1、神经系统变性病 neurodegenerative diseases,帕金森病 Parkinsons disease,老年性痴呆 Alzheimers disease,选择性破坏一个或多个系统的神经元，病灶常对称分布 病损不可逆，进行性加重 临床和病理改变常有重叠，有时难以准确分类,帕金森病 Parkinsons disease,北大医院神经内科 王朝霞,The Basal Ganglia is an area deep inside the cortex of the brain that coordinates normal muscle activity.,Cross section o
2、f striatum,Substantia nigra,Extrapyramidal system -主要组成部分是基底神经节,Extrapyramidal system,新纹状体：肌张力减低、运动增加 旧纹状体：肌张力增高、运动减少,症状,Parkinsons disease,概述 临床表现 病理改变和发病机制 诊断和鉴别诊断 治疗,定义 历史 流行病学,What is Parkinsons disease,是一种常见的老年神经系统变性疾病（运动障碍性疾病）。以静止性震颤、强直、运动减少和姿势性反射障碍为其主要临床特征。 resting tremor, rigidity, bradykine
3、sias, postural reflex impairment. 其病因尚未完全清楚。临床上又称之为原发性或特发性帕金森病（Idiopathic Parkinsons disease）。,History,公元前3000-5000年印度医学中，描述了以震颤、僵直和抑郁为特征的疾病，治疗中包括服用一种黎豆属的种子，近年证明其中含有左旋多巴 公元前2500年我国内经中曾描述了累及四肢的“象树叶一样的颤抖”。其后的著作中又将本病分为三个类型：震颤突出的；强直的、丧失运动能力；缄默和注视远方的类型。,History,1817年：英国学者J.Parkinson 以震颤麻痹（shaking palsy）为
4、题报告了6例本病。 1868年：M.Charcot提出本病系独立疾病，补充了重要体征：肌强直。 1895年：Brissaud 首次提出黑质可能是帕金森病的病变部位。 1960年：Eringer和Hornykiewicz在病人的脑中发现纹状体和黑质多巴胺含量下降，推测本病可能是由于DA缺乏所致，为替代治疗奠定了理论基础。 1967年：Cofzias等首次应用大剂量左旋多巴获得了很好的疗效。,Epidemiology,白人：66-187/10万人口。 黑人：85.7/10万人口。 日本：37-80.6/10万人口。 中国：18-57/10万人口。目前已超过200万 在55岁以上为1%，65岁以上为
5、2%。,概述 临床表现 病理改变和发病机制 诊断和鉴别诊断 治疗策略,临床表现 症状评分,Clinical features,1、静止性震颤 2、肌强直 3、运动徐缓 4、姿势反射异常,resting tremor, rigidity, bradykinesias and postural reflex impairment.,Onset symptoms,多在50-70岁开始出现症状。 男：女 约 2:1 单侧起病,震颤,运动迟缓 15%,肌强直 15%,70%,1.resting tremor,静止性震颤，是最主要的特征。相互拮抗的肌群发生节律的交替收缩所致。 震颤的发展规律：一侧拇指、食
6、指及中指为主， “搓丸样” “数钞样” 扩展到同侧下肢和对侧肢体晚期可波及下颌、唇、舌和头部。,Tremor feature,最早期表现，手指或肢体处于某一特殊体位和静止时出现，随意运动时减轻或停止，所以称为静止性震颤。在病人情绪激动或精神紧张时加剧，睡眠中可完全消失。 特点是节律性，频率为46次/秒，幅度基本一样。不同于其他疾病，如因舞蹈病、小脑疾患、甲状腺机能亢进的震颤。,2. rigidity,多从一侧肢体开始，患者的肢体和躯体无柔软性，很僵硬。发展规律同震颤 呈“铅管样”或“齿轮样”强直，累及四肢、躯干和颈部,3. bradykinesia,随意运动缓慢运动起动困难和动作执行困难 面部
7、 肌肉运动减少，瞬目少，双眼转动也减少，表情呆板，像戴了一副面具，称为“面具脸”。 口咽部 言语减少，语音低沉而单调。 因口、舌、腭及咽部肌肉的运动障碍，不能自然咽下唾液而大量流涎。严重时可导致进食和饮水呛咳。,上肢 由于上臂和手指的肌强直，不能做精细的动作，解系鞋带、扣纽扣等动作变得比以前缓慢或者根本不能顺利完成。 写字逐渐困难，笔迹弯曲，越写越小，称为“小写症”。 行走 行走时起步困难，开步后身体前倾，重心前移，步伐小，越走越快，不能及时停步，即“慌张步态”。 行进中患侧上肢的协同摆动减少以至消失， “联合动作” 减少。 转身困难，要用连续数个小碎步才能转身。 翻身 晚期，病人坐下后不能自
