1、 GIST案例分析案例分析 伊马替尼用于GIST术后辅助治疗 GIST诊断和初始治疗策略的概述 GIST 背景背景?定义?发生率?疾病表现?发病机制?诊断?治疗原则 GIST：定义：定义?间叶性（结缔组织）瘤?原发位于胃肠道、网膜和肠系膜?占所有GI肿瘤的0.2%?占GI肉瘤的80%?95%KIT染色阳性 GI：胃肠道的；HU：Hounsfield 单位 GIST：发生率：发生率?在美国，估计10-20人/每年每百万人 在美国每年有5000-6000病例诊断为GIST?在欧洲的发生率估计在 6.6-14.5例/每百万人?中国台湾与香港的 GIST发病率则分别为13.7例/百万人和16.819.
2、6例/百万人，?中国尚无全国发病率的统计资料，目前估计每年新发病例数为2万3万例。?在50-65岁人群中发生率最高?男性/女性发生率相似，但一些报告显示男性发生率更高.GIST：临床表现?绝大多数患者出现恶心、呕吐、疼痛、体重减轻、可触及的肿块以及导致贫血的出血 症状 发生率 腹痛 5070%GI 出血 50%诊断时GIST 症状 1.Miettinen M et al.Hum Pathol.1999;30:1213-1220.2.Ghanem N et al.Eur Radiol.2003;13:1669-1678.常见肿瘤部位常见肿瘤部位.结肠、直肠、食管、网膜、肠系膜 60%15%25%
3、小肠 胃 GIST 可能发生于整个胃肠道任何部位，或者腹部或腹膜后任何部位 GIST 诊断：影像学诊断：影像学?超声内镜（US）?计算机断层扫描（CT）?核磁共振成像（MRI）?18F-FDG 正电子发射计算机断层扫描（PET）内镜超声内镜超声?常常作为初始影像学检测方法常常作为初始影像学检测方法?筛查?活检?有争议的 计算机断层扫描计算机断层扫描?初始选择的影像学技术?诊断?分期?手术计划?反应评价与监测 十二指肠 GIST D 小肠GIST S 18F-FDG PET?识别?高敏感性、但是非特异的?早期反应早期反应?2-3周内?局限性：?技术局限性?费用 18F-FDG PET?患者反应
4、胆囊 PET 12/05 矢状面 PET 02/06 PET 10/06 核磁共振成像?适应症：?直肠GIST?肝转移灶?局限性：?腹膜疾病 Lachter et al.Hepatogastroenterology.2008;55(86-87):1653-6.GIST：活检?EUS-FNA（内镜超声 细针穿刺活检）?EUS确定粘膜下病变的大小和程度?穿刺活检?是否需要术前活检仍存在争议?有破裂和播散的风险 Lachter et al.Hepatogastroenterology.2008;55(86-87):1653-6.组织病理学组织病理学?GIST的大小范围在1-40cm之间（平均5 cm
5、）2?GIST可被分为三大类1?梭形细胞型（70%）?上皮样细胞型（20%）?梭形细胞与上皮样细胞混合型（巢式形态）（10%）1.Fletcher CD et al.Hum Pathol.2002;33:459-456.2.Corless CL et al.Annu Rev Pathol.2008;3:557-586.梭形细胞 上皮样细胞 混合形1 GIST：免疫组化：免疫组化?大约95%的GIST KIT染色阳性?而在那些KIT染色非阳性的GIST中，大约三分之一存在PDGFRA突变 GIST的诊断 免疫组化?CD117或KIT蛋白：95%的患者为阳性?DOG1：95%的KIT阳性GIST与
6、35%的KIT阴性GIST中为阳性?CD34：70-80%的患者为阳性?平滑肌肌动蛋白（SMA）：40%的患者为阳性?结蛋白：GIST通常为阴性?II型碳酸酐酶（CA-II）：在GIST中过表达*Courtesy of J.Fletcher.Presented at:Global Interdisciplinary Specialists Training Around the World(GISTour)2009.22 November 2009,Taipei,Taiwan.*Parkkila S et al.Mod Pathol.2010 Jan 15.Epub ahead of prin
7、t GIST：风险评估：风险评估?对GIST恶性风险进行准确评估?形态学特征最具有疗效预测性?核分裂数?肿瘤大小?肿瘤部位也能影响复发与进展风险?肿瘤破溃 原发GIST：目前的一线治疗选择 1.Demetri GD et al.J Natl Compr Canc Netw.2007;5(suppl 2):S1-29.2.Blay JY et al.Ann Oncol.2005;16:566-578.手术 原发、可手术切除GIST的治疗选择1-2?手术一直是局部可切除GIST的标准治疗?在52个国家，伊马替尼被批准用于术后（辅助治疗）治疗?核分裂数、肿瘤大小、肿瘤部位以及突变状态有助于预测肿瘤的
