1、1药药 理理 学学PharmacologyPharmacology 朱亮朱亮 上海交通大学医学院上海交通大学医学院 药物（药物（DrugDrug）定义）定义 影响机体生理功能或生化过程影响机体生理功能或生化过程,用于预用于预防、诊断、治疗疾病或用于计划生育的防、诊断、治疗疾病或用于计划生育的物质物质 A A chemical which is utilized for chemical which is utilized for the diagnosis,preventionthe diagnosis,prevention,cure or cure or alleivation ofalle
2、ivation of an unwanted health an unwanted health conditioncondition2药物在医学中的地位药物在医学中的地位3内内/外外/妇妇/儿儿神经神经 循环循环 消化消化病因/机制诊断治疗 药物治疗 其他治疗手段 Source of drugs Ancient Natural products Plants Animals Minerals Modern Active principles of natural products Artificial synthetics Full synthetic Semi-synthetic Prod
3、ucts of genetic engineering5Drug Sources6基因工程药物过程示意图现代生物药突飞猛进 biopharmaceutical/biological medical product/biologic/biological manufactured in or extracted from biological sources.distinct from chemically synthesized pharmaceutical products.include vaccines,blood or blood components,allergenics,gene
4、 theraphies,tissues,recombinant therapeutic protein and living cells.2014全球畅销药物9Manns et al.Sofosbuvir:the final nail in the coffin for hepatitis C?Lancet Infect Dis 2015与药物相关的概念与药物相关的概念 药物，药品，毒物，毒品药物，药品，毒物，毒品 D Drug,rug,MedicineMedicine,P Poison,oison,T Toxin,oxin,NarcoticsNarcotics10药品药品 用于预防、治疗、诊
5、断人的疾病，有目用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理功能的地调节人的生理功能 并并规定有适应证、功能主治和用法用量规定有适应证、功能主治和用法用量的物质，的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品和诊断药品等。液制品和诊断药品等。11中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法（主席令第（主席令第45号）号）2011Drug and Medicine(and narcotics)Drug In everyday parla
6、nce,the word drug is often associated with addictive,narcotic or mind-altering substances-an unfortunate negative connotation that tends to bias opinion against any form of chemical therapy.Medicine A medicine is a chemical preparation,which usually but not necessarily contains one or more drugs,adm
7、inistered with the intention of producing a therapeutic effect.Medicines usually contain other substances(excipients,stabilisers,solvents,etc.)besides the active drug,to make them more convenient to use.To count as a drug,the substance must be administered as such,rather than released by physiologic
8、al mechanisms.Many drugs are not used in medicines but are nevertheless useful research tools.12毒物 POISON poisons are drug that have almost exclusively harmful effects and fall strictly within the definition of drugs.However,Paracelsus(14931541)famously stated that the dose makes the poison,meaning
9、that any substance can be harmful if taken in the wrong dosage.TOXIN Toxins are usually defined as poisons of biologic origin,ie,synthesized by plants or animals,in contrast to inorganic poisons such as lead and arsenic13药物药物 or 毒物毒物食物食物氯化钠水氯化钠水药物药物补液补液 毒毒 物物高鈉血症高鈉血症高血压高血压药食同源，药毒难分药食同源，药毒难分All subst