8、行站立，卧床后不能自行翻身。,4. postural reflex impairment,提示疾病进入中晚期 特殊姿势为头部前倾，躯干俯屈，前臂内收，下肢的髋及膝关节略为弯曲 站立不稳，肢体反射减弱，容易向前或向后跌倒,5、 other symptoms,心理精神：抑郁、焦虑、淡漠、睡眠紊乱。抑郁见于约50病人 自主神经：便秘、血压偏低、多汗、性功能障碍、排尿障碍和流涎。 感觉障碍：麻木、疼痛、痉挛、不安腿综合征和嗅觉障碍。 早期认知功能正常，晚期有认知功能障碍。达30%出现痴呆，特别是出现僵直和运动减少者。 Emre M, Mov Disord. 2007,Hoehn - Yahr Rank
9、ing scale,采用1967年 Hoehn M和Yahr M发表的Hoehn - Yahr 分级 ，共分为I-V级： 级：单侧身体受影响，轻度功能减退或无减退。 级：身体双侧或中线受影响，无平衡功能障碍 。 级：转身明显站立不稳，两脚并立，身体被推动时不能保持平衡。活动稍受影响，工作能力损害，能完全独立生活。 级：活动能力严重受限，仍可自己走路和站立。 级：除非得到帮助只能卧床或坐轮椅。,概述 临床表现 病理改变和发病机制 诊断和鉴别诊断 治疗策略,病理改变 发病机制,一、neuropathology in PD Neuronal degeneration with depigmentat
10、ion loss of neurons in substantia nigra(黑质) astrocyte proliferation Lewy body,Healthy Sn,PD Sn,Lewy body in neurons PD的病理学标志,圆形，直径3-25um， 嗜伊红染色的1-8nm核心， 周围淡染呈“轮晕”状疏松排列纤维成分 免疫组化染色： 有-Synuclein、泛素、微丝亚单位、fubulin等沉积,Distribution of Pathological changes,主要在substatia nigra and locus ceruleus (蓝斑) 也见于大脑皮层、
11、纹状体、下丘脑、无名质、迷走神经背核、脊髓侧柱、交感神经节。,多巴胺耗竭80%， 黑质细胞减少60%,二、pathogenesis,1、aging acceleration,1. 患病率随年龄增长而增加 2. 黑质、纹状体细胞缺失率是正常老化6-10倍 3. 黑质、纹状体机能下降速度是正常老化的2.5倍,40岁 0.35% 60岁 1% 85岁 2%,2、hereditary,与家族性PD相关的致病基因 阳性家族史3-30% PARK 1-12 基因 遗传易感性 外源性解毒酶基因多态性（细胞色素P450 ） 内源性解毒酶基因多态性（MAO,COMT） 线粒体基因等,3、enviromental
12、 factors,（1）工业毒素 （2）农业毒素：杀虫剂、除草剂 （3）MPTPMPP+,Schematic presentation of nigral neuronal death in PD,Mizuno Y et al. Phil. Trans. R. Soc. B 2008;363:2215-2227,neurotransmitter in basal ganglia： 兴奋性：Glu、 Ach（乙酰胆碱） 抑制性：GABA、 DA（多巴胺）、 5HT,Disequilibrium of excite-inhibit in extrapyramidal system,多 巴 胺,健
13、康,帕 金 森 病,多 巴 胺,乙 酰 胆 碱,乙 酰 胆 碱,概述 临床表现 病理改变和发病机制 诊断和鉴别诊断 治疗策略,诊断标准 诊断步骤 鉴别诊断,国外推荐帕金森病的诊断标准如下： 1运动减慢，加下列三项中的1项： 静止性震颤，4-6Hz； 强直，通常是“铅管样强直”或“齿轮样 强直”，存在于肢体、颈部或躯干等； 姿势不稳，排除视觉性、小脑性、深感 觉性。 2. 排除帕金森综合征 3. 确定病人是否具有其它的支持症状或体征，必要时可结合左旋多巴实验或阿朴吗啡实验。,一、Diagnostic criteria,CLINICAL DIAGNOSIS OF PD （UK Brain Bank
14、 ）,Step 1 Diagnosis of Parkinsonian Syndrome Bradykinesia (slowness of initiation of voluntary movement with progressive reduction in speed and amplitude of repetitive actions) At least one of the following Muscular rigidity 4-6Hz rest tremor Postural instability not caused by primary visual, vestib
