1、 1954 1956 1959 2000 2010盐酸左氧氟沙星生产工艺盐酸左氧氟沙星生产工艺汪忠华目录 概述 合成路线评价 工艺改进研究1 概述NNNFOOCH3COOHH3C左氧氟沙星（左氧氟沙星（LevofloxacinLevofloxacin）(S)-1化学名(S)-(-)9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)7-氧代-7H吡啶并-1,2,3-de-1,4苯并嗪-6-羧酸 (S)-(-)-9-Fluoro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido1,2,3-de-1,4-be
2、nzoxazine-6-carboxylic acid 分子式 C18H20FN3O4 CAS号 100986-85-4 研制和开发单位 由日本第一制药株式会社于1985年开发上市的广谱合成抗菌药用途类别用于治疗细菌引起的多种感染作用机理：作用机理：通过抑制细菌通过抑制细菌DNA旋转（细菌拓扑异构酶旋转（细菌拓扑异构酶II）的活性，）的活性，阻碍细菌阻碍细菌DNA的复制而达到抗菌作用的复制而达到抗菌作用 具有广谱抗菌作用，抗菌作用强，对多数肠杆菌具有广谱抗菌作用，抗菌作用强，对多数肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属和
3、流感嗜血杆菌、嗜肺属、沙门菌属、志贺菌属和流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、淋病奈瑟菌等革兰阴性菌有较强的抗菌军团菌、淋病奈瑟菌等革兰阴性菌有较强的抗菌活性。对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性活性。对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性菌和肺炎支原体、肺炎衣原体链球菌等革兰阳性菌和肺炎支原体、肺炎衣原体也有抗菌作用，但对厌氧菌和肠球菌的作用较差。也有抗菌作用，但对厌氧菌和肠球菌的作用较差。左氧氟沙星的研发历程：左氧氟沙星的研发历程：19821982年，由德国年，由德国HoechstHoechst公司和日本第公司和日本第 一制药株式会社共同开发。一制药株式会社共同开发。19851985年
4、，德国首次上市。年，德国首次上市。19931993年，进入我国临床，商品名年，进入我国临床，商品名“泰利必泰利必妥妥”。19941994年，日本第一制药株式会社推出左氧年，日本第一制药株式会社推出左氧 氟沙星。氟沙星。19951995年，通过年，通过FDAFDA批准，在美国上市。批准，在美国上市。19971997年，我国成功研制其原料药。年，我国成功研制其原料药。氧氟沙星：氧氟沙星：左氧氟沙星：左氧氟沙星：抗菌谱广、抗菌活性强、给药方便；抗菌谱广、抗菌活性强、给药方便；临床适应症较广，可治疗五官科疾病，也可治疗临床适应症较广，可治疗五官科疾病，也可治疗包括慢性肺结核在内的社区感染性疾病；包括慢
5、性肺结核在内的社区感染性疾病；与常用抗菌药无交叉耐药性，价格比疗效相当的与常用抗菌药无交叉耐药性，价格比疗效相当的抗生素低。抗生素低。左氧氟沙星的优势：左氧氟沙星的优势：自自1999年，左氧氟沙星成为畅销药占领国内医院市场。年，左氧氟沙星成为畅销药占领国内医院市场。至至2003年，成为抗感染药物排行榜首位，年增长率年，成为抗感染药物排行榜首位，年增长率70-80。虽然左氧氟沙星上市近虽然左氧氟沙星上市近20年，且面临多只第四代喹诺酮类新药年，且面临多只第四代喹诺酮类新药（如加替沙星、莫西沙星、吉米沙星）的挑战，但迄今为止仍（如加替沙星、莫西沙星、吉米沙星）的挑战，但迄今为止仍屹立于国际市场不倒
6、。左氧氟沙星制剂均已占喹诺酮类药物临屹立于国际市场不倒。左氧氟沙星制剂均已占喹诺酮类药物临床用药量的床用药量的“半壁江山半壁江山”。左氧氟沙星的市场状况：左氧氟沙星的市场状况：2.1 拆分法拆分法 2.2 不对称还原法不对称还原法 2.3 手性池法手性池法2 合成路线评价合成路线评价2.1 拆分法拆分法NNNFOOCOOHNNNFOOCOOHHPLC 拆分或(S)-(+)-扁桃酸拆分2.1.1 氧氟沙星拆分氧氟沙星拆分氧氟沙星氧氟沙星左氧氟沙星左氧氟沙星1(S)-12.1.2 中间体拆分（中间体拆分（1）FFFNO2KOHFFOHNO2ClCH2COCH3FFOCH2COCH3NO21.H2,