10、ances can under certain circumstances be toxic,and the chemicals in botanicals(herbs and plant extracts)are no different from chemicals in manufactured drugs except for the proportion of impurities(greater in botanicals)问题问题 何为药物，何为毒物？何为药物，何为毒物？两者有何种联系？两者有何种联系？现实中对两者如何区别？现实中对两者如何区别？能否举出两者间关系的典型事例？能否
11、举出两者间关系的典型事例？药物药物-毒物关系理论对临床和科研有何指导意义？毒物关系理论对临床和科研有何指导意义？15沪府发沪府发201512号号 上海市人民政府关于表彰上海市人民政府关于表彰2014年度年度上海市科学技术奖获奖人员（项目）的决定上海市科学技术奖获奖人员（项目）的决定 授予授予“髓系白血病发病机制和新型靶向治疗研究髓系白血病发病机制和新型靶向治疗研究”项目特等奖项目特等奖君：砷剂君：砷剂臣：丹参酮臣：丹参酮佐：靛玉红佐：靛玉红16Drug Naming Chemical name a scientific name that precisely describes its ato
12、mic and molecular describe chemical structure(rarely seen in medical literature)Code Name short letter-number combination used for experimental drugs Generic/nonproprietary name an abbreviation of the chemical name a name assigned to drug that can be used by anyone Trade/brand/proprietary name Propr
13、ietary name given to the drug by the manufacturer173,3-二甲基二甲基-7-氧代氧代-6-(苯乙酰基苯乙酰基)氨基氨基-4-硫杂硫杂-1-氮杂二环氮杂二环3.2.0庚烷庚烷-2-羧酸单钠盐羧酸单钠盐18l通用名：国际非专有名称，全球通用，是国家药典或通用名：国际非专有名称，全球通用，是国家药典或药品标准采用的法定名称。不论何处生产的同种药品药品标准采用的法定名称。不论何处生产的同种药品都可用的名称。都可用的名称。l商品名商品名/品牌名：又称为商标名，具有企业专属性，受品牌名：又称为商标名，具有企业专属性，受到法律的保护，常在右上角标示到法律的
14、保护，常在右上角标示。l习用名：又称为别名、是不规范的名称，但由于一定习用名：又称为别名、是不规范的名称，但由于一定历史原因曾在一段时间长期广泛应用。历史原因曾在一段时间长期广泛应用。国食药监注国食药监注200699号号关于进一步规范药关于进一步规范药品名称管理的通知品名称管理的通知中华人民共和国卫生部令第中华人民共和国卫生部令第53号号处方管处方管理办法理办法（2007）19通用名通用名习用名习用名头孢氨苄头孢氨苄先锋先锋4号号诺氟沙星诺氟沙星氟哌酸氟哌酸盐酸小檗碱盐酸小檗碱黄连素黄连素对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 扑热息痛扑热息痛吲哚美辛吲哚美辛消炎痛消炎痛吡罗昔康吡罗昔康炎痛喜康炎痛喜康20
15、药理学药理学(Pharmacology)21药理学药理学22药物效应动力学药物效应动力学（Pharmacodynamics）药物代谢动力学药物代谢动力学（Pharmacokinetics）作用、作用机制作用、作用机制吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄血液循环示意图血液循环示意图24 药物效应动力学药物效应动力学-What a drug does to the body 药物对机体的作用及作用机制药物对机体的作用及作用机制 药物代谢动力学药物代谢动力学-What the body does to a drug机体对药物的处置、转运、转化机体对药物的处置、转运、转化ADMEADME过程过
16、程 药物浓度随时间变化的规律药物浓度随时间变化的规律 Pharmacodynamics governs the concentration-effect part of the interaction,whereas pharmacokinetics deals with the dose-concentration part(Holford&Sheiner,1981).25药理学研究内容药理学研究内容 药效学药效学 药理作用药理作用 作用机制作用机制 临床应用临床应用 不良反应不良反应 药动学药动学 体内过程体内过程 时量关系时量关系 消除动力学及相关参数消除动力学及相关参数 稳态血药浓度稳
17、态血药浓度 药物相互作用药物相互作用26药理学是桥梁学科药理学是桥梁学科基础医学基础医学临床医学临床医学药学药学医学医学生物学生物学教育部学科分类 10医学 1001基础 1002临床 1003口腔 1004公卫 1005中医 1007药学 100701药化 100702药剂 100703生药 100704药分 100705生物药 100706药理 07理学 0780药学 078006药理学“三段式三段式”体系下的药理学课程安排体系下的药理学课程安排28学期学期2 23 34 45 56-6-临床临床细胞生物 解剖 组胚生理生化免疫微生物寄生虫病理病生遗传药理药理“器官系统器官系统”体系下的药
18、理学体系下的药理学29学期（学期（5 or 8 5 or 8 年制）年制）2 or 32 or 33 or 43 or 44 or 54 or 55 or 65 or 6人体构造人体构造分子细胞组织分子细胞组织代谢能量代谢能量遗传发育遗传发育防御免疫防御免疫病理病生总论病理病生总论病原生物病原生物药理学总论药理学总论神经系统神经系统循环系统循环系统消化系统消化系统呼吸系统呼吸系统血液系统血液系统泌尿系统泌尿系统内分泌系统内分泌系统30指导临床合理用药指导临床合理用药阐明机体生命现象阐明机体生命现象研究开发新药研究开发新药药理学的学科任务药理学的学科任务药理学与诺贝尔奖31王来有王来有 2008
19、 西北医学教育西北医学教育32药理学的形成和发展药理学的形成和发展(Historical Highlights)331 1药物学阶段药物学阶段341500 BC,埃及,亚伯斯古医籍(Ebers papyrus)1500BC，印度草医学，100BC100用梵语编撰草药方剂 35“神农本草经”(Sheng Nongs Herbal Classic)中国中国2700BC，草药方剂治病，草药方剂治病 汉代正式编撰汉代正式编撰“神农本草经神农本草经”（大约公元（大约公元一世纪成）一世纪成）载药载药365种，不少流传至今，如人参、种，不少流传至今，如人参、甘草、当归、麻黄、大黄甘草、当归、麻黄、大黄 历代
