1、NO在儿科的应用XXXXXX目录/Contents010204呼出气一氧化氮（eNO）及检测口呼气NO（FeNO）临床应用上下气道NO(FeNO+FnNO)临床应用05大小气道NO(FeNO+CaNO)临床应用03鼻呼气NO（FnNO）临床应用01呼出气一氧化氮（eNO）及检测背景知识2011年临床指南2017年GINA指南2005年技术标准1998年诺贝尔奖持续加速发展2011年重点科室项目2016年儿童哮喘诊疗指南2017上下气道联合诊疗共识2008年推荐项目2012年国家年国家收费项目收费项目2015年中国专家共识2013年儿童慢咳诊疗指南如果还没开展呼出气一氧化氮测定项目，那就太落后了
2、 欧洲儿科主席布什教授，2010临床价值慢性炎症嗜中性炎症eNO升高抗生素治疗eNO降低嗜酸性炎症eNO升高显著激素治疗eNO降低显著病毒细菌过敏原反复感染/急性加重发病机制 检测方法咳嗽、气喘、胸闷、呼吸困难等症状 /支气管炎、肺炎、哮喘等疾病空气污染An official ATS/ERS statement:Asthma Control and Exacerbation,Am J Respir Crit Care Med 2009 180.pp 59-99 Consensus statement on the use of fractional exhaled nitric oxide i
3、n the clinical management of asthma,National Jewish Health,Dec.2009检测指标指标测定方法临床意义参考值FeNO50ml/s口呼气测定【大气道炎症】支气管为主的大气道上皮细胞产生的NO5-25ppb(12岁）5-20ppb(12岁）CaNO50-350ml/s多口气变流速呼气测定生理模型【肺泡炎症】肺泡及周边的小气道产生的NO12岁）3ppb（12岁）根据临床文献：切点=（12岁的切点）-（12-年龄）x12（10ppb的空气（可通过NO过滤器吸气后测试）其它：测试前1小时不得烟酒、运动与肺功能或其它测试（可使测试值降低）测试时避
4、免漏气、换气、憋气及喷口水（降低为主）监控呼气压力、时间与流速（流速显著影响测定值）检测限2mm的气道气道NO范围：5-50 ppbCaNO（小气道NO）小气道：8级或 2mm的气道与肺泡肺泡NO范围：200ml/s 小气道NO(炎症)为主uFeNO+CaNO：至少2口气2流速测定FeNO(50mL/s)主要测定中心气道炎症FeNO(高流速如200mL/s)主要测定周围气道炎症FeNO临床范围FeNO10ppb或20%，提示治疗有效，继续用药回访复查，直到eNO趋于稳定没有显著变化，并按如下情况优化治疗方案有症状考虑小气道问题考虑上气道问题考虑胃食道反流优化或调整治疗方案检查用药依从性检查环境
5、影响(例如雾霾)考虑合并症(例如鼻炎)考虑增药，10天内复查无症状减药或停药停药后4周复查炎症还在，坚持用药4周复查FeNO升高超过40%，提示急性加重或复发风险，及早干预基于炎症切点的eNO规范化诊疗策略：炎症切点=8+岁数(10cmH2O 吹笛式口呼气（类似于吹口哨）（推荐）口憋气（方便，但可靠性差）鼻窦 1000 ppb鼻腔 100 ppb气道 5-50 ppb肺泡 5ppb因此，高浓度NO可从鼻部上气道经循环或鼻后滴漏路径扩散至肺部下气道，使FeNO升高：同一气道、同一炎症FnNO=鼻腔NO+(鼻窦NO)x(鼻窦口径)/流速FnNO升高：鼻窦口开放的上气道炎症（轻度鼻炎鼻窦炎）FnNO
6、降低：鼻窦口堵塞的上气道炎症（重度鼻炎鼻窦炎）FnNO临床范围FnNO切点 500ppb最近4周未使用过糖皮质激素、白三烯受体拮抗剂、H1受体拮抗剂（抗组胺药）等药物临床意义 鼻窦口堵塞的过敏性鼻炎/鼻窦炎/鼻息肉或PCD考虑鼻激素/抗组胺药或手术治疗非过敏性鼻炎非激素治疗鼻窦口开放的过敏性鼻炎/鼻窦炎考虑鼻激素/抗组胺药治疗最近4周使用过糖皮质激素、白三烯受体拮抗剂、H1受体拮抗剂（抗组胺药）等药物临床意义FnNO升高，初诊及治疗有效，坚持用药；FnNO降低，考虑用药依从性，增加用药剂量，考虑过敏原影响症状缓解或消失，提示治疗有效，考虑减药或停药；症状持续或加重，考虑其它病变或治疗方案FnN
