1、1解放军第309医院器官移植研究所u 侵袭性真菌病（IFI）发病率在免疫功能低下的患者中显著上升u 实体器官移植（SOT）患者为免疫功能低下的典型群体，是真菌感染的重要侵袭目标u IFI已成为SOT病人移植物丢失和死亡的重要原因u 正确认识不同器官移植患者发生IFI的危险因素，早期发现疾病征兆并及时进行正确干预，显得更为必要 2中华器官移植杂志.2009;30(7):440-441.2u2006年中国侵袭性肺部真菌感染工作组侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则u中华医学会重症医学分会2007年重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南u美国感染学会2000年曲霉菌感染临床实践指南和隐球酵母菌感染临
2、床实践指南u美国移植学会肾移植受者门诊监护推荐意见u2007年美国移植年会肺部疾病：真菌性疾病数据更新 334SOT患者患者IFI的流行病学的流行病学SOT患者患者IFI的诊断的诊断实体器官移植患者侵袭性真菌感染的预防实体器官移植患者侵袭性真菌感染的预防SOT患者患者IFI的治疗的治疗45SOT患者IFI的发病率、死亡率及重要致病菌SOT患者IFI的高危因素感染时机5uIFI发病率的影响因素发病率的影响因素n移植器官的种类n免疫抑制程度n各移植中心的环境n预防性药物的使用与否66uIFI的死亡率n器官移植受者真菌感染发病率达20%40%*n侵袭性念珠菌病的死亡率可达 30%60%*n死亡率70
3、%以上，毛霉菌感染死亡率可达80%90%7*中华内科杂志.2007;46(11):960-966.7uIFI的重要致病菌的重要致病菌n念珠菌和曲霉菌：占念珠菌和曲霉菌：占SOT患者患者IFI总量的总量的80%以上以上n接合菌（毛霉菌为主）n隐球菌n肺孢子菌n三唑类药物的广泛使用导致：n非白色念珠菌感染呈上升趋势n曲霉菌及其它罕见真菌（接合菌、镰刀菌）、卡氏肺孢子菌发病率明显增加889SOT患者患者IFI的发病率、死亡率及重要致病菌的发病率、死亡率及重要致病菌SOT患者患者IFI的高危因素的高危因素感染时机感染时机9医疗与技术因素环境因素特殊危险因素免疫抑制因素1010uIFI实体器官移植术后的
4、联合免疫抑制方案中：大剂量激素维持和排斥反应冲击治疗u移植前/后采用抗淋巴细胞抗体诱导治疗u再次移植患者的免疫高危状态进行特殊诱导治疗加重受者的免疫抑制状态，使IFI的易感危险增加1111u合并糖尿病、严重营养不良和多器官功能衰竭u器官切取时的意外污染u术中大量输血或血制品u重症患者较长时间呆在重症监护病房u长时间放置引流管1212u住院或居住周边环境：施工工地、垃圾储存、处理中心u医院空调系统和供水系统污染u旅行或生活在IFI流行疫区u从事的职业（如：农业、畜牧业、垃圾处理等）接触病原菌等1313u肾移植受者排斥反应发生率高，免疫抑制剂使用剂量相对大u肺移植患者是发生肺部IFI的高危人群，尤
5、其是原发病为慢性支气管炎的老年受者，易发生气管、支气管吻合口感染u心脏移植中使用心室辅助装置（VAD）、大量输血、长时间留置导管，心肺联合移植术叠加了心、肺两器官移植的危险因素u肝移植术中大量输血、手术时间长和外周血白细胞减少多见，患者术后亦易发生IFIu小肠和胰腺移植受者污染机会多、合并症亦多，是受者术后发生IFI 的特殊危险因素141415SOTSOT患者患者IFIIFI的发病率、死亡率及重要致病菌的发病率、死亡率及重要致病菌SOTSOT患者患者IFIIFI的高危因素的高危因素感染时机感染时机15uSOTSOT患者患者IFIIFI的易感时间分为三个阶段的易感时间分为三个阶段16术后1个月