8、恶性行为与疾病进展风险?ESMO与NCCN指南均推荐术后存在显著复发风险的KIT（CD117）阳性GIST患者接受伊马替尼辅助治疗?在明确的不可手术切除、复发或转移疾病中，起始剂量400mg/d伊马替尼是标准治疗?不同GIST亚型对激酶抑制剂治疗的反应不同?KIT外显子11突变与KIT外显子 9突变、未检测到的KIT或 PDGFRA突变相比，对伊马替尼的反应率更高?NCCN指南推荐外显子9突变患者应接受800mg/d伊马替尼治疗 原发GIST：目前的一线治疗选择 病例讨论 直肠直肠GIST的治疗的治疗 病例 病例：高危、小的直肠病例：高危、小的直肠GIST?男性，70岁?无相关既往病史?200
9、8年12月：由泌尿科医生进行的常规直肠指检（DRE）显示距肛门边缘5cm处发现一实性直肠肿块（后壁）Courtesy of Dr.Matas Chacn Alexander Fleming Institute,Buenos Aires,Argentina?PET/CT（11/2008）：箭头指的是后壁直肠病变 肿瘤大小：2 cm 括约肌未受累 标准摄取值（SUV）：4.9 病例：高危、小的直肠病例：高危、小的直肠GIST 下一步治疗如何选择？下一步治疗如何选择？1.密切观察 2.超声引导下的穿刺活检 3.经肛门切除术 4.剖腹手术 5.监测癌胚抗原（CEA）水平 诊断：超声与活检诊断：超声与活
10、检?经直肠超声检查：?2cm粘膜下肿块且非淋巴结转移?引导下活检：?直肠GIST?梭形细胞肿瘤?CD117阳性 术前直肠GIST活检?不论肿瘤大小，术前进行活检有助于明确手术类型或者是否可以接受新辅助治疗?对于粘膜下肿瘤进行引导抽吸或穿刺活检+免疫组织染色 95%的准确诊断率 NCCN-v.2.2009.www.nccn.org Casali et al.Ann Oncol.2009;20(Suppl 4):64-7.(ESMO recommendations 2009)Williams et al.Gut.1999;44:720-26.Fritscher-Ravens et al.Gastr
11、oent Endoscop.2000;51:746-49.Vandernoot et al.Cancer.2004;102:157-63.Levy et al.Radiograph.2003;23:283-304.下一步治疗如何选择？下一步治疗如何选择？1.TME（全直肠系膜切除术）2.经腹直肠肛门切除术 3.经肛门局部切除 4.观察 5.伊马替尼新辅助治疗 原发性局限性 GIST的治疗指南 手术切除?如果可以进行手术切除，那么手术切除进展病变?手术时应最大程度地减少肿瘤并发症，否则就需要在术前接受伊马替尼治疗?手术切除 GIST 时应小心谨慎尽量避免肿瘤破裂。手术治疗的目标是达到完全切除且假
12、包膜完整 新辅助治疗?如果需要通过缩小肿瘤来改善手术并发症，那么在手术治疗前应考虑接受伊马替尼治疗 辅助治疗?对于中-高危 GIST患者，应考虑接受至少12个月的伊马替尼（400mg/d）辅助治疗?最佳的治疗持续时间尚未明确?高危患者可能需要接受更长时间的治疗.NCCN 指南1 直肠GIST：初步治疗 手术?手术是可切除GIST患者的主要初始治疗方法?目标是完全切除可见的和显微病灶，避免肿瘤破裂并获得阴性边缘?不需要广泛边缘?没有必要进行 TME?常常需要保存括约肌，靠近括约肌时考虑接受伊马替尼新辅助治疗?如不能R0切除，或减少瘤负后，R0切除时损伤减小，且为了预防细胞减少，推荐接受伊马替尼新
13、辅助治疗 Casali et al.Ann Oncol.2008.19(s2):ii35-ii38.病例：高危小直肠病例：高危小直肠 GIST?2008年12月：?肿瘤切除，边界清楚 梭形细胞GIST 核分裂数：7/50 HPF 2 cm GIST 边界清楚 CD 34 阳性 CD 117 阳性 下一步治疗如何选择？下一步治疗如何选择？1.观察 2.伊马替尼辅助治疗 3.进行突变分析，确定是否需要接受辅助治疗 4.放射治疗 肿瘤参数 疾病复发或转移的患者百分比%肿瘤大小 核分裂数 胃 十二指肠 空/回肠 结肠 2 cm 5/50 HPF 0 0 0 0 2,5 cm 1.9 8.3 4.3 8
14、.5 5,10 cm 3.6 34 24 57 10 cm 12 52 2 cm 5/50 HPF *54 2,5 cm 16 50 73 52 5,10 cm 55 86 85 71 10 cm 86 90 病例：风险评估 Miettinen分类：高危 Fletcher分类：中危 复发风险 50%Miettinen et al.Semin Diagn Path.2006;23:70-83.,Fletcher et al.Hum Pathol.2002;33:459-65.风险 肿瘤大小（cm）核分裂数（/50HPF）极低危 2 5 低危 2-5 5 中危 5 6-10 5-10 5 10 任
