1、第十三章抗帕金森病药和治疗阿尔兹海默病药学习目标学习目标1 1、掌握：、掌握：左旋多巴的药理作用、临床应用左旋多巴的药理作用、临床应用和不良反应。和不良反应。2 2、熟悉：、熟悉：其他抗帕金森病的特点。其他抗帕金森病的特点。3 3、了解：、了解：治疗阿尔兹海默病药。治疗阿尔兹海默病药。帕金森病（帕金森病（PDPD）又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱所引又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱所引起的一种慢性中枢神经系统退行性疾病。起的一种慢性中枢神经系统退行性疾病。第一节第一节 抗帕金森病药抗帕金森病药临床表现进行性运动迟缓、肌肉强直及震颤进行性运动迟缓、肌肉强直及震颤分类：分类：原发性：帕金森病原发性
2、：帕金森病病因不明，可能与遗传因素有关病因不明，可能与遗传因素有关 继发性继发性：帕金森综合症帕金森综合症 脑动脉硬化、脑炎后遗症、化学药物中毒等脑动脉硬化、脑炎后遗症、化学药物中毒等病因所致，出现类似帕金森病的症状。病因所致，出现类似帕金森病的症状。纹状体纹状体黑质黑质脊髓前角脊髓前角运动神经元运动神经元调节运动功能调节运动功能DAAChDADAAChACh正常人正常人帕金森病人帕金森病人一、中枢拟多巴胺类药（一）多巴胺的前体药（一）多巴胺的前体药左旋多巴左旋多巴【体内过程体内过程】1.1.口服吸收迅速，口服吸收迅速，0.5-20.5-2小时达峰值。小时达峰值。2.2.大部分大部分(95%(
3、95%以上以上)在肝、胃肠黏膜在肝、胃肠黏膜 被多巴脱羧酶被多巴脱羧酶脱羧生成多巴胺，多巴胺不易通过血脑屏障，在脱羧生成多巴胺，多巴胺不易通过血脑屏障，在外周引起不良反应。外周引起不良反应。3.3.仅有少量（仅有少量（1%1%）进入中枢，发挥作用较慢。）进入中枢，发挥作用较慢。4 4、同时服用外周脱羧酶抑制剂，可使进入中枢药、同时服用外周脱羧酶抑制剂，可使进入中枢药物增加，提高疗效，减轻外周不良反应。物增加，提高疗效，减轻外周不良反应。【药理作用与临床应用药理作用与临床应用】1 1治疗帕金森病药治疗帕金森病药 脱羧酶脱羧酶 左旋多巴左旋多巴 多巴胺多巴胺补充纹状体中的多巴胺递质补充纹状体中的多
4、巴胺递质AchDA【药理作用与临床应用药理作用与临床应用】特点特点 起效慢，作用持久：起效慢，作用持久：用药用药23周后才起效，周后才起效，16个月后才获得最大疗效个月后才获得最大疗效轻症好，重症差；年轻好，年老差轻症好，重症差；年轻好，年老差肌强直和运动困难效果好，肌震颤差肌强直和运动困难效果好，肌震颤差对吩噻嗪类抗精神失常药所引起的帕金森综合对吩噻嗪类抗精神失常药所引起的帕金森综合症无效症无效【药理作用与临床应用药理作用与临床应用】2治疗肝昏迷治疗肝昏迷肝功能衰竭肝功能衰竭 苯乙胺、酪胺在脑内转苯乙胺、酪胺在脑内转化为伪递质化为伪递质 取代去甲肾上腺素取代去甲肾上腺素 肝昏迷肝昏迷左旋多巴