15、ular, cerebellar, or proprioceptive dysfunction,Step 2 Exclusion Criteria for Parkinsons Disease Parkinsonism due to identifiable causes, such as stroke, head injury, encephalitis, neuroleptic exposure, hydrocephalus, or brain tumor Oculogyric crises Sustained remissions Supranuclear gaze palsy Cere
16、bellar signs Early severe autonomic insufficiency Early severe dementia Poor response to large doses of levodopa,Step 3 Supportive Criteria for PD Three or more required for diagnosis of definite PD Unilateral onset Rest tremor present Progressive signs and symptoms Excellent early response to L-dop
17、a with persistence for 5 years L-dopa-induced dyskinesia Clinical course of 10 years,二、Diagnostic procedure,详尽的病史 起病，症状特点和分布，发展速度，诱因（包括用药史、毒物接触史、CO中毒史等），对左旋多巴的反应 2. 体格检查 内科、神经、精神检查 不支持的体征：核上性眼肌麻痹；小脑体征；锥体系体征；下运动神经元损害；发病早期出现痴呆和自主神经功能障碍或步态失用等 3. 结合实验室检查,Laboratory exam,目的是鉴别诊断和排除诊断： 甲状腺功能、铜蓝蛋白等 影像学检查：
18、脑部的MRI，CT,神经功能显像研究,诊断和病情监测 早期诊断 疗效监测 鉴别诊断,PET、SPECT功能显像： DA转运蛋白（DAT）显像 DA能神经元突触后D2受体显像。,多巴胺转运蛋白（ DAT ）,DAT是位于纹状体DA能神经元突触前膜的一种膜蛋白 DAT功能或密度的改变与DA能神经元数量的变化相一致。 早期PD患者的DAT密度明显下降。,人纹状体 A 正常人 期,B Hoen-Yahr I期 C Hoen-Yahr IV期,Differential diagnosis,原发性震颤 essential tremor 其它帕金森综合征(Secondary) 帕金森叠加综合征(Parkin
19、sonism-plus syndrome) Weiner WJ. Rev Neurol Dis. 2005,1、Essential tremor 特发性震颤或家族性震颤,60%以上有家族史，可发生于各年龄段。 震颤主要发生于随意运动中，静止时减轻或消失，主要见于上肢远端。头部、下颌和舌头也常受累。震颤幅度较PD小，频率更高约810Hz。 一般没有强直、少动及姿势障碍等症状。,2、Secondary parkinsonism,药物引起（ 利血平和抗精神病药） 感染（脑炎、梅毒） 代谢性（肝脑变性、缺氧、甲状腺功能紊乱） 结构性（脑肿瘤、脑积水、脑外伤） 中毒性（CO、二硫化碳、锰、氰化物、MPT
20、P） 血管性（多发性梗塞） 明确的病因，其他系统损害表现，对因治疗可以好转，多巴替代治疗不佳。,2、Secondary parkinsonism,3、Parkinsonism-plus syndrome,多系统损害，双侧同时出现肌强直和运动减少为主，多数缺少静止性震颤。多巴替代治疗的疗效差或无效 多系统萎缩 Multiple system atrophy 进行性核上性麻痹 Progressive supranuclear palsy 皮质基底节变性 Corticobasal degeneration,Multiple system atrophy，MSA 多系统损害特点 锥体外系功能障碍、 小
21、脑功能障碍、 植物神经功能障碍 及锥体束损害 2 Progressive supranuclear palsy,PSP 姿势不稳 帕金森综合征 垂直性核上性凝视麻痹 假性球麻痹,概述 临床表现 病理改变和发病机制 诊断和鉴别诊断 治疗策略,一般治疗 药物治疗原则 外科治疗,一、therapy,1.鼓励病人多运动和社会活动。 2.药物治疗为主 3.手术治疗,药物治疗的思路, 相对增加多巴胺的含量 中枢抗胆碱能药 绝对增加多巴胺的含量 直接补充多巴胺、MAO-B抑制剂、COMT抑 制剂、促DA释放剂 直接加强多巴胺的作用 多巴胺受体激动剂,治疗帕金森病的常用药物,抗胆碱能药物：安坦 多巴胺替代药物