6、以院内感染为主 肺部IFI感染、非侵袭性念珠菌感染均可发生 曲霉菌感染多见于移植前有定植的患者术后1-6个月 院内感染(和社区感染)常发生在移植后发生并发症、移植器官恢复不顺利的患者 念珠菌感染常见于有引流装置和留置导管的患者 深部曲霉菌感染明显增加术后半年后 多数为社区感染 IFI感染多见于加强免疫抑制、再次手术，留置导管和引流装置的患者 对于肾、心脏和肝脏移植受者可能在此阶段发生新型隐球菌感染和慢性曲霉菌感染 女性患者可以反复发生妇科系统真菌感染1617SOT患者IFI的流行病学SOT患者IFI的诊断实体器官移植患者侵袭性真菌感染的预防SOT患者IFI的治疗17u诊断标准诊断标准n参考国内
7、n侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则n重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南u诊断要素（三个指标）诊断要素（三个指标）n宿主因素n临床特征n生物学或组织感染真菌病理学（附录3）1818移植前后曾经接受强化免疫抑制治疗，伴有中性粒细胞减 少：中性粒细胞计数38 或36 且存在下列任何1种易感因素术前60 d内出现过长期中性粒细胞减少(10 d以上)术前30 d内，曾使用过或正在使用强效免疫抑制剂有慢性基础疾病和侵袭性真菌感染病史或证实曾经有真菌定植其他微生物感染症状和体征，使用大剂量广谱抗菌素或抗病毒剂多器官联合移植术后合并多脏器衰竭，长时间驻留ICU长期使用机械通气、体内留置导管、全胃肠外营
8、养等191920 侵袭性感染部位有特殊影像学征象 肺部CT晕轮征 实变区域内出现液化 坏死后的空腔阴影或新月征 颅内影象提示占位或骨质破坏等主要特征20 呼吸系统：下呼吸道感染症状 腹膜炎症状和体征 泌尿系统 中枢神经系统 菌血症和脓毒血症的临床表现 移植物吻合口狭窄体征和症状 同时有环境因素存在 持续发热超过96 h，合理的广谱抗生素治疗无效次要特征2121u分泌物或组织液真菌培养阳性n直接镜检感染部位组织学或细胞学真菌阳性n直接镜检痰液或支气管肺泡灌洗液、胸腹腔冲洗液等细胞学检查，发现真菌及菌丝n连续2次以上的血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原检测（GM试验），或-1,3-D葡聚糖（G试验）阳
9、性n血液、脑脊液等体液隐球菌抗原阳性n无菌体液中，直接镜检或细胞学检查，发现除隐球菌外的其他真菌n未留置尿管的情况下，连续2次清洁尿标本培养酵母菌阳性或尿检念珠菌管型n血培养真菌阳性n感染相关的标本中(血液、痰液、支气管肺泡灌洗液和其他体液等)未培养和检测出任何致病细菌2222u诊断分为三个级别诊断分为三个级别n拟诊（Possible）n临床诊断（Probable）n确诊（Proven）2323宿主因素临床特征微生物学组织病理学24一项宿主因素一项主要或两项次要临床特征一项明确的活检组织病理学微生物（霉菌、酵母菌和肺孢子菌）证据，或培养和特殊染色的证据 2425宿主因素临床特征微生物学u一项宿
