1、乙肝病毒感染乙肝病毒感染 免免疫系统反应？疫系统反应？免疫学讨论课免疫学讨论课小课讨论乙肝疫苗课件1乙型肝炎的发病机理乙型肝炎的发病机理 乙肝病毒感染人体后，病毒本身并不直接引起肝细胞的病乙肝病毒感染人体后，病毒本身并不直接引起肝细胞的病变，只是在肝细胞内生存、复制，其所复制的抗原表达在变，只是在肝细胞内生存、复制，其所复制的抗原表达在肝细胞膜上，激发人体的免疫系统来辨认，并发生反应。肝细胞膜上，激发人体的免疫系统来辨认，并发生反应。如果机体的免疫功能健全，免疫系统被激活后识别乙肝病毒，攻击已如果机体的免疫功能健全，免疫系统被激活后识别乙肝病毒，攻击已感染病毒的肝细胞并清除之感染病毒的肝细胞并
2、清除之 急性乙肝急性乙肝如果机体的免疫功能被激活，但处于低下状态，机体对已感染病毒的如果机体的免疫功能被激活，但处于低下状态，机体对已感染病毒的肝细胞反复攻击，但是又不能完全清除之，导致肝组织慢性炎症肝细胞反复攻击，但是又不能完全清除之，导致肝组织慢性炎症 慢性乙肝慢性乙肝如果机体的免疫功能处于耐受状态，不能识别乙肝病毒，因此不攻击如果机体的免疫功能处于耐受状态，不能识别乙肝病毒，因此不攻击已感染病毒的肝细胞，病毒与人体已感染病毒的肝细胞，病毒与人体“和平共处和平共处”乙肝病毒携带乙肝病毒携带者者小课讨论乙肝疫苗课件2保护性应答保护性应答 天然免疫天然免疫 特异性免疫特异性免疫免疫耐受免疫耐受
3、免疫损伤免疫损伤机体对乙肝机体对乙肝V/V/乙肝疫苗的免疫应答乙肝疫苗的免疫应答小课讨论乙肝疫苗课件3天然免疫天然免疫 IFN IFN抗病毒（抗病毒（IFN-IFN-,),),激活激活NK(IFN-NK(IFN-）NK cell NK cell 杀伤病毒感染细胞杀伤病毒感染细胞特异性免疫特异性免疫 细胞免疫细胞免疫:CD8:CD8+CTLCTL杀伤病毒感染细胞杀伤病毒感染细胞 体液免疫体液免疫:Ab:Ab 中和作用，调理作用中和作用，调理作用机体对乙肝机体对乙肝V/V/乙肝疫苗的保护性免疫应答乙肝疫苗的保护性免疫应答小课讨论乙肝疫苗课件4小课讨论乙肝疫苗课件5MenuFB小课讨论乙肝疫苗课件6
4、小课讨论乙肝疫苗课件7The adaptive immune response to HBVCD4+Th cellCD8+CTLHepatocyteTNF-IFN-LysisIFN-APCYYB cellYTh2Th1cytokines-HBe-HBc-HBs小课讨论乙肝疫苗课件8 抗抗 原原 递递 呈呈外源性抗原：可溶性病毒抗原，或完整外源性抗原：可溶性病毒抗原，或完整VirusVirus的衣壳蛋白被的衣壳蛋白被APCAPC摄取处理，以摄取处理，以MHCIIMHCII类分子递呈给类分子递呈给CD4CD4+T T细胞；细胞；内源性抗原：肝炎病毒感染宿主细胞后内源性抗原：肝炎病毒感染宿主细胞后合
5、成的蛋白，以合成的蛋白，以MHCIMHCI类分子递呈给类分子递呈给CD8CD8+ThTh细胞识别；细胞识别；小课讨论乙肝疫苗课件9活化增殖分化活化增殖分化CD4T CD4T 细胞活化增殖分化为细胞活化增殖分化为Th1Th1和和Th2Th2Th2Th2辅助辅助B B细胞活化增殖分化细胞活化增殖分化Th1Th1辅助辅助CD8TCD8T细胞活化增殖和分化细胞活化增殖和分化小课讨论乙肝疫苗课件10效效 应应 阶阶 段段体液免疫应答效应体液免疫应答效应CTLCTL效应效应Th1Th1效应效应小课讨论乙肝疫苗课件11Mechanisms of action of anti-HBs?LiverYYYYRap
6、id clearanceof infectionImprove antigen presentationImprove T cell responseYmFTPrevent cell entryHBVAnti-HBsUptake via FcR小课讨论乙肝疫苗课件12小课讨论乙肝疫苗课件13小课讨论乙肝疫苗课件14保护性应答保护性应答 天然免疫天然免疫 特异性免疫特异性免疫免疫耐受免疫耐受免疫损伤免疫损伤机体对乙肝机体对乙肝V/V/乙肝疫苗的免疫应答乙肝疫苗的免疫应答小课讨论乙肝疫苗课件15免免 疫疫 耐耐 受受大多见于母胎传播的病人，因胎儿期感大多见于母胎传播的病人，因胎儿期感染，故发生免疫
