1、第45章 人工合成抗菌药,广东医学院药理教研室 戴 忠,1.喹诺酮类 2.磺胺类 3.其他,人工合成抗菌药分为：,第1节 喹诺酮类药物,人工合成含4-喹诺酮基本结构的抗菌药,图45-1,【分类】,第1节 喹诺酮类药物,按发明先后及抗菌活性不同分四代：,第一代：萘啶酸、吡咯酸等，只对大肠、痢疾、克雷白、少数变形杆菌有作用，因疗效不佳现已少用。,第二代：吡哌酸、新恶酸等，抗菌谱扩大，对肠杆菌属、绿脓杆菌、沙雷杆菌也有一定抗菌作用。,第三代：诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星等，抗菌谱进一步扩大，对一些G-菌作用加强，对金葡菌等G+菌也有作用。分子中均有氟原子，因此称氟喹诺酮类。,第1节 喹诺酮类药物,第
2、四代：加替沙星、莫昔沙星等，对G+菌、厌氧菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、军团菌以及结核分枝杆菌作用增强。,6位引入氟原子对金葡菌活性增强； 7位引进哌嗪环抗金葡菌及绿脓杆菌作用提高（如诺氟沙星），引进甲基哌嗪环则脂溶性增加，细胞穿透性提高，半衰期延长（如培氟沙星）。,第一节 喹诺酮类药物,【构效关系】,8位引进第二个氟原子，可进一步提高肠道吸收，延长半衰期（如洛美沙星等）; N-1以环丙基团（环丙沙星）或噁嗪基团（氧氟沙星）修饰，对衣原体、支原体及分支杆菌（结核杆菌与麻风杆菌等）活性增强。,第1节 喹诺酮类药物,【构效关系】,【抗菌作用机制】,图45-2,第1节 喹诺酮类药物,1.抗菌谱 广谱杀
3、菌药，对各种细菌及支原体、衣原体均有杀灭作用； 2.耐药性 无交叉耐药； 3.体内过程 吸收好，分布广，组织浓度高； 4.临床应用 敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖道、肠道、骨、关节、皮肤、软组织感染； 5.不良反应 胃肠道反应、中枢神经系统毒性、光敏反应、软骨损害、心脏毒性、跟腱炎、肝毒性、过敏反应。,【氟喹酮类药物的共同特性】,【常见氟喹诺酮类药物的特点】,诺氟沙星：临床用于G-菌所致胃肠道、泌尿道感染，也可外用治疗皮肤和眼部的感染。 环丙沙星：对铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、大肠埃希菌等G-菌的抗菌活性高于多数氟喹诺酮类药物。临床用于G-菌所致各种感染。多数厌氧菌对其不敏感。 氧氟沙星：保留了环
4、丙沙星的抗菌特性，尚对结核分枝杆菌、沙眼衣原体和部分厌氧菌有效。,左氧氟沙星：对表皮葡萄球菌、链球菌、肠球菌、厌氧菌、支原体、衣原体作用明显强于环丙沙星。对铜绿假单胞菌作用低于环丙沙星。 司帕沙星：对G+菌、厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原体、支原体作用优于环丙沙星和氧氟沙星；对军团菌和G-菌作用与氧氟沙星相近。易产生光敏反应、心脏毒性和中枢神经毒性，临床严格控制使用。,莫西沙星：对大多数G+菌、厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原体和支原体有很强抗菌活性，强于环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星和司帕沙星。对大多数G-菌作用与诺氟沙星相近。不良反应发生率低，未见严重不良反应。 加替沙星：对大多数G+菌、厌氧菌、结
5、核分枝杆菌、衣原体和支原体作用与莫西沙星相近，对大多数G-菌作用强于莫西沙星。可产生血糖紊乱和心脏毒性，已退市。,人工合成对氨基苯磺酰胺衍生物，广谱抑菌药；,第2节 磺胺类药物,1.肠道易吸收类 短效类：磺胺二甲嘧啶（SM2)、磺胺异恶唑（SIZ） 中效类：磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲噁唑（SMZ） 长效类：磺胺甲氧嘧啶（SMD）、磺胺二甲氧嘧啶（SDM） 2.肠道难吸收类：磺胺咪（SG)、酞磺胺噻唑（PST） 3.外用类：磺胺醋酰（SA）、磺胺嘧啶银（SD-Ag）、甲磺咪隆（SML）,【分类】,【抗菌谱】,第2节 磺胺类药物,1.对大多数G+菌和G-菌有良好的抗菌活性。 2.对沙眼衣原体、疟原虫