22、：左旋多巴（+ 苄丝肼，+ 卡比多巴） 单胺氧化酶B抑制剂：司来吉兰 儿茶酚胺氧位甲基转移酶抑制剂：托卡朋、答是美 多巴胺释放促进剂：金刚烷胺 多巴胺受体激动剂：溴隐亭、培高利特、吡贝地尔、 普拉克索,X,X,X,X,X,多巴脱羧酶 抑制剂,COMT 抑制剂,MAO抑制剂,Therapeutic principle,1.尽可能以小剂量达到满意临床效果 ：无副作用而症状改善约80。或在获得最佳疗效后将剂量减少1520为宜。（细水长流，不求全效） 2.根据发病年龄和主要症状选择药物 只有动作徐缓或轻度震颤，不影响日常活动，不用药或给予一种受体激动剂治疗，晚期二种及多种药物。高龄患者首选高效抗帕金森
23、病药物 3.突然停药导致症状加重或撤药恶性综合征，有副作用时应逐渐减量。,1. aim directly at Ach,抗胆碱能药物：苯海索（安坦） 1.适应证：以震颤为主、年龄在65岁以下。 2.对震颤效果较好,对少动作用差。 3.注意事项： 前列腺肥大及青光眼者禁用。 主要副作用为口干、视物模糊、便秘、排尿困难。其他还有妄想、幻觉、注意力不集中、情绪改变、瞳孔散大、眼压增高、心动过缓、心律失常等。,帕 金 森 病,多 巴 胺,乙 酰 胆 碱,2. Ldopa 左旋多巴（最常用）,1.复方左旋多巴制剂: 美多巴(madopar)：左旋多巴200mg+苄丝肼50mg 息宁(sinemet)：左
24、旋多巴200mg+卡比多巴50mg 2.左旋多巴对运动减少和强直的疗效最佳。 服药时间：餐前0.5h或餐后1.5h服用。 注意药物副作用，告诉患者看说明书!,Side effect:,中枢性副作用：症状波动、运动障碍、睡眠障碍、精神症状等 周围性副作用：恶心、呕吐、低血压等,左旋多巴长期使用的运动并发症,剂末现象(wearing-off)。每次服药后有效时间缩短，在下一次服药前12h症状恶化，再服药则恶化症状消失。 开关现象(on-off)。是一种症状波动现象，“开”的时相PD症状减弱，伴多动；“关”的时相症状加重。一旦产生则左旋多巴应减量或停用7至10天 ，使DA受体复敏后再从小剂量开始服用
25、；亦可改用DA受体激动剂、MAO-B抑制剂等。 异动症(dyskinesia):舞蹈样、手足徐动样或简单重复的不自主动作。,异动症(dyskinesia),（1）多巴胺D1、D2双受体激动剂：硫丙麦角林（Pergolide 培高利特）、阿朴吗啡。 （2）多巴胺D2.D3受体激动剂：罗匹尼罗、吡贝地尔（Piribedil 泰舒达）。 （3）多巴胺D2、D3、D4受体激动剂：普拉克索（Pramipexole，森福罗）和他利克索（Talipexol）,3. 多巴胺受体激动剂,Piribedil 吡贝地尔（泰舒达）,受体激动剂 此外还有降低谷氨酰和自由基含量的作用，有神经保护作用。 对震颤、强直和少动
26、均有作用，而对震颤的作用更明显。,金刚烷胺(amantadine) 注意事项: 有癫痫病史、心力衰竭、肾功能不全者禁用，高龄患者应适当减少剂量。 副作用为头晕、失眠、抑郁、小腿及踝部浮肿、下肢网状青斑。,4. 促进多巴胺释放剂,（1）单胺氧化酶（MAO）抑制剂：左旋丙炔苯丙胺（司来吉兰），拉扎贝胺,美氟吉兰。 （2）儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）抑制剂：托卡朋（答是美）和恩他卡朋 Hauser RA, Neurologist. 2007 May;13(3):126-32.,5. 抑制左旋多巴分解代谢,非运动症状的治疗,精神障碍 抑郁/焦虑： 幻觉/妄想：氯氮平 也可以减轻震颤。副作用：血压
27、下降、肝功能酶升高、白细胞数降低 痴呆： 自主神经功能障碍 睡眠障碍 感觉障碍,Surgical therapy,毁损手术 脑深部刺激 细胞移植 手术不能替代药物治疗,1、Impairment therapy 毁损术,毁损术是用电烧灼法破坏脑内功能异常兴奋核团，主要是苍白球和丘脑腹外侧核 毁损术是一种破坏性手术，部分病人远期效果不尽人意，并且约4病人出现脑出血、靶点偏差等并发症，严重者出现偏瘫、昏迷，甚至危及生命,2、Deep Brain Stimulation（DBS）,通过慢性电刺激脑组织来达到治疗效果，可逆性的神经调节治疗，不破坏脑组织和影响其他方法治疗 刺激部位：丘脑底核、丘脑VIM、苍白球 效果比毁损术好，延缓病情进展，还处于试验阶段 费用较高,3、Cell transplantation and gene therapy,胚胎脑移植只能短暂轻微改善60岁以下病人的症状，并且50的病人在手术后出现不随意运动的副作用，此手术不宜采用 基因治疗还停留在实验室阶段,思考题,简述帕金森病的基本病理改变 简述帕金森病的临床表现特点 帕金森病的诊断标准 帕金森病的鉴别诊断 帕金森病的的一般治疗原则， 帕金森病不同常用药物的主要作用,
