰化胆碱酯酶，这种现象称为，这种现象称为“老化老化”2022-12-1946【中毒症状中毒症状】广泛而多样，分急性毒性和慢性毒性。广泛而多样，分急性毒性和慢性毒性。1急性毒性急性毒性 轻度：轻度：M M 中度：中度：M+N M+N 重度：重度：M+N+M+N+中枢中枢 (先兴奋后抑制先兴奋后抑制昏迷、呼吸中枢麻痹）昏迷、呼吸中枢麻痹）2.2.慢性中毒：神经衰弱和其他慢性中毒：神经衰弱和其他 2022-12-1947 虹膜括约肌、睫状肌兴奋，腺体分泌增加，虹膜括约肌、睫状肌兴奋，腺体分泌增加，平滑肌收缩加强平滑肌收缩加强l瞳孔缩小，视物模糊，流涎，出汗；瞳孔缩小，视物模糊，流涎，出汗；l心动过缓
19、，血压下降心动过缓，血压下降l支气管分泌物增多，支气管痉挛，呼吸困难，支气管分泌物增多，支气管痉挛，呼吸困难，严重者肺水肿严重者肺水肿l恶心，呕吐，腹痛，腹泻，大小便失禁恶心，呕吐，腹痛，腹泻，大小便失禁2022-12-1948 激动激动N2N2受体受体l肌肉震颤，抽搐肌肉震颤，抽搐l严重者，肌无力甚至呼吸麻痹严重者，肌无力甚至呼吸麻痹 激动激动N1N1受体受体l引起交感神经节后纤维兴奋，可出引起交感神经节后纤维兴奋，可出现血压升高现血压升高2022-12-1949l对中枢系统对中枢系统先兴奋先兴奋后抑制后抑制l出现不安，震颤，谵妄，昏迷出现不安，震颤，谵妄，昏迷l血管运动中枢抑制，血压下降血
20、管运动中枢抑制，血压下降l呼吸中枢麻痹，致呼吸停止呼吸中枢麻痹，致呼吸停止2022-12-19501.1.清除和避免再吸收毒物毒物清除和避免再吸收毒物毒物 :清洗皮肤；洗清洗皮肤；洗胃；导泻，输液。胃；导泻，输液。2.2.应用特效解毒药应用特效解毒药(阿托品、解磷定）阿托品、解磷定）（1 1）必须及早、足量、反复使用阿托品，达）必须及早、足量、反复使用阿托品，达阿托品化阿托品化阿托品化阿托品化的主要表现：一大二干三红四快五消失的主要表现：一大二干三红四快五消失（2 2）必须与胆碱酯酶复活药合用）必须与胆碱酯酶复活药合用 3 3 对症治疗：吸氧、人工呼吸、输液、用升压药对症治疗：吸氧、人工呼吸、
21、输液、用升压药及抗惊厥药等。及抗惊厥药等。n(敌百虫勿用碱性液洗胃！敌百虫勿用碱性液洗胃！)【解救原则【解救原则】2022-12-1951（cholinesterasereactivators）作用：作用：使受抑的胆碱酯酶恢复活性。使受抑的胆碱酯酶恢复活性。应用：应用：解救有机磷酸酯类中毒。解救有机磷酸酯类中毒。代表药物代表药物：碘解磷定（碘解磷定（派姆，派姆，PAMPAM）氯磷定（氯磷定（PAM-ClPAM-Cl）使用原则使用原则 及早、足量、反复用药及早、足量、反复用药.2022-12-1952三、胆碱酯酶复活药三、胆碱酯酶复活药 碘解磷定碘解磷定 （派姆（派姆 PAMPAM）氯磷定（氯磷
22、定（PAM-ClPAM-Cl）肟类化合物肟类化合物作用机制：作用机制：含肟基，对磷原子有极强的亲和力含肟基，对磷原子有极强的亲和力NC HC H3NO H.C l-+使用原则使用原则 及早、足量、反复用药及早、足量、反复用药.2022-12-1953碘解磷定碘解磷定解毒作用机制解毒作用机制2022-12-1954药理作用药理作用 肌注肌注 （碘解磷定只能（碘解磷定只能V注射）注射）1.1.恢复胆碱酯酶活性恢复胆碱酯酶活性：与磷酰化与磷酰化AChEAChE结合结合 PAM-PAM-磷酰化磷酰化AChEAChE复复合物合物 磷酰化解磷定磷酰化解磷定 +AchEAchE2.2.直接解毒作用直接解毒作
23、用：与游离的有机磷酸酯结合：与游离的有机磷酸酯结合2022-12-1955 解毒疗效解毒疗效 1.1.对酶复活效果不同：对内吸磷，马拉硫磷和对酶复活效果不同：对内吸磷，马拉硫磷和对硫磷中毒疗效好；对硫磷中毒疗效好；乐果则无效。乐果则无效。2.2.慢性中毒者无效慢性中毒者无效 3.3.对骨骼肌作用显著，迅速；对植物神经功能对骨骼肌作用显著，迅速；对植物神经功能恢复较差；对恢复较差；对CNSCNS中毒症状（昏迷）有一定改中毒症状（昏迷）有一定改善作用。善作用。4.4.不能对抗体内积聚的不能对抗体内积聚的AchAch的，应与阿托品合的，应与阿托品合用。用。N N样症状样症状 中枢症状中枢症状MM样症状样症状