5、在脑内转变为左旋多巴在脑内转变为NA，取代伪递质，恢复正，取代伪递质，恢复正常神经功能，暂时使肝昏迷患者意识苏醒，但不常神经功能，暂时使肝昏迷患者意识苏醒，但不能改善肝功能，故不能根治。能改善肝功能，故不能根治。【不良反应不良反应】胃肠道反应胃肠道反应厌食、恶心、呕吐，餐前用药可减轻，多潘立酮厌食、恶心、呕吐，餐前用药可减轻，多潘立酮可消除，偶见溃疡、出血或穿孔。可消除，偶见溃疡、出血或穿孔。心血管反应心血管反应初期体位性低血压，老年患者心律失常，冠心病初期体位性低血压，老年患者心律失常，冠心病者禁用，少数出现头晕，继续用药可减轻。者禁用，少数出现头晕，继续用药可减轻。【不良反应不良反应】3
6、3神经系统反应：神经系统反应：不自主异常运动：不自主异常运动：口口-舌舌-颊抽搐、皱眉、头颈颊抽搐、皱眉、头颈扭动，也可累及肢体或躯体肌群引起摇摆运动。扭动，也可累及肢体或躯体肌群引起摇摆运动。“开开-关现象关现象”：患者突然多动不安（开），患者突然多动不安（开），而后又出现肌肉强直性运动不能（关而后又出现肌肉强直性运动不能（关)4 4精神障碍：精神障碍：妄想、躁狂、失眠、焦虑、抑郁等，需减量或停妄想、躁狂、失眠、焦虑、抑郁等，需减量或停药，精神病患者慎用。药，精神病患者慎用。【药物相互作用药物相互作用】1VitB6 可增强外周多巴脱羧酶的作用可增强外周多巴脱羧酶的作用2抗精神病药，阻断中枢多
7、巴胺受体，可抗精神病药，阻断中枢多巴胺受体，可对抗左旋多巴作用对抗左旋多巴作用（二）左旋多巴的增效药卡比多巴卡比多巴 外周多巴脱羧酶抑制剂，进入中枢的药物外周多巴脱羧酶抑制剂，进入中枢的药物增多，外周不良反应减少，单独应用无效。增多，外周不良反应减少，单独应用无效。卡比多巴：左旋多巴卡比多巴：左旋多巴=1:10，治疗帕金森病的，治疗帕金森病的首选药首选药（二）左旋多巴的增效药苄丝肼苄丝肼作用与卡比多巴相似，与左旋多巴按作用与卡比多巴相似，与左旋多巴按1:4制成美多巴。制成美多巴。司来吉兰司来吉兰MAO-B抑制剂，抑制纹状体中多巴胺的代谢，与左旋多巴合抑制剂，抑制纹状体中多巴胺的代谢，与左旋多巴
8、合用消除长期单独使用左旋多巴出现的用消除长期单独使用左旋多巴出现的“开开-关关”现象。现象。硝替卡朋硝替卡朋抑制外周抑制外周COMT，增加左旋多巴生物利用度。，增加左旋多巴生物利用度。（三）促多巴胺释放药金刚烷胺金刚烷胺【药理作用与临床应用药理作用与临床应用】1、抗亚甲、抗亚甲型流感病毒型流感病毒2、抗帕金森病、抗帕金森病 促进多巴胺释放促进多巴胺释放缓解肌肉强直、震颤、运动障碍缓解肌肉强直、震颤、运动障碍起效快、维持时间短，与左旋多巴合用，起效快、维持时间短，与左旋多巴合用，疗效增强疗效增强（三）促多巴胺释放药金刚烷胺金刚烷胺【不良反应不良反应】1、下肢皮肤出现网状青斑、踝部水肿、下肢皮肤出
9、现网状青斑、踝部水肿2、一日剂量超过、一日剂量超过0.3g，失眠、不安、运动，失眠、不安、运动失调，偶致惊厥，癫痫、精神病患者禁用。失调，偶致惊厥，癫痫、精神病患者禁用。（四）多巴胺受体激动药溴隐亭溴隐亭1、选择性激动黑质、选择性激动黑质-纹状体通路的纹状体通路的DA受体，受体，对外周多巴胺受体作用弱，用于治疗帕金对外周多巴胺受体作用弱，用于治疗帕金森病。森病。2、激动结节、激动结节-漏斗部位多巴胺受体，抑制催漏斗部位多巴胺受体，抑制催乳素和生长激素释放，用于治疗产后回乳、乳素和生长激素释放，用于治疗产后回乳、催乳素分泌过高引起的闭经及溢乳。催乳素分泌过高引起的闭经及溢乳。.二二 中枢胆碱受体