10、主因素u一项主要或2项次要临床标准u一项微生物学标准2526宿主因素临床特征u一项宿主因素u一项主要或2项次要临床标准u有或没有疑似感染部位的微生物学标准2627SOT患者IFI的流行病学SOT患者IFI的诊断实体器官移植患者侵袭性真菌感染的预防SOT患者IFI的治疗27uSOT 患者的免疫功能低下状态，一旦发生IFI，病情进展迅速，不但影响移植物功能，还可严重威胁患者生命u目前临床上缺少快速、特异的诊断手段，为降低IFI的发病率和死亡率，对SOT患者采取合理的预防措施，可达到保护移植物良好功能和患者长期存活的目的u节省医疗费用28中华器官移植杂志.2009;30(8):503-506.28u
11、适用于所有适用于所有SOT患者患者n存在宿主因素时，应择期进行移植手术，尤其的怀疑有真菌定植的受者，应事先进行检查和必要的治疗n对接受过强化免疫抑制治疗的患者，适当调整免疫抑制药物的剂量n减少不必要的侵入性操作、尽早拔除留置导管，缩短静脉通道保留时间等n严格消毒隔离制度、无菌操作规范、探视制度及洗手制度，减少交叉感染的发生n有环境因素时，应积极检查并排除环境中感染隐患，如：及时处理漏水、溢水，避免布饰家具和地毯，不布置花卉与观赏植物等n远离建筑施工、污物集散地等，当患者离开保护性环境时，应戴保护性口罩2929u对对SOT患者特定情况下、针对性的防范措施患者特定情况下、针对性的防范措施n接受强化
12、诱导治疗的免疫高危移植受者n移植前有明确的真菌定植或感染史n多器官联合移植n术后发生严重排斥反应，接受多疗程、超常规剂量冲击治疗，包括激素和抗体治疗n合并明确的其他微生物感染，接受多种大剂量广谱抗菌素、抗病毒制剂长时间治疗n老年和单侧肺移植n原发病为病毒性肝炎的肝移植受者，术前肝炎病毒复制活跃n移植后移植物功能延迟恢复，或原发无功能的病例移植物尚未切除n糖尿病和（或）巨细胞病毒感染303031与免疫抑制剂相互作用少高效安全32SOT患者IFI的流行病学SOT患者IFI的诊断实体器官移植患者侵袭性真菌感染的预防SOT患者IFI的治疗32u应根据移植器官特点应根据移植器官特点n有其他替代治疗的器官
13、应以保全生命为重，必要时减少免疫抑制剂剂量，甚至停用n不能采取其他替代治疗的器官应调整免疫抑制剂方案和剂量，仍以保全生命为重n注意抗真菌药物与免疫抑制剂间的相互作用n寻找并减少危险因素n足量、全疗程采用标准处方完成治疗计划n卫生健康宣教，防止社区感染3333u IFI病情进展迅速，SOT患者由于免疫功能低下临床特征表现滞后，抗体反应迟缓，故应重视先发治疗和经验治疗34343535预预 防防治治 疗疗经经 验验治治 疗疗先先 发发治治 疗疗确确 诊诊治治 疗疗针对IFI高危患者，预先应用抗真菌药物以预防IFI的发生当诊断证据不足、又高度怀疑IFI时，为避免不必要的致命性并发症、降低死亡率，在充分
14、、全面衡量移植患者的整体状况后可以根据以往的经验给予患者适当抗真菌治疗针对临床有宿主因素、环境因素或临床特点的高危移植受者进行连续监测，检查内容包括：影象学和微生物学相关项目。发现阳性结果立即开始抗真菌治疗。减少移植受者因免疫反应低下延误诊断和治疗，同时避免经验治疗带来的用药过度和滥用针对明确的真菌种类进行特异性抗真菌治疗多烯类 两性霉素B 两性霉素B脂质体 两性霉素B脂质复合物 两性霉素B胶体溶液三唑类 酮康唑 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑棘白菌素类 米卡芬净 卡泊芬净其他 氟胞嘧啶36361,6葡聚糖1,3PPL 双分子层chitin 多烯类多烯类 -AmB -L-AMB 唑类唑类