7、耐受。染，故发生免疫耐受。病人表现病毒抗原阳性，很难治疗。病人表现病毒抗原阳性，很难治疗。但病人无抗体、无肝功能损伤但病人无抗体、无肝功能损伤如有外因，可诱导发病。如有外因，可诱导发病。小课讨论乙肝疫苗课件16保护性应答保护性应答 天然免疫天然免疫 特异性免疫特异性免疫免疫耐受免疫耐受免疫损伤免疫损伤机体对乙肝机体对乙肝V/V/乙肝疫苗的免疫应答乙肝疫苗的免疫应答小课讨论乙肝疫苗课件17*II II型超敏反应造成肝组织损伤（型超敏反应造成肝组织损伤（ADCCADCC，CDCCDC，NKNK）*HBsAg+anti-HBS HBsAg+anti-HBS immune complexes immu
8、ne complexes Hypersensitivity Hypersensitivity 血管炎，关节炎，皮疹及肾脏损伤血管炎，关节炎，皮疹及肾脏损伤.*CTL的杀伤作用的杀伤作用乙肝病毒所致的超敏反应乙肝病毒所致的超敏反应小课讨论乙肝疫苗课件18Host factors determining Host factors determining response to HB vaccinesresponse to HB vaccinesGenderAgeConcomitant illnessGenetic factor-MHC小课讨论乙肝疫苗课件19Response to HB vacci
9、ne:Response to HB vaccine:multiple HLA genes are involvedmultiple HLA genes are involved GOOD RESPONSEis associated with DRB1*010-DR5DPB1*040-DQB1*0301DQB1*0501NON/POOR RESPONSE is associated withDRB1*07DPB1*1101DQB1*020-Desombere et al.Tissue Antigens 1998;51:593-604小课讨论乙肝疫苗课件20第八章第八章 MHC MHC 分子分子
10、1.1.概念：主要组织相容性抗原、主要组织概念：主要组织相容性抗原、主要组织相容性复合体、人类白细胞抗原相容性复合体、人类白细胞抗原2.HLA2.HLA复合体的结构及遗传学特点（多态复合体的结构及遗传学特点（多态性、单元型、连锁不平衡）性、单元型、连锁不平衡）3.MHCI3.MHCI类抗原和类抗原和IIII类抗原的分子结构、结类抗原的分子结构、结构功能和组织分布构功能和组织分布4.HLA4.HLA的生物学功能的生物学功能小课讨论乙肝疫苗课件21 HLAHLA复合体的结构复合体的结构HLAHLA复合体位复合体位于人第六染于人第六染色体短臂色体短臂,有有224224个基因座个基因座(locus)(
11、locus)，按，按其产物的结其产物的结构、分布与构、分布与功能分为两功能分为两类类。小课讨论乙肝疫苗课件22经典的经典的HLA-I/IIHLA-I/II类抗原类抗原1 1分子结构分子结构(1)(1)肽结合区肽结合区(2)Ig(2)Ig样区样区(3)(3)跨膜区跨膜区(4)(4)胞浆区胞浆区2 2组织分布组织分布 小课讨论乙肝疫苗课件23MHCMHC分子的生物学功能分子的生物学功能 1 1抗原递呈抗原递呈 MHCMHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽 形成形成MHCMHC分子分子-抗原肽复合物抗原肽复合物 以以MHCMHC限制性的方式供限制性的方式供T T细