15、意核分裂数 任意肿瘤 10 原发GIST的预后 3期辅助治疗 (ACOSOG Z9001)：概述 1.DeMatteo et al.Lancet.2009;373:1097-1104.目的 主要?可切除的原发GIST患者的RFS 次要?比较OS?辅助治疗的安全性/疗效 治 疗 伊马替尼?400mg/d治疗1年 入组标准?3 cm GIST?在入组前14-70天内进行手术?KIT-阳性 GIST?未接受伊马替尼治疗?之前未进行辅助治疗 3期辅助治疗(ACOSOG Z9001)：研究设计1,2 1.American College of Surgeons Oncology Group.Sarcom
16、a Organ Site Committee.http:/www.acosog.org/studies/synopses/Z9001_Synopsis.pdf.2.DeMatteo et al.Lancet.2009;373:1097-1104.伊马替尼(400或 800mg/d)OS 随访 安慰剂（1年）伊马替尼(400mg/d 治疗1年)复发 复发 3 cm 的可切除原发GIST 预估1年RFS(95%CI)：伊马替尼：98%(96100)安慰剂：83%(7888)HR=0.35(0.220.53)P0.0001 ACOSOG Z9001：无复发生存：无复发生存(RFS)中位随访时间：19
17、.7个月 CI：可信区间；HR：危险比 DeMatteo RP et al.Lancet.2009;373:1097-1104.Imatinib Placebo 12个月时中断治疗 无复发生存率(%)P0.0001 伊马替尼 安慰剂 时间（月）风险患者数 安慰剂 伊马替尼 3期辅助治疗(ACOSOG Z9001)：复发风险显著降低 ACOSOG Z9001数据(N=682)RFS 安慰剂 伊马替尼400 mg/d P 值 1年 83%98%0.001 对于大多数患者而言，伊马替尼治疗的耐受性良好 DeMatteo RP et al.Lancet.2009;373:1097-1104.ACOSO
18、G Z9001：不同肿瘤大小的：不同肿瘤大小的RFS DeMatteo RP et al.Lancet.2009;373:1097-1104.与安慰剂相比，伊马替尼辅助治疗能显著延长RFS（在每个大小肿瘤组中）肿瘤大小 3 且 6 cm 肿瘤大小 6 cm 且10 cm 肿瘤大小10 cm 无复发生存率(%)安慰剂 伊马替尼 时间（月）风险患者数 P=0.011 P=0.041 P 0.001 安慰剂 伊马替尼 安慰剂 伊马替尼 无复发生存率(%)无复发生存率(%)时间（月）风险患者数 时间（月）风险患者数 ACOSOG Z9001：总生存：总生存(OS)?伊马替尼辅助治疗组的OS与安慰剂组无
19、显著差异?更长时间的随访可能会延长 OS DeMatteo RP et al.Lancet.2009;373:1097-1104.伊马替尼 安慰剂 生存率(%)P=0.47 时间（月）风险患者数 安慰剂 伊马替尼 ACOSOG Z9001：不同基因突变类型辅助治疗获益存在差异?KIT基因外显子11突变与PDGFRA基因非D842V突变患者接受辅助治疗，术后RFS得到显著改善?KIT基因外显子9突变、PDGFRA D842V突变型、野生型GIST 接受辅助治疗的益处不显著。?美国国立综合癌症网络（NCCN）指南与欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南均未推荐将基因突变类型作为伊马替尼辅助治疗的依据。?
20、我国共识推荐，对PDGFRA D842V 突变型GIST 患者术后无须给予伊马替尼辅助治疗。辅助治疗的最佳时限辅助治疗的最佳时限?尚未有明确的证据确定辅助治疗的最佳时限?在ASCOG Z9000、Z9001 研究中，患者接受伊马替尼辅助治疗1 年后停药，复发率显著升高?目前我国共识推荐，对中危患者应至少给予伊马替尼辅助治疗1年，高危患者的辅助治疗时间至少为2年 辅助治疗剂量辅助治疗剂量?我国共识推荐伊马替尼辅助治疗剂量为400 mg/d。争 议?伊马替尼辅助治疗的时限 比较辅助治疗 1年与3年的SSGXV临床研究结果将在 2011 年ASCO 年会上进行报告，其结果将会对辅助治 疗时限选择产生
21、指导意义?基因突变类型，但尚未在伊马替尼辅助治疗中得到最终确认?Z9001研究提示，不同基因突变类型GIST辅助治疗获益存在差异?PDGFRAD842V突变型在复发转移性GIST患者中，对伊马替尼原发耐药已得到广泛共识，因此，对该类患者不推荐予伊马替尼辅助治疗。病例：患者随访?2009年1月：这例患者开始接受400mg/d伊马替尼辅助治疗?最后一次随访时（2010年2月）处于无疾病状态 直肠GIST：总结：总结?组织学表型与突变特征与其他GIST相似?复发类型一样（与其他 GIST相比，更多的是局部复发）?超声+内窥镜+术前活检有用?治愈性手术和保留括约肌是主要目标?基于肿瘤大小与核分裂数进行风险评估?伊马替尼辅助治疗不仅适用于治疗直肠GIST，也适用于治疗其他部位的GIST?如不能R0切除，或减少瘤负后，R0切除时损伤减小，且为了预防细胞减少，推荐接受伊马替尼新辅助治疗