6、、卡氏肺孢子虫和弓形虫滋养体有抑制作用。 3.对支原体、立克次体和螺旋体无效，甚至可促进立克次体生长。 4.磺胺米隆和磺胺嘧啶银对铜绿假单胞菌有效。,第2节 磺胺类药物,【作用机制】,【体内过程】,肠道易吸收类体内分布广泛，血浆蛋白结合率25%95%。主要在肝脏代谢为乙酰化物或与葡糖醛酸结合。主要从肾脏以原形药、乙酰化物、葡糖醛酸结合物三种形式排泄。 磺胺药及其乙酰化物在碱性尿液中溶解度高，在酸性尿液中易结晶析出。 肠道难吸收类必须在肠腔内水解后才能发挥抗菌作用。,第2节 磺胺类药物,【临床应用】,第2节 磺胺类药物,1.流行性脑脊髓膜炎：首选用于预防和治疗流行性脑脊髓膜炎。SD血浆蛋白结合率
7、45%，易透过血-脑屏障。 2.泌尿道、消化道、呼吸道感染：选用SMZ，常与TMP合用提高疗效。 3.溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎：选用柳氮磺吡啶，在肠道分解成磺胺吡啶和5-氨基水杨酸盐；前者有抗菌作用，后者有抗炎和免疫抑制作用。,4.烧伤或大面积创伤后的创面感染：选用SML和SD-Ag，SD-Ag的抗铜绿假单胞菌作用强于SML。 5.沙眼、角膜炎和结膜炎：磺胺醋酰钠盐溶液呈中性，不具有刺激性，穿透力强，适于眼科感染性疾患。,第2节 磺胺类药物,【临床应用】,1.泌尿系统损害：出现结晶尿、血尿、尿痛和尿闭等症状。服用SD或SMZ时，应适当增加饮水并同服等量碳酸氢钠以碱化尿液；服药超过1周，应定期
8、检查尿液。 2.过敏反应：局部用药或服用长效制剂易发生。药热和皮疹多发于药后5-10d和7-9d。偶见多形性红斑、剥脱性皮炎，严重者可致死。本类药有交叉过敏反应，有过敏史者禁用。,【不良反应】,第2节 磺胺类药物,3.血液系统反应：长期用可抑制骨髓造血，导致白细胞、血小板减少甚至再障，用药期间定期查血常规。 4.神经系统反应：少数出现头晕、头痛、萎靡和失眠等症状，用药期间避免高空作业和驾驶。 5.其他：口服引起恶心、呕吐、上腹部不适和食欲不振；餐后服或同服碳酸氢钠可减轻反应。可致肝损害甚至急性肝坏死，肝功能不全者禁用。,第2节 磺胺类药物,【不良反应】,甲氧苄啶（TMP）：二氢叶酸还原酶抑制药
9、，属抑菌药，抗菌活性比SMZ强数十倍，但极易产生抗药，不单独用，常与磺胺类药或某些抗生素合用，有增效作用。 复方新诺明：SMZ和TMP按5:1比例制成，通过双重阻断机制，协同抑制四氢叶酸合成，抗菌活性增加数倍至数十倍，甚至呈现杀菌作用，抗菌谱扩大，耐药菌减少。,第3节 其他合成类抗菌药,复方新诺临床明用途： 大肠埃希菌、变形杆菌和克雷伯菌引起的泌尿道感染； 肺炎链球菌、流感嗜血杆菌及大肠埃希菌引起的上呼吸道感染或支气管炎； 霍乱弧菌引起的霍乱； 伤寒沙门菌引起的伤寒； 志贺菌属引起的肠道感染； 卡氏肺孢子虫肺炎、诺卡菌病。,呋喃唑酮(痢特灵)：主要用于治疗肠炎、痢疾、霍乱等。尚可治疗胃、十二指肠溃疡，作用机制与抗幽门螺杆菌、抑制胃酸分泌和保护胃黏膜有关。栓剂可用于治疗阴道滴虫病。不良反应常见恶心、呕吐及腹泻；偶见皮疹、药热等过敏反应。大剂量或长时间使用可引起头痛、头晕和嗜睡甚至周围神经炎。,甲硝唑：抑制厌氧菌DNA合成发挥抗菌作用。对滴虫、阿米巴、破伤风杆菌有很强杀灭作用。主要用于治疗厌氧菌引起的口腔、腹腔、女性生殖器、下呼吸道、骨和关节等部位的感染。对幽门螺杆菌感染的消化性溃疡及四环素所致的假膜性肠炎有特殊疗效。治疗阿米巴病、滴虫病和破伤风首选。不良反应一般较轻微，有胃肠道反应、过敏反应、外周神经炎等。用药期间和停药1周内，禁用含乙醇饮料，并减少钠盐摄入。,