7、O升高，考虑用药依从性，增加用药剂量，考虑过敏原影响；FnNO降低，初诊及治疗有效，坚持用药u 6-12岁儿童切点=（12岁的切点）-（12-年龄）12 u12岁儿童 临床指南u 2011年美国ATS官方指南2012美国变态反应哮喘和免疫学院(ACAAI)与美国变态反应哮喘和免疫学会（AAAAI）联合声明支持ATS指南现在欧洲变态反应和临床免疫学会（EAACI）与世界变态反应组织（WAO）官网均有eNO指南u 2014年欧洲专家共识指南u 2014年法国呼吸学会官方指南u 2015年韩国呼吸学会官方指南u 2015年法国呼吸协会关于FeNO的立场声明u 2017上-下气道慢性炎症性疾病联合诊疗
8、与管理专家共识u 2007 美国ERS哮喘指南u 2015年中国无创气道炎症评估专家共识u 2013年中国儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南u 2016年儿童支气管哮喘诊断与防治指南u 2016 欧洲PCD指南推荐u 2017 GINA指南u 2017 GOLD指南u 2017 NICE 哮喘指南u 2018 儿童原发性纤毛运动障碍诊断与治疗专家共识02口呼气NO（FeNO）临床应用儿童支气管哮喘防治指南与儿童慢咳诊疗指南推荐检测呼出气NOFeNO是哮喘指南和慢咳指南推荐的首选项目，帮助哮喘诊断、病情监测评估和慢咳的鉴别诊断。此外，最新的研究、2017年GINA哮喘指南与ERS呼气标志物指南指出：uF
9、eNO主要表征大气道炎症，嗜酸粒细胞增高的患者FeNO水平正常可能是由于小气道炎症引起，并不能完全排除ICS的使用。因此要考虑小气道炎症标志物CaNO检测。uFeNO升高除了提示哮喘/CVA外，还可能提示AR或CRS，因为AR相关的上气道炎症也可能使FeNO升高。因此要考虑上气道炎症FnNO检测。中华医学会儿科学分会呼吸学组.儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016年版）.中华儿科杂志，2016，54(3):167-181.中华医学会儿科学分会呼吸学组.中国儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南（2013年修订）.中华儿科杂志.2014,52(3):184-188.2017 GINA:Global Stra
10、tegy for Asthma Management and Prevention（updated 2017）A European Respiratory Society technical standard:exhaled biomarkers in lung disease.Eur Respir J.2017 Apr 26;49(4).pii:1600965.2017 GINA指南推荐检测呼出气NOu 2017年的GINA指南也不推荐单独使用FeNO诊断哮喘与决定ICS使用：FeNO在过敏性哮喘升高，但在嗜酸粒细胞性支气管炎、特应质、过敏性鼻炎及湿疹也会升高，而在某些哮喘（如中性粒细胞性哮
11、喘）不升高，因此不能单凭FeNO就诊断或排除哮喘。FeNO表征的主要是支气管为主的大气道炎症，不能反映肺泡及其周边毛细支气管与肺间质为主的小气道炎症，检测不出以小气道炎症为主要病理特征的哮喘，造成对哮喘的漏诊或误诊，不能用来排除对ICS的使用。2017 GINA:Global Strategy for Asthma Management and Prevention（updated 2017）哮喘炎症分型喘息或哮喘特征切点 非嗜酸性哮喘非激素药治疗（其他药物+低剂量ICS）切点 如症状消失，不可停药，防止复发 如症状还在，-检查药物依从性-检查环境过敏原-增药或高效激素-考虑抗 IgE 治疗切