20、均有修订、增补，愈臻完善历代均有修订、增补，愈臻完善36 历历27年年,明末明末1578年完成年完成 52卷卷,190万字万字 收药收药1892种种 插图插图1160幅幅 药方药方11000条条 英、日、德、俄、法、英、日、德、俄、法、拉丁拉丁7种文字种文字“本本 草草 纲纲 目目”（Compendium of Materia Medica)李时珍 Materia medica the science of drug preparation and the medical use of drugs the precursor to pharmacology.37382 2药理学形成阶段药理学形
21、成阶段391818世纪末生理学和化学世纪末生理学和化学学科的学科的发展为现代发展为现代药理学发展奠定基础药理学发展奠定基础In the late 18th and early 19th centuries,Franois Magendie,and later his student Claude Bernard,began to develop the methods of experimental physiology and pharmacology.18061806年德国药剂师年德国药剂师Fredrick Serturner(1783-1841)Fredrick Serturner(17
22、83-1841)从罂粟中分离出吗啡。从罂粟中分离出吗啡。纯化合物的出现使能重复定量给药，从而产生科学药理学纯化合物的出现使能重复定量给药，从而产生科学药理学.In its beginnings,before the advent of synthetic organic chemistry,In its beginnings,before the advent of synthetic organic chemistry,pharmacology concerned itself exclusively with understanding the effects of pharmacolog
23、y concerned itself exclusively with understanding the effects of natural substances,mainly plant extracts-and a few(mainly toxic)chemicals natural substances,mainly plant extracts-and a few(mainly toxic)chemicals such as mercury and arsenic.such as mercury and arsenic.The purified compounds showed t
24、hat chemicals,not The purified compounds showed that chemicals,not magic or vital forcesmagic or vital forces,were responsible for the effects that plant extracts produced on living were responsible for the effects that plant extracts produced on living organismsorganisms。阿托品阿托品 (atropine;d,l-hyoscy
25、amine)Atropos:goddesses of fate and destiny the oldest of the Three Fates,and was known as the inflexible or inevitable.It was Atropos who chose the mechanism of death and ended the life of each mortal by cutting their thread with her abhorred shears.“41吗啡吗啡morphine词根来源词根来源“Morpheus”,意为意为“梦神梦神”,被称为被
26、称为“Gods own medicine”Advances in chemistry and the further development of physiology in the 18th,19th,and early 20th centuries laid the foundation needed for understanding how drugs work at the organ and tissue levels.4243R u d o l f B u c h h e i m(18201879)founded the f i r s t i n s t i t u t e o
27、 f p h a r m a c o l o g y a t t h e University of Dorpat(Tartu,Estonia)in 1847,ushering in p h a r m a c o l o g y a s a n independent scientific discipline.Oswald Schmiedeberg(18381921),together with his many disciples(12 of whom were appointed to chairs of pharmacology),helped to establish the hi
28、gh reputation of pharmacology.Fundamental concepts such as structure-activity relationship,drug receptor,and selective toxicity emerged from the work of,respectively,T.Frazer(1841 1921)in Scotland,J.Langley(18521925)in England,and P.Ehrlich(18541915)in Germany.Alexander J.Clark(18851941)in England f