10、阻断药中枢胆碱受体阻断药苯海索（安坦）苯海索（安坦）【机理机理】通过阻断胆碱受体而减弱黑质通过阻断胆碱受体而减弱黑质-纹状纹状体通路中体通路中ACh的作用的作用 .二、中枢胆碱受体阻断药二、中枢胆碱受体阻断药苯海索（安坦）苯海索（安坦）【药理作用和临床用途药理作用和临床用途】1.外周抗胆碱作用弱；外周抗胆碱作用弱；2.早期轻症患者、不耐受或禁用左旋多巴的患早期轻症患者、不耐受或禁用左旋多巴的患者、抗精神病药所致的帕金森综合症；者、抗精神病药所致的帕金森综合症；3.对轻症效果好，对肌颤疗效好，对流涎、多对轻症效果好，对肌颤疗效好，对流涎、多汗和情感抑郁也可使之好转，对肌肉强直、运汗和情感抑郁也可
11、使之好转，对肌肉强直、运动困难效果差。动困难效果差。.二二 中枢胆碱受体阻断药中枢胆碱受体阻断药苯海索（安坦）苯海索（安坦）【不良反应不良反应】1.与阿托品相似，但较轻；与阿托品相似，但较轻；2.闭角型青光眼、前列腺肥大者慎用；闭角型青光眼、前列腺肥大者慎用；3.中枢神经系统副作用：精神错乱、谵妄、中枢神经系统副作用：精神错乱、谵妄、幻觉；幻觉；4.久用停药，病情恶化；久用停药，病情恶化；5.伴有明显痴呆症状的患者慎用。伴有明显痴呆症状的患者慎用。定义：老年性痴呆可分为阿尔茨海默痴定义：老年性痴呆可分为阿尔茨海默痴呆、血管性痴呆和混合性痴呆，其中呆、血管性痴呆和混合性痴呆，其中AD最为常见，约
12、占最为常见，约占70%。第二节第二节 治疗阿尔兹海默病药治疗阿尔兹海默病药 AD AD是一种以进行性认知障碍和记忆力损害是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的为主的CNSCNS退行性疾病。退行性疾病。其主要病理特征：中枢的胆碱能功能不足，其主要病理特征：中枢的胆碱能功能不足，大脑萎缩，脑组织内出现老年斑、脑血管淀粉大脑萎缩，脑组织内出现老年斑、脑血管淀粉样蛋白沉积，海马的组织结构萎缩，样蛋白沉积，海马的组织结构萎缩，AChACh能神经能神经兴奋传递障碍，中枢神经系统内兴奋传递障碍，中枢神经系统内Ach-RAch-R变性及神变性及神经元数目减少等。经元数目减少等。药物分类：胆碱酯酶抑制药：胆碱
13、酯酶抑制药：他克林、多奈哌齐、加他克林、多奈哌齐、加兰他敏、石杉碱甲、美曲膦酯兰他敏、石杉碱甲、美曲膦酯M M受体激动药：受体激动药：占诺美林占诺美林脑代谢激活药：脑代谢激活药：吡拉西坦、吡硫醇吡拉西坦、吡硫醇改善微循环药：改善微循环药：双氢麦角碱、都可喜双氢麦角碱、都可喜其他：其他：一、胆碱酯酶抑制药一、胆碱酯酶抑制药 是目前常用于治疗是目前常用于治疗ADAD的药物之一。按药物研制的药物之一。按药物研制开发的顺序，大致分为三代：开发的顺序，大致分为三代：1 1第一代第一代 如毒扁豆碱，已少用。因选择性低、如毒扁豆碱，已少用。因选择性低、口服口服F F低、个体差异大、作用低、个体差异大、作用h
14、 h短、不良反应多以短、不良反应多以及化学不稳定等。及化学不稳定等。2 2第二代第二代 如加兰他敏、美曲磷脂等，具有选择如加兰他敏、美曲磷脂等，具有选择性高且作用时间较长的优点。性高且作用时间较长的优点。3 3第三代第三代 如他克林、多奈哌齐等，是目前治疗如他克林、多奈哌齐等，是目前治疗ADAD较常用药物。较常用药物。他克林他克林 tacrine 【体内过程体内过程】口服个体差异大，食物可明显影口服个体差异大，食物可明显影响其吸收。饭后服，响其吸收。饭后服，t t1/21/2约约2 24h4h。【药理作用药理作用】临床使用始于临床使用始于19931993年。脂溶性高，年。脂溶性高，易透过血脑屏