15、 -氟康唑氟康唑 -伊曲康唑伊曲康唑 -伏立康唑伏立康唑 麦角固醇麦角固醇甘露糖蛋白*Investigational真菌-1,3 葡聚糖合成酶葡聚糖合成酶 棘白菌素类棘白菌素类 -米卡芬净米卡芬净 -卡泊芬净卡泊芬净 DNA 合成合成 -氟胞嘧啶氟胞嘧啶 3737抗真菌药物适应证常用剂量疗程多烯类两性霉素B 敏感真菌所致的深部真菌感染且病情呈进行性发展者1.败血症2.心内膜炎3.脑膜炎（隐球菌及其它真菌）4.腹腔感染（包括透析相关者）5.肺部感染6.尿路感染7.眼内炎 先试以15 mg给药，当增至次0.60.7 mg/kg时即可暂停增加剂量 疗程13个月，长至6个月，视病情及疾病种类而定两性霉
16、素B脂质体 起始0.1 mg/kg/日，剂量逐日递增至维持剂量:1-3 mg/kg/日疗程视病种病情而定3838抗真菌药物适应证常用剂量疗程三唑类氟康唑全身性念珠菌病第一日400 mg,维持200 mg/d视临床反应而定。隐球菌病第一日400 mg维持200-400 mg/d视临床及真菌学反应而定粘膜念珠菌病50 mg/d口咽部714天，食道、支气管、肺部、尿道1430天血液病/恶性肿瘤病人的预防治疗50 mg/d伊曲康唑系统性真菌感染：曲霉病、念珠菌病、隐球菌病和组织胞浆菌病第12天每日2次，第314天每日1次；每次200 mg静滴；维持口服序贯200 mg，2次/d直至具有临床意义的中性粒
17、细胞减少症消除。伏立康唑侵袭性曲霉病，氟康唑耐药的侵袭性念珠菌感染(包括克柔念珠菌)，足放线病菌属和镰刀菌属感染静滴：每日2次；第一日每次6 mg/kg,维持每次4 mg/kg。口服给药：每日2次；第一日每次400 mg,每日每次200 mg 疗程视患者用药后的临床和微生物学反应而定。静脉用药的疗程不宜超过6 个月。泊沙康唑预防13岁及以上高危患者曲霉菌和念珠菌感染一日3次，每次200 mg粒细胞缺乏前开始使用，直到中性粒细胞计数增加500个/mm3后7天治疗口咽念珠菌感染首剂200mg，维持100 mg/d一般为14天用于曲霉病、镰刀菌病和接合菌病引起的难治性、对其他药物不能耐受或对其他药物
18、耐药的真菌感染 一日2次，每次400 mg，或一日4次，每次200 mg。疗程依据患者基础疾病的严重程度及患者免疫抑制状态的恢复、临床疗效等决定3939抗真菌药物适应证常用剂量疗程棘白菌素类卡泊芬净对其他治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病首剂70 mg维持50 mg/d取决于病人疾病的严重程度、被抑制的免疫功能恢复情况以及对治疗的临床反应米卡芬净由曲霉菌和念珠菌引起的真菌血症、呼吸道真菌病、胃肠道真菌病曲霉病 50150 mg/d念珠菌病 50 mg/d取决于病人的免疫功能恢复情况以及对治疗的临床反应4040IFI 治疗成人患者预防治疗50100 mg/d1对于感染高危患者，及曾经罹患过IFI
19、患者推荐100 mg/d经验治疗100150 mg/d病情危重者，或可能为霉菌感染者，推荐150 mg/d2念珠菌感染确诊治疗100-150 mg/d3,4其他药物治疗无效者，推荐150 mg/d曲霉感染确诊治疗150-200 mg5病情危重者，或其他药物治疗无效，或伏立无法耐受，推荐200 mg411.Clinical Infectious Diseases.2004;39:1407-1416.2.1062#poster on the 52nd ASH Annual meeting.3.Lancet.2007;369(9572):1519-1527.4.Clinical Infectious