7、Pd/C2.HCl3.NH3.H2OFFONNaBH4FFONHH2,Raney NiFFONHHPLC拆分或(R)-(-)-10樟脑磺酸NCOClTs1.2.NaOH23456(S)-6FFONHFFONOOOFFONOOEt OEtOCH(OEt)3EMMEOOOO1.AcCl,H2SO42.1-甲基哌嗪1.PPE 2.NaOH3.1-甲基哌嗪1.HBF4 2.1-甲基哌嗪3.Et3N,EtOHO(S)-6(S)-1782.1.3 中间体拆分（中间体拆分（2）FFFNO2KOHFFOHNO2ClOOO1.2.KI3.H2FFONHOAc酯酶LPL Amino 3FFONHOAc1.3,5-
8、二硝基苯甲酰氯2.重结晶3.KOHFFONHOHFFONH239(S)-6(S)-9(S)-102.2 不对称还原法不对称还原法FFOHNO2氯乙酮FFOCH2COCH3NO2乙二醇PTSAFFONO2OO5%Pd/CFFONH2OOFFONHFFON1.HCl(con.)2.25%aq.NH3NaBHNCO2CO2CH2CHMe23-40oC3411121314(S)-6(S)-1Route IFFOCH2COCH3NO2Bakers YeastFFONO2OHPd/C,H2FFONH2OHPh3P,DEADPhCO2HFFONH2OCOPhKOHMeOHFFONH2OHFFONH(S)-1
9、4(S)-15(S)-16(R)-16(R)-17(S)-6Route II2.3 手性池法手性池法2.3.1(S)-2-氨基丙醇氨基丙醇FFFFCOOHSOCl2FFFFCOClFFFFCOCH(CO2Et)2PTSAFFFFCOCH2CO2EtCH(OCH3)3Ac2OFFFFOEtOOEtOCH(CO2Et)21819202122Route INH2HO(S)-2-氨基丙醇FFFFOEtONHOHOFFFNOEtOONaH/DMSOFFONCO2EtOFFONCO2HO1.1-甲基哌嗪2.HClNaOH/THFKOH/THFAcOH/HClOH2223242526(S)-1FFFFCOC
10、l(CH3)2NCH=CHCO2EtFFFFOEtONO(S)-2-氨基丙醇FFFFOEtONHOHOFFONCO2EtORoute II192723252.3.2(R)-1,2-丙二醇丙二醇FFFNO2OHORFFONO2OR1.DoWe50W2.H+,树脂FFONO2OHMsClFFONO2OMsPd/CFFONH2OMsFFONHKOH2(S)-628293031(S)-13 工艺改进研究工艺改进研究NNNFOOCH3COOHH3CNFOOCH3COOH+NNHH3CFNFOOCH3CO2EtFNFOOCH3CO2EtF逆合成分析：逆合成分析：AAABDABDBBCCCCABAB环构建策
11、略环构建策略B+AB+A环构建策略环构建策略FFFFCOCl(CH3)2NCH=CHCO2EtFFFFOEtONOFFFFOEtONHOHOFFONCO2EtONH2HO(S)-2-氨基丙醇DMFKFH2SO4FFONCO2HONHNNEt3DMSOFNONCO2HONHClFNONCO2HONHCl H2O193227232526(S)-1(S)-1.HClFFFFCOCl(CH3)2NCH=CHCO2EtFFFFOEtONO192732 于三颈瓶中投入甲苯于三颈瓶中投入甲苯250 mL250 mL、3-3-二甲胺基丙烯酸乙酯二甲胺基丙烯酸乙酯（50 g,0.35 mol50 g,0.35
12、mol）、三乙胺（）、三乙胺（40 g,0.40 mol40 g,0.40 mol），），在室温下，滴加新制备的在室温下，滴加新制备的2,3,4,5-2,3,4,5-四氟苯乙酰氯四氟苯乙酰氯（75 75 g,0.354 molg,0.354 mol）与甲苯）与甲苯80 mL80 mL的混合液。滴加完毕，继的混合液。滴加完毕，继续搅拌续搅拌1010分钟，再升温至分钟，再升温至90909595反应反应2 2小时。反应完小时。反应完毕，降温至毕，降温至3030，得到，得到的甲苯溶液，备用。的甲苯溶液，备用。FFFFOEtONONH2HO(S)-2-氨基丙醇FFFFOEtONHOHO2723 于上述于