15、障，对易透过血脑屏障，对AChE有抑制作用，是常有抑制作用，是常用药物。用药物。机制：机制：抑制脑内抑制脑内AChE，增加脑内，增加脑内ACh含含量。增加大脑皮质和海马的量。增加大脑皮质和海马的N-R密度。密度。促进脑组织对葡萄糖的利用，改善学习、记促进脑组织对葡萄糖的利用，改善学习、记忆能力的降低。忆能力的降低。【临床应用临床应用】治疗阿尔茨海默痴呆治疗阿尔茨海默痴呆(与磷脂酰胆碱与磷脂酰胆碱合用合用)，可延缓病程，可延缓病程6 61212个月，提高个月，提高患者的认知能力和自理能力。患者的认知能力和自理能力。【不良反应不良反应】最常见的不良反应为肝毒性最常见的不良反应为肝毒性及消化及消化道
16、反应。道反应。多奈哌齐多奈哌齐肝脏毒性较低，患者耐受较好。肝脏毒性较低，患者耐受较好。石杉碱甲石杉碱甲 【药理作用药理作用】为可逆性第三代抗为可逆性第三代抗AChE药，有很药，有很强的拟胆碱活性，能易化神经肌肉接头递质传递强的拟胆碱活性，能易化神经肌肉接头递质传递，对改善衰老性记忆障碍及老年痴呆患者的记忆，对改善衰老性记忆障碍及老年痴呆患者的记忆功能有良好作用。功能有良好作用。【临床应用临床应用】可用于各型痴呆症的治疗。对老年性记忆功可用于各型痴呆症的治疗。对老年性记忆功能减退及老年性痴呆症，能改善患者记忆和认能减退及老年性痴呆症，能改善患者记忆和认知能力。知能力。二、胆碱受体激动药二、胆碱受
17、体激动药占诺美林占诺美林 占诺美林为占诺美林为M M1 1受体激动药，易透过血受体激动药，易透过血脑屏障。用药后，脑屏障。用药后，ADAD患者的认知和动患者的认知和动作行为可明显改善，但有胃肠道及心作行为可明显改善，但有胃肠道及心血管方面（心动过缓、低血压血管方面（心动过缓、低血压 ）的不）的不良反应。良反应。第三节第三节其他治疗药其他治疗药 一、脑代谢增强药：如吡拉西坦、奥拉西坦、奈一、脑代谢增强药：如吡拉西坦、奥拉西坦、奈非西坦、非西坦、V-BV-B类等。类等。能促进大脑皮层细胞代谢，提高腺苷酸激酶活能促进大脑皮层细胞代谢，提高腺苷酸激酶活性和大脑性和大脑ATP/ADPATP/ADP的比值
18、，改善脑血流量和增加的比值，改善脑血流量和增加氨基酸、葡萄糖的吸收利用。氨基酸、葡萄糖的吸收利用。人参皂苷可促进脑内蛋白质合成的增加，明显人参皂苷可促进脑内蛋白质合成的增加，明显增加小鼠海马部位的突触数目，对多种化学药品增加小鼠海马部位的突触数目，对多种化学药品造成的记忆障碍有显著改善作用。造成的记忆障碍有显著改善作用。二、抗炎及抗淀粉样蛋白治疗药二、抗炎及抗淀粉样蛋白治疗药 关键在于阻止关键在于阻止淀粉样蛋白（淀粉样蛋白（-AP-AP）产生）产生和促进和促进-AP-AP代谢。合用非类固醇消炎镇痛药抗代谢。合用非类固醇消炎镇痛药抗炎治疗，有益于防止淀粉样蛋白的产生。炎治疗，有益于防止淀粉样蛋白的产生。三、抗氧化治疗药三、抗氧化治疗药 药物干预可提高药物干预可提高ADAD患者体内抗氧化系统患者体内抗氧化系统水平，改善自由基清除系统的缺陷。如褪黑水平，改善自由基清除系统的缺陷。如褪黑素、维生素素、维生素E E被认为是内源性抗氧化物质。近被认为是内源性抗氧化物质。近年来较广泛报道的银杏制剂也有一定的抗氧年来较广泛报道的银杏制剂也有一定的抗氧化效果。化效果。