20、 Diseases.2007;45:883-893.5.Journal of Infection.2010;61(5):410-418.41u药物的安全性药物的安全性nSOT患者常合并多脏器功能不全、免疫水平低下和免疫抑制剂的毒、副作用等多种药物安全性的敏感因素，因而安全用药非常重要。n选择抗真菌药物时应充分考虑各类药物的不良反应。必须详细了解所选药物的代谢途径和方式，避免同时应用多种有共同不良反应的药物。4242抗真菌药物代谢途径常见毒、副作用多烯类两性霉素B、两性霉素B脂质体代谢途径不明输液反应、肝/肾功能损害、低钾血症、血液系统毒性反应、心血管系统反应等。三唑类氟康唑肝脏以及胃肠道的细胞
21、色素P450同工酶代谢，经肾以原型排出。恶心、腹痛、腹泻、胃肠胀气；皮疹等。伊曲康唑肝脏内CYP450酶类代谢，极少从尿中排出。消化不良、恶心、腹痛和便秘，少可逆性肝酶增高。心力衰竭伏立康唑肝脏细胞色素P450 同工酶代谢，CYP19 在代谢中有重要作用。视觉障碍、发热、皮疹、周围性水肿等。导致停药的最常见不良事件包括肝功能试验值增高、皮疹和视觉障碍。泊沙康唑肝脏代谢，肝脏内葡萄苷酸化为无生物活性的代谢物。少见有QT间期延长、肝转氨酶升高。棘白菌素类卡泊芬净主要在肝脏代谢为无活性产物，注射后的30 h内，只有少量被代谢或生物转化皮疹、皮肤潮红、瘙痒等；也见呼吸困难、转氨酶升高、血清碱性磷酸酶升
22、高、血钾降低、嗜酸粒细胞增多、尿蛋白升高。米卡芬净主要经肝脏代谢，细胞色素P450的CYP1A2、2B6、2C、3A催化，经尿液和粪便排泄。头痛、心悸、腹泻、皮疹，少见血液学异常、休克过敏样反应、肝功能异常等。氟胞 嘧啶5-氟胞嘧啶约有给药的80-90%的药物不吸收，随粪便排出。恶心、呕吐、腹泻和皮疹常见，较少见精神错乱、幻觉、头痛、头晕和嗜酸性粒细胞升高，肝毒性，表现为肝功能改变，白细胞或血小板减少，偶有再障。4343u药物的相互作用药物的相互作用n保持SOT患者血中免疫抑制剂药物浓度，对维持移植器官的功能和长期存活是十分必要的n选择抗真菌治疗药物时，应充分了解所选药物与患者目前应用的免疫抑
23、制剂之间的相互作用n根据病情和移植器官的状况，选择药物间相互作用影响较少的制剂4444抗真菌药物免疫抑制剂他克莫司环孢菌素A多烯类两性霉素B、两性霉素B脂质体两者合用时增加肾毒性，应避免合用两者合用时增加肾毒性，应避免合用。三唑类氟康唑两者合用可引起他克莫司血浆浓度升高，及时调整他克莫司剂量。氟康唑200mg/d和环孢菌素A合用时，可使环孢菌素A的血药浓度升高，致毒性反应发生的危险性增加，监测下环孢菌素A谨慎应用伊曲康唑两者合用期间需监测他克莫司的血浆浓度、药物作用及副作用，必要时应当减量两者合用期间需监测环孢菌素A的血浆浓度、药物作用及副作用，必要时应当减量伏立康唑两者合用时他克莫司的浓度峰
24、值（Cmax）和曲线下面积（AUC）分别增高117和221；当已经接受他克莫司治疗的患者开始使用伏立康唑治疗时，建议他克莫司的剂量减至原来剂量的1/3，并严密监测血药浓度；停用伏立康唑后仍需严密监测他克莫司的浓度，如有需要可增大他克莫司剂量。伏立康唑可使环孢菌素A的Cmax和AUCt至少分别增高13和70；当已经接受环孢菌素A治疗的患者开始应用本品时，建议其环孢菌素A的剂量减半，并严密监测环孢菌素A的血药浓度；停用伏立康唑后仍需严密监测环孢菌素A的浓度，如有需要可增大环孢菌素A的剂量。泊沙康唑泊沙康唑能使他克莫司Cmax和AUC明显升高(分别为121%，358%，P0.01)；合用时建议他克莫