12、点 过敏性哮喘 激素药治疗(ICS+SABA)FeNO测定鉴别病因FeNO测定监测预后 如eNO据高不下、考虑并发症联合诊疗 如eNO低有症状，考虑小气道炎症诊疗儿童哮喘eNO测定值1.与诱导痰嗜酸性粒细胞数正相关2.与总IgE正相关3.与气道高反应正相关4.与气道受阻正相关5.与血检嗜酸性粒细胞数（不能直接反映气道炎症）弱相关哮喘常检的标配与首选Allergy 2009:64:431438相比于肺功能方法1.降低误诊率 42%2.降低医药费 43%3.降低复发率 83%4.降低误学误工等 婴幼儿哮喘早期发展43个RSV毛细支气管炎的幼儿（14ppb)的婴幼儿在5岁时哮喘风险与气道高反应风险更
13、高。Exhaled nitric oxide in symptomatic children at preschool age predicts later asthma.Allergy.2013 Apr;68(4):531-8.Exhaled nitric oxide during infancy as a risk factor for asthma and airway hyperreactivity.Eur Respir J.2015 Jan;45(1):98-106.慢性咳嗽病因鉴别诊断持续或间歇性反复发作的慢性咳嗽FeNO切点？u 反酸嗳气 GERC胃食道反流制酸药治疗u 鼻部症状
14、 UACS上气道咳嗽综合征抗组胺/鼻激素治疗u 夜间为主：CVA咳嗽变异性哮喘SABA/激素治疗u 日夜咳嗽：EB嗜酸性粒支气管炎激素治疗否是按哮喘“FeNO测定监测预后”，监测疗效与炎症发展，指导增药减药或停药等u 鼻呼气FnNO测定可帮助鉴别诊断UACSu 多口气CaNO测定可帮助降低漏诊误诊率方法比较uCVA、UACS、PIC、GERC与EB是慢咳5大病因，目前主要结合x片/肺功能试验、诱导痰细胞分析，食道pH监测与鼻窦片/鼻咽镜等逐一检查诊断，繁琐复杂。由于难以开展全套服务，慢性咳嗽误诊误治率超过70%，是药物尤其是抗生素滥用的主要原因。ueNO无创安全、便捷易行，可结合病史症状快速筛
15、查慢性咳嗽主要病因。CVA确诊率90%，与肺功能激发试验相当，优于肺功能舒张试验（仅53%）；EB确诊率与诱导痰细胞分析相当。通过排除CVA与EB，也可以结合症状快速筛查GERC与UACS。FeNO对慢咳的鉴别诊断对象：咳嗽4 周，年龄64 岁慢性咳嗽患儿。结果：CVA 与CVA+UACS 患儿FENO 水平显著高于UACS、PIC 患儿及对照组，差异有统计学意义（P.5），但CVA 和CVA+UACS 患儿比较，差异无统计学意义（P.5）；UACS、PIC 患儿与对照组组间比较，差异均无统计学意义。结论：利用CVA 进行诊断具有较强的灵敏性和特异性，可提升医生对慢性咳嗽患儿病因诊断的准确率，
16、根据诊断结果，合理选择相关的治疗药物。中华结核和呼吸杂志2015年5月第38卷第五期婴幼儿（3岁）潮气测定Methodological aspect of exhaled nitric oxidemeasurements in infants Pediatric Allergy and Immunology 2007;18:3641病患组健康组口鼻潮气口潮气（1）口鼻潮气取样分析（2）口潮气取样分析Exhaled nitric oxide in infants:a marker of inflammation,Eur Respir Soc Mon,2010,49,56-70 u 方法选择：婴幼
17、儿鼻窦发育不全，鼻NO贡献很低，对健康组FeNO影响不大，但对病患组FeNO有所贡献。综合考虑，指南及专家推荐口鼻潮气测试的方法。呼气流速影响显著，尽可能保持婴幼儿平稳呼吸，取样前可哺乳、使用配方奶或安静剂；婴幼儿测试时最好吸入NO切点。结合夜间咳嗽为主的症状，诊断为咳嗽变异性哮喘（如症状日夜咳嗽咳痰，则可诊断为嗜酸性支气管炎）。10岁女童(蓝点数据)，eNO测定值切点，结合喘息症状且无过敏史，诊断为感染诱发哮喘（如临床发现过敏显著或气道高反应，可诊断为小气道过敏性哮喘/喘息）。报告单解读报告单用途1.适于近期激素治疗患者；2.评估疗效，优化治疗：增药减药、停药或调整治疗方案等3.进行基于eN