29、irst formalized receptor theory in the early 1920s by applying the Law of Mass Action to drug-receptor interactions.4445“药物发现”标志性事件 16th centuryDiethyl ether 1799,mid-19th century nitrous oxide 1859Amyl nitrite 1853,1897Aspirin Beginning in the 20th centurybarbiturates and local anaesthetics 1909ars
30、enical compounds for treating syphilis46 1935sulfonamides Before and during the Second World War penicillin.47中国药理学家中国药理学家在麻黄碱在麻黄碱吗啡镇痛作用部位吗啡镇痛作用部位青蒿素青蒿素研究方面做了重要贡献研究方面做了重要贡献新药开发新药开发 药品：药品：加工成某一剂型，并规定有适应证、用法及加工成某一剂型，并规定有适应证、用法及用量的药物。用量的药物。药品是特殊的商品，受到法律严格规范管制。药品是特殊的商品，受到法律严格规范管制。新药新药 化学品新药化学品新药“未曾在中国境内
31、未曾在中国境内上市销售上市销售的药品的药品”；已上市药品改变剂型、改变给药途径，亦按照新已上市药品改变剂型、改变给药途径，亦按照新药管理。药管理。中药、天然药物新药中药、天然药物新药“未在未在国内上市销售国内上市销售的从植物、动物、矿物等物的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂质中提取的有效成分及其制剂”生物制剂生物制剂药品注册管理办法药品注册管理办法局令第局令第28号（号（2007年）年）50新药的研究与开发新药的研究与开发 New drug research and development药学药学 理化性质理化性质工艺路线工艺路线质量标准质量标准临床前研究临床前研究临床研究临床
32、研究药效学药效学药动学药动学毒理学毒理学临床试验临床试验期期期期期期期期51“反应停反应停”致海豹肢畸形儿事件致海豹肢畸形儿事件 1 9 5 3 年，瑞 士 C i b a 药 厂 合 成 了 一 种thalidomide（沙利多胺，反应停）This drug was marketed by the Germany firm Chemie Grnenthal as a safe alternative to barbiturate hypnotics,especially for pregnant women on October 1,19575253新药临床试验各期特点新药临床试验各期特点5
33、55657合成筛选The Long Road to a New MedicineI期临床试验II期临床试验IIIIII期临床试验临床前安全有效性药物制剂候选化合物初步安全有效性研究设计申请证书上市Process of Drug Development 58High Risk Process:11-15 Years,$1B+临床前药理学临床前毒理学筛选数百万化合物11-15 Years产品Phase IPhase IIPhase III临床药理学和毒理学Pre-clinical596061High risk,high return Development of new drugs is enor
34、mously expensive,and to survive and prosper,big pharma must pay the costs of drug development and marketing and return a profit to its shareholders.But,if a drug succeed,.e.g.The top-selling drug in 2007 was Lipitor with about US$12 billion in sales and the top biopharmaceutical was Enbrel,which bri
35、ngs in about US$2.5 billion revenue.62Blockbuster A blockbuster drug is a drug generating more than$1 billion of revenue for the pharmaceutical company that sells it each year.Cimetidine was the first drug ever to reach more than$1 billion a year in sales,thus making it the first blockbuster drug63P
36、harmaceutical IndustriesForbes全球制药企业全球制药企业2015榜单榜单65R&D Expenditure in R&D-Based Companies6667 2011年年4月和月和2014年年11月，中国自主研制的月，中国自主研制的1.1类新药盐酸埃类新药盐酸埃克替尼（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）和甲磺酸阿克替尼（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）和甲磺酸阿帕替尼（血管内皮生长因子受体酪氨酸酶抑制剂）各自获批帕替尼（血管内皮生长因子受体酪氨酸酶抑制剂）各自获批上市，分别治疗晚期非小细胞肺癌和晚期胃癌。上市，分别治疗晚期非小细胞肺癌和晚期胃癌。问题问题 新药
37、临床试验有哪些过程，各有何特点？新药临床试验有哪些过程，各有何特点？为何要进行为何要进行IV期临床试验？期临床试验？II、III期临床试验可否使用安慰剂对照？期临床试验可否使用安慰剂对照？作为临床医生，在新药临床试验过程中将起到何种作用？作为临床医生，在新药临床试验过程中将起到何种作用？新药的昂贵：Bevacizumab（Avastin）治疗转移性结直肠癌，每延长一年生命花费近75,000美元（V.Shankaran et al.Oncologist 19,892899;2014）Sofosbuvir（Sovaldi）400毫克一片，每瓶含28片，售价2.8万美元，即每片1000美元。病人每天一片，大多数患者需服用3瓶来完成整个疗程，一个疗程（12个星期）84,000美元6869学习药理学的方法学习药理学的方法 联系基础知识联系基础知识 结合临床实际结合临床实际 重视药理实验重视药理实验 注重知识的内在联系注重知识的内在联系