13、上述的甲苯溶液中，加入的甲苯溶液中，加入(S S)-)-氨基丙醇（氨基丙醇（26.5 26.5 g,0.353 molg,0.353 mol），于），于80-8580-85下反应下反应2 2小时后降温至小时后降温至3030，缓慢加入浓盐酸调节，缓慢加入浓盐酸调节pHpH至至6 6，分层，有机层，分层，有机层水洗，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得水洗，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得的粗品，备的粗品，备用。用。FFFFOEtONHOHOFFONCO2EtODMFKF2325 反应瓶中加入反应瓶中加入DMF 170mLDMF 170mL、KF 27gKF 27g，加热回流。在，加热回流。在2 2小时内滴加小时
14、内滴加的的DMFDMF溶液溶液60mL60mL。滴加完毕，继续回。滴加完毕，继续回流流2 2小时。反应结束，减压回收小时。反应结束，减压回收DMFDMF。剩余物中加入。剩余物中加入水水120mL120mL，搅拌，搅拌1515分钟。过滤得类白色粉末即为产分钟。过滤得类白色粉末即为产物物，以酰氯，以酰氯计算，收率计算，收率82-83%82-83%。反应机理：反应机理：芳环亲核取代反应芳环亲核取代反应 FFFFOEtONHOHOFFONCO2EtOFFFFOEtONOOHHHFFFFNCO2EtOHOFFONCO2EtOFHHF常用的碱有：碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、金属钠、氟化钾、常用的碱
15、有：碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、金属钠、氟化钾、氢化钠、氢化钠、DBU等。等。FFONCO2EtOH2SO4FFONCO2HO 在搅拌条件下，三口烧瓶中依次加入左氧氟环和酯在搅拌条件下，三口烧瓶中依次加入左氧氟环和酯（50 g,0.162 mol50 g,0.162 mol）、冰乙酸）、冰乙酸150 g150 g、硫酸（、硫酸（10 g,0.1 10 g,0.1 molmol）、水）、水120 mL120 mL，加热回流，加热回流4 4小时。反应结束，冷却至小时。反应结束，冷却至室温，过滤、滤饼用水洗涤，再用甲醇室温，过滤、滤饼用水洗涤，再用甲醇80 mL80 mL洗涤至类白洗涤至类白
16、色，于色，于90-11090-110烘干，得白色结晶粉末即为左氧氟酸烘干，得白色结晶粉末即为左氧氟酸，收率收率9696。2526ROOEtH+ROHOEtROHOEtH2OOH2ROHOEtOHH-EtOHROHOH-H+ROH反应机理：反应机理：酸性水解。酸性水解。若碱性条件下会发生芳环亲核取代反应，从而得到脱氟的副产物。若碱性条件下会发生芳环亲核取代反应，从而得到脱氟的副产物。FFONCO2HONHNNEt3DMSOFNONCO2HON26(S)-1 依次将左氧氟酸依次将左氧氟酸（20 g,0.071 mol20 g,0.071 mol）、）、DMSO 50mLDMSO 50mL、三乙胺（
17、三乙胺（7.2 g,0.07 mol7.2 g,0.07 mol）、）、N-N-甲基哌嗪（甲基哌嗪（10 g,0.100 10 g,0.100 molmol）投入三颈瓶中，升温至）投入三颈瓶中，升温至8080反应反应5 5小时。反应结束，小时。反应结束，减压回收溶剂，冷却至室温，加入氯仿减压回收溶剂，冷却至室温，加入氯仿150 mL150 mL溶解剩余物，溶解剩余物，再加水再加水80mL80mL，并调节，并调节pHpH至中性。静止分层，水相用氯仿萃至中性。静止分层，水相用氯仿萃取三次，合并有机相，干燥、浓缩，剩余物经活性碳脱色、取三次，合并有机相，干燥、浓缩，剩余物经活性碳脱色、用用9595乙
18、醇重结晶乙醇重结晶2 2遍，得淡黄色结晶粉末即为左氧氟沙遍，得淡黄色结晶粉末即为左氧氟沙星星，收率，收率85-88%85-88%。FNONCO2HONHClFNONCO2HONHCl H2O 依次将左氧氟沙星依次将左氧氟沙星（18g18g，0.05mol0.05mol）、乙醇）、乙醇150mL150mL和水和水10mL10mL投入三颈瓶中，加盐酸调节投入三颈瓶中，加盐酸调节pHpH至至2-32-3。混合物加。混合物加热至热至8080反应反应2020分钟，活性碳脱色、热过滤、冷却析晶，分钟，活性碳脱色、热过滤、冷却析晶，过滤得盐酸左氧氟沙星，收率过滤得盐酸左氧氟沙星，收率9090。(S)-1(S)-1.HCl谢谢大家！