18、O客观指标的个体化管理，提高依从性与控制率，减少医药费等病例分析病例1：一患者用药过程中eNO回升且高于切点(25ppb)（eNO该低不低的问题）。这通常是患者用药依从性或空气污染过敏影响的问题。重度雾霾对患者导致的急性炎症甚至可使eNO升高超过100ppb,这时必须坚持用药甚至增药，使eNO降低，防止急性加重。病例2：患者eNO降低到切点之下停药再次复发。这可能是过早停药或小气道炎症的问题。后面我们会解释这个小气道问题。03鼻呼气NO（FnNO）临床应用FnNO在AR的应用对象：研究选取49例健康儿童、50例轻度AR患儿以及44例中重度AR患儿，分别测定其治疗前后FnNO水平。结果：轻度AR
19、患者的FnNO水平高于健康对照，中重度AR患者的FnNO水平高于轻度AR患者。通过一个月的激素/抗组胺类药物治疗，轻度AR患儿FnNO水平降至对照组水平，中重度AR患儿中大约一半FnNO水平降至控制水平。结论：FnNO有助于评估AR患儿的治疗效果。Nasal nitric oxide in allergic rhinitis in children and its relationship to severity and treatment.Allergy Asthma Clin Immunol.2017 Apr 4;13:20.指南共识推荐FnNO用于PCD诊断2016年欧洲呼吸学会发布PC
20、D指南指南推荐：对临床怀疑PCD的病人首选检查nNO nNO测定无创、快速，灵敏度和特异度高2018年 儿童原发性纤毛运动障碍诊断与治疗中国专家共识FnNO在PCD的筛查对象：研究包含了87例儿童，10例为PCD患者，其中2人为婴幼儿（1岁）。剩余77例健康儿童中，50人为无法配合的婴幼儿（1岁），27人为可配合儿童（平均年龄7岁）结果：健康儿童的FnNO范围是10.6-1456ppb（均值358.8ppb），PCD患儿的FnNO范围是6.7-66.7ppb（均值29.7ppb）。两个PCD婴儿的FnNO分别是7.2和41.6ppb。相比于健康儿童，PCD患儿呈现较低的FnNO水平，二者之 间
21、 存 在 显 著 性 差 异（3 5 8.8+3 5.2 p p b v s 29.7+5.7ppb；p25ppb上下气道炎症哮喘+鼻炎/鼻窦炎下气道嗜酸性炎症哮喘上下气道炎症哮喘+鼻炎/鼻窦炎因此，上下气道NO（FnNO与FeNO）联合测定极具价值，一方面可以帮助哮喘的诊疗，另一方面可以指导哮喘合并鼻炎鼻窦炎的处理。2017年上-下气道慢性炎症性疾病联合诊疗与管理专家共识FeNO+FnNO检测在哮喘的应用哮喘合并鼻窦炎的患者由于鼻窦口堵塞，故降低肺泡NO临床研究发现，在使用ICS治疗后，有些哮喘病情未受到控制或甚至进一步恶化的患者不仅FeNO依然较高或甚至升高，实际上是合并有严重的鼻窦炎。这
22、些合并有鼻窦炎的哮喘患者的FnNO测试值低于正常或哮喘控制组，哮喘的控制程度或ACQ评分与FnNO、而不是与FeNO相关。因此，该研究得出结论说，FnNO可以作为难治性哮喘的指标，对鼻炎或鼻窦炎合并的哮喘必须进行鼻与口呼气NO的测定（FeNO+FnNO）以及鼻与口吸入激素的联合诊疗。注意：鼻窦NO鼻腔NO支气管NO肺泡NO，对鼻窦炎，nNO通常由于鼻窦口的堵塞反而低于正常值，因此对控制好的鼻窦炎合并的哮喘，FnNO升高；FeNO降低；对控制不好的，FnNO反而更低，FeNO反而升高E Heffler，S Pizzimenti,et al.Nasal nitric oxide is a mark
23、er of poor asthma control.Journal of Breath Research2013,7(2):02600905大小气道NO(FeNO+CaNO)临床应用为何eNO该高不高 小气道炎症及其他问题 临床上有时会遇到eNO（50mL/s）25ppb（儿童20ppb）5ppb（儿童3ppb）感染大气道炎症5ppb（儿童3ppb）小气道炎症大小气道炎症FeNO+CaNO在哮喘（包含CVA）的应用表2：103名哮喘患者（6-16岁）测定的FeNO与CaNO均值及特征表1：179名哮喘患者（6-17岁）测定的FeNO与CaNO均值及特征TypeFeNOCaNO分率发病率感染9.