25、司的剂量减至常规剂量的1/3泊沙康唑能使环孢菌素清除率降低16%33%；合用时，建议环孢霉素A的剂量减至常规剂量3/44545u 两性霉素B及其脂质体与免疫抑制剂合用可增加肾毒性，应避免合用u 三唑类与免疫抑制剂合用可增加毒副反应，需监测血药浓度，必要时调整剂量4646抗真菌药物免疫抑制剂他克莫司环孢素A棘白菌素类卡泊芬净卡泊芬净能使他克莫司的12小时血药浓度下降26；两者合用时，建议对他克莫司的血药浓度进行标准的检测，同时适当地调整他克莫司的剂量。环孢素A能使卡泊芬净的AUC增大大约35；两者合用时会出现肝脏ALT和AST水平的一过性升高米卡芬净未发现环他克莫司和米卡芬净之间有药代动力学影响
26、未发现环孢素和米卡芬净之间有药代动力学影响u卡泊芬净与免疫抑制剂合用存在明显药物间相互作用，尤其与环孢霉素A合用可引起肝转氨酶一过性升高，FDA不推荐两者合用u米卡芬净与免疫抑制剂无明显相互作用，可安全合用，无需调整剂量4747u特殊情况下药物剂量的调整n肾移植患者和正在接受透析的患者，或其他脏器移植的受者，出现肾功能不全或功能功能受损时，应计算患者目前的肌酐清除率，依照抗真菌药物说明书调整治疗剂量n肝移植术后肝功能未恢复或其他器官移植后伴有肝功能损害时，应用抗真菌药的同时必须应严密监测肝功能变化，积极保肝治疗，必要时减少有肝损害作用的抗真菌药剂量，甚至停用4848u 米卡芬净用于重度肾功能不
27、全患者和中度肝功能不全患者无需调整剂量u 卡泊芬净是唯一需要对中重度的肝功能不全患者调整剂量的棘白菌素类药物u 伏立康唑和伊曲康唑静脉制剂因含环糊精慎（禁）用于中重度肾功能不全患者，伏立康唑用于中度肝功能不全患者需调整剂量4949u多烯类多烯类n肾毒性是AmB最常见的严重不良反应，超过50%的患者可出现急性肾功能衰竭。充分水化可减少对肾功能影响n与AmB相比，其衍生物非常昂贵，但具有相对较少的肾毒性，LFAmB的肾毒性最小50Clinical Infectious Diseases.2009;48:503-35.50u 氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑以及泊沙康唑n三唑类药物对于绝大多数念珠菌的活性
28、相似，但对光滑和克柔念珠菌的活性有限但对光滑和克柔念珠菌的活性有限，氟康唑对曲霉菌无效氟康唑对曲霉菌无效n三唑类都在一定程度上抑制肝CYP450酶系，因此，在添加或移除一个三唑类药物时应考虑对治疗药物方案的影响n伏立康唑静脉制剂以环糊精为辅料，会在肾功能不全患者中蓄积，不推荐在Ccr50 mg/min患者中应用；对轻至中度肝功能不全患者需调整剂量；常见基因多态性，于不同人种其血药浓度变化大；药物间相互作用常见，开始或停止用药时需要考虑此因素51Clinical Infectious Diseases.2009;48:503-35.51u米卡芬净、卡泊芬净和阿尼芬净n几乎所有的棘白菌素类药物都具
29、有较少的副作用n对于肾功能不全的患者或者透析的患者不需要调整给药剂量n卡泊芬净和米卡芬净很小一部分经肝代谢，而且都不是主要经过肝CYP450酶途径n卡泊芬净是唯一需要对中重度的肝功能不全患者调整剂量的棘白菌素类药物52Clinical Infectious Diseases.2009;48:503-35.5253u器官移植受者是免疫缺陷人群的主要来源之一，IFI发病率高，死亡率高uIFI的及时和恰当治疗非常关键，抗真菌药物的合理使用是提高抗真菌治疗的有效途径之一u临床对IFI的系统认识和诊治尚不完善，指南可作为临床医生的参考和指导u指南有待新的临床试验的开展和更多的循证医学证据支持之后的更新535454