12、胞识别细胞识别 启动特异性免疫应答。启动特异性免疫应答。2.2.参与参与T T细胞限制性识别：细胞限制性识别：双识别及限制抗原递呈的细胞类型双识别及限制抗原递呈的细胞类型 3 3.由抗原提呈衍生的其他功能由抗原提呈衍生的其他功能 *参与参与T T细胞在胸腺的发育细胞在胸腺的发育 *诱导同种移植排斥反应诱导同种移植排斥反应 *参与免疫应答的遗传控制参与免疫应答的遗传控制 小课讨论乙肝疫苗课件241.1.概念：抗原递呈细胞、抗原处理、抗原递呈、溶概念：抗原递呈细胞、抗原处理、抗原递呈、溶酶体途径、胞质溶胶途径酶体途径、胞质溶胶途径2.2.成熟与未成熟成熟与未成熟DCDC的生物学特征及的生物学特征及
13、DCDC的生物学功能。的生物学功能。3.3.单核单核/巨噬细胞的生物学功能巨噬细胞的生物学功能4.MHCII4.MHCII类抗原提呈途径和类抗原提呈途径和MHCIMHCI类抗原提呈途径类抗原提呈途径 第十章第十章 抗原递呈细胞和抗原提呈抗原递呈细胞和抗原提呈小课讨论乙肝疫苗课件25组织中未成熟组织中未成熟DCDC-强吞噬和吞饮作用强吞噬和吞饮作用-处理抗原能力强处理抗原能力强 -低水平的低水平的MHCMHC-缺乏共刺激分子缺乏共刺激分子 -递呈抗原能力弱递呈抗原能力弱淋巴组织中成熟淋巴组织中成熟DCDC-不再有吞噬能力不再有吞噬能力-表达共刺激分子表达共刺激分子(B7-1,(B7-1,B7-2
14、)B7-2)-高表达高表达MHCMHC和黏附分子和黏附分子-抗原递呈能力强抗原递呈能力强小课讨论乙肝疫苗课件26 DC的生物学功能的生物学功能*强的吞饮作强的吞饮作 用用*受体介导的内受体介导的内吞吞(FcR/CR/甘露糖受体）甘露糖受体）*吞噬作用吞噬作用*表面捕获表面捕获(FDC)FcR和和C3bR抗原提呈抗原提呈免疫调节免疫调节*激活初始激活初始T细细胞，启动免疫胞，启动免疫应答应答*分泌细胞因子，分泌细胞因子，调节免疫细胞调节免疫细胞分化发育分化发育*分泌趋化性细分泌趋化性细胞因子，趋化胞因子，趋化T/B细胞细胞*利用未成熟利用未成熟DC诱导免疫耐诱导免疫耐受受小课讨论乙肝疫苗课件27
15、MPS的主要生物学功能的主要生物学功能l吞噬作用：吞噬作用：吞噬颗粒抗原、受体（吞噬颗粒抗原、受体（FcRFcR和和C3bR)C3bR)介导的内介导的内吞、吞饮；吞、吞饮；杀伤：杀伤：氧依赖和非依赖机制杀伤和消化病原体；氧依赖和非依赖机制杀伤和消化病原体；l抗肿瘤：抗肿瘤：直接杀伤、直接杀伤、ADCCADCC、激发抗瘤免疫；、激发抗瘤免疫；l参与免疫应答：参与免疫应答：-加工和递呈抗原，提供第二活化信号；加工和递呈抗原，提供第二活化信号；-参与参与Th1Th1细胞介导的细胞免疫的效应阶段。细胞介导的细胞免疫的效应阶段。l参与免疫调节参与免疫调节:-正调：产生正调：产生IL-1/12，TNF-负
16、调：前列腺素、负调：前列腺素、TGF-l介导炎症反应介导炎症反应:吞噬杀伤；分泌各种炎症介质。吞噬杀伤；分泌各种炎症介质。小课讨论乙肝疫苗课件28MenuFB小课讨论乙肝疫苗课件29溶溶 酶酶 体体 途途 径径外源性抗原外源性抗原 新合成的新合成的MHC-II类分子类分子 （内质网中）（内质网中）吞噬小体吞噬小体 li占据抗原结合槽占据抗原结合槽 溶酶体溶酶体 蛋白酶蛋白酶 MIIC 吞噬溶酶体吞噬溶酶体 li CLIP 蛋白酶作用蛋白酶作用 DM降解成降解成13 18AA小肽小肽 +CLIP脱落脱落,暴露抗原结合槽暴露抗原结合槽 抗原肽抗原肽/MHC II类分子复合物类分子复合物 转运至转运