24、41.037%12%大气道哮喘33.40.837%4.5%小气道哮喘49.93.815%33%大小气道哮喘8.53.111%32%TypeFeNOCaNO分率发病率感染15.51.842.7%4.5%大气道哮喘532.4539.8%17%小气道哮喘95.76.913.5%50%大小气道哮喘36.55.63.8%25%2010与2015年，美国加州大学和西班牙大学医院分别对179名和103名哮喘患者在不同流速下进行了FeNO+CaNO 的检测。研究发现，尽管高CaNO（3ppb）提示的小气道炎症哮喘患者（小气道哮喘和大小气道哮喘）不到总数的30%（15%+11%），但发病率却高达70%。结合对哮
25、喘严重程度的ACT评分，这些研究发现发病率高的难治性哮喘主要具有CaNO高的小气道炎症特征，因此哮喘管理中仅单独测定FeNO是不够的，应该加入CaNO测定，而且CaNO更适合作为哮喘控制的指标。Clihcal patterns in asthma based on proximal and distal airway nitric oxide categories.Respiratory Research 2010,11:47.Patterns in Asthmatic Children Based on Alveolar Nitric Oxide Determination.Arch Bro
26、nconeumol 2015;51:279-284.Thank you！尚沃医疗电子呼气分子诊断 医疗健康气检eNO测定的准确有效性u 50ml/s呼气测定的eNO临床有效性80%，不能一出现与临床判断不符的情况（20%）就否定eNO测定的准确性或临床价值，而是要积累到一定临床数据后才能判断。任何一个新技术的掌握均需要一个过程。u 该过程中如果出现eNO测定与临床判断不符的问题，可按下图所示的仪器是否准确 测试是否正确 临床是否明确的三个方面解决。仪器准确 如近期数据出现整体偏高或偏低问题，则仪器不准，对仪器检验校准测试正确 如仪器准却，则检查测试操作问题，尤其是饮食、环境与漏气问题临床明确
27、如仪器与测试都没问题，则考虑测定值临床价值的局限性与提升问题官方药监认证符合标准指南的仪器产品技术电化学电流传感器纳库仑电量传感器化学发光分析仪品牌MINO/(Medisoft)SunvouNIOX /EcoMedics 性能范围：0-300ppb精度：5ppb或10%0-3000ppb300ppb)在线口呼(流量可调控）离线、潮气鼻呼（选配）支气管/肺泡NO（选配）呼出一氧化碳CO（选配）呼出硫化氢H2S（开发中）在线口呼（流量可调控）离线、潮气鼻呼NO（选配）支气管/肺泡NO（选配）方式在线在线、离线、潮气、流量电子自动调控在线、离线、潮气、流量机械手动调控质控FDA规定每天标定有，标准气
28、标定自标定专利技术辅助有，标准气标定所有上市产品必须通过ATS/ERS技术标准与产品等效一致性的官方认证，尚沃产品2010年与2012通过与NIOX及MINO临床等效一致的官方认证NIOX vs.Sunvouniox eno值,11,15niox eno值,21,27niox eno值,25,30niox eno值,17,17niox eno值,38,53niox eno值,43,56niox eno值,14,22niox eno值,28,17.2niox eno值,72,94niox eno值,15,7niox eno值,5,5niox eno值,7,11niox eno值,11,13nio
29、x eno值,24,30niox eno值,112,107niox eno值,22,29niox eno值,9,15niox eno值,25,29niox eno值,12,15niox eno值,19,19niox eno值,39,41niox eno值,27,30niox eno值,20,26niox eno值,28,33niox eno值,11,9niox eno值,14,15niox eno值,13,14niox eno值,97,100niox eno值,10,10niox eno值,18,20niox eno值,75,98niox eno值,42,47niox eno值,11,11ni
30、ox eno值,12,20niox eno值,8,11niox eno值,18,26niox eno值,61,62niox eno值,40,48niox eno值,31,35niox eno值,18,14niox eno值,26,37niox eno值,16,20niox eno值,40,45niox eno值,12,13niox eno值,25,38niox eno值,11,11niox eno值,13,14niox eno值,7,11niox eno值,17,20niox eno值,23,24niox eno值,63,70niox eno值,6,10niox eno值,50,41niox
31、eno值,28,30niox eno值,51,62niox eno值,17,21niox eno值,15,11niox eno值,6,15niox eno值,26,28niox eno值,95,116niox eno值,45,30niox eno值,35,39niox eno值,55,54niox eno值,13,8niox eno值,51,56niox eno值,6,5niox eno值,18,14niox eno值,11,9niox eno值,24,22niox eno值,20,18niox eno值,13,16niox eno值,21,17niox eno值,21,12niox eno值
32、,13,9niox eno值,68,53niox eno值,18,15niox eno值,18,27niox eno值,31,29niox eno值,38,26niox eno值,47,34niox eno值,19,13niox eno值,17,15niox eno值,9,9niox eno值,17,14niox eno值,21,8niox eno值,24,20niox eno值,17,16niox eno值,10,7niox eno值,17,14niox eno值,64,53niox eno值,93,71niox eno值,13,7niox eno值,12,9niox eno值,44,36n
33、iox eno值,15,12niox eno值,9,13niox eno值,83,74niox eno值,14,19niox eno值,45,36niox eno值,94,73niox eno值,15,19niox eno值,30,9niox eno值,37,25niox eno值,32,31niox eno值,10,14niox eno值,6,8niox eno值,11,12niox eno值,60,38niox eno值,15,16niox eno值,28,14niox eno值,15,6niox eno值,34,28niox eno值,13,8niox eno值,38,35niox en
34、o值,19,10niox eno值,23,14niox eno值,92,87niox eno值,11,9niox eno值,27,22niox eno值,39,33niox eno值,22,15niox eno值,10,26niox eno值,35,37niox eno值,8,20niox eno值,21,26niox eno值,45,43niox eno值,28,28niox eno值,2,9niox eno值,139,118niox eno值,17,28niox eno值,39,44niox eno值,2,9niox eno值,28,44niox eno值,20,27niox eno值,2
35、,11niox eno值,6,10niox eno值,8,9niox eno值,5,20niox eno值,33,40niox eno值,4,15niox eno值,15,31niox eno值,11,8niox eno值,20,18niox eno值,30,35niox eno值,39,40niox eno值,12,14niox eno值,28,30niox eno值,27,34niox eno值,32,38niox eno值,11,9niox eno值,32,27niox eno值,76,69niox eno值,10,0niox eno值,10,9niox eno值,21,21niox e
36、no值,10,11niox eno值,6,5niox eno值,15,15niox eno值,9,7niox eno值,5,0niox eno值,12,6niox eno值,33,33niox eno值,51,51niox eno值,7,8niox eno值,36,36niox eno值,16,15niox eno值,11,11niox eno值,19,9niox eno值,144,143.8niox eno值,12,11.6niox eno值,17,16niox eno值,56,56.2niox eno值,32,31.7niox eno值,49,48.6niox eno值,57,56.8ni
37、ox eno值,15,14.2niox eno值,32,31.7niox eno值,34,33.6niox eno值,15,14niox eno值,29,30.1niox eno值,5,6niox eno值,26,25.9niox eno值,67,66niox eno值,97,98.1niox eno值,20,18.9niox eno值,16,16.8y=0.937x+1.891R=0.960204060801001201401600 50 100 150 200 SUNVOU-（ppb）MINO（ppb)哮喘/喘息病例根据eNO个体化变化进行规范化阶梯治疗药量未减eNO回升依从性问题 正确用
38、药 eNO回落年高eNO提示发作风险（无症状已停药）2周后发作急珍恢复并坚持用药 预测复发风险 QVAR 加倍环境污染eNO回升维持剂量或增药避免污染eNO降低监测环境影响监测药物依从写在最后写在最后成功的基础在于好的学习习惯成功的基础在于好的学习习惯The foundation of success lies in good habits 结束语当你尽了自己的最大努力时，失败也是伟大的，所以不要放弃，坚持就是正确的。When You Do Your Best,Failure Is Great,So DonT Give Up,Stick To The End演讲人：XXXXXX 时 间：XX年XX月XX日