17、至APC表面表面,供供CD4+T细胞识别细胞识别吞噬、内吞、吞饮吞噬、内吞、吞饮小课讨论乙肝疫苗课件30MenuFB小课讨论乙肝疫苗课件31内源性抗原递呈途径内源性抗原递呈途径 内源性抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原内源性抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原)胞质胞质被蛋白酶体酶解被蛋白酶体酶解 抗原肽（含抗原肽（含8-138-13个个AAAA）经经TAPTAP转运至内质网转运至内质网 形成抗原肽形成抗原肽/MHC-I/MHC-I类分子复合物类分子复合物 转运至转运至APCAPC表面表面 递呈给递呈给CD8CD8+T T细胞识别细胞识别小课讨论乙肝疫苗课件321.1.概念：免疫应答、免疫反应、细胞免疫概念：免
18、疫应答、免疫反应、细胞免疫应答、体液免疫应答应答、体液免疫应答2.Th12.Th1细胞免疫应答细胞免疫应答3.CD8T3.CD8T细胞介导的免疫应答细胞介导的免疫应答第十一章第十一章 T T细胞免疫应答细胞免疫应答小课讨论乙肝疫苗课件33T细胞介导的免疫应答细胞介导的免疫应答一、一、识别阶段：识别阶段：抗原的摄取：抗原的摄取：吞噬、吞饮及受体介导的内吞吞噬、吞饮及受体介导的内吞对抗原的加工、处理和提呈对抗原的加工、处理和提呈:外源性抗原外源性抗原:APC/MHCII:APC/MHCIICD4CD4+T T细胞细胞 内源性抗原内源性抗原:靶细胞靶细胞/MHCI/MHCICD8CD8+T T细胞细
19、胞对抗原的识别对抗原的识别:双识别双识别:TCR-:TCR-肽，肽，TCR-MHCTCR-MHC 共受体共受体:CD4-MHCII,CD8-MHCI:CD4-MHCII,CD8-MHCI小课讨论乙肝疫苗课件34TCR的MHC限制性识别产生T细胞活化所需的第一信号（抗原特异性信号）T细胞活化还需第二信号（协同刺激信号小课讨论乙肝疫苗课件35二、活化、增殖和分化阶段：二、活化、增殖和分化阶段：CD4TCD4T细胞细胞1.CD4T1.CD4T细胞活化的信号要求：细胞活化的信号要求：(1)(1)活化信号活化信号1 1（抗原特异性信号）（抗原特异性信号）*双识别双识别:TCR-:TCR-肽肽 TCR-M
20、HCII TCR-MHCII *共受体共受体:CD4-MHCII,:CD4-MHCII,*CD3 CD3传递特异性抗原识别信号传递特异性抗原识别信号(2)(2)活化信号活化信号2 2(协同刺激信号协同刺激信号)*如如B7-CD28B7-CD28分子等黏附分子结合分子等黏附分子结合(3)(3)细胞因子细胞因子(IL-1(IL-1、IL-12IL-12等等)2 2、CD4TCD4T细胞的增殖和分化细胞的增殖和分化 T T细胞活化细胞活化表达多种细胞因子及受体表达多种细胞因子及受体(IL-2(IL-2及及IL-2R)IL-2R)TT细胞克隆增殖细胞克隆增殖分化为效应分化为效应T T细胞细胞(效应效应
21、ThTh、Th2Th2及效应及效应TcTc细胞细胞)小课讨论乙肝疫苗课件36APCAPC与与T T细胞间协同刺激分子及相应配体相细胞间协同刺激分子及相应配体相互作用产生第二信号互作用产生第二信号小课讨论乙肝疫苗课件37细胞的增殖和分化细胞的增殖和分化TTeTeTeTm小课讨论乙肝疫苗课件38ThTh细胞细胞增殖分化成增殖分化成Th1Th1细胞细胞小课讨论乙肝疫苗课件39二、活化、增殖和分化阶段：二、活化、增殖和分化阶段：CD8CD8+T T细胞细胞1.T1.T细胞活化的信号要求：细胞活化的信号要求：(1)(1)活化信号活化信号1 1（抗原特异性信号）（抗原特异性信号）*双识别双识别:TCR-:
22、TCR-肽肽 TCR-MHCI TCR-MHCI *共受体共受体:CD8-MHCI,:CD8-MHCI,*CD3 CD3传递特异性抗原识别信号传递特异性抗原识别信号(2)(2)活化信号活化信号2 2(协同刺激信号协同刺激信号)*如如B7-CD28B7-CD28分子等黏附分子结合（分子等黏附分子结合（直接激活直接激活）*ThTh促进促进APCAPC表达表达B7B7，向向CD8TCD8T提供共刺激信号（提供共刺激信号（间接激活间接激活）(3)(3)细胞因子（细胞因子（IL-1IL-1等）等）2.T2.T细胞的增殖和分化细胞的增殖和分化 T T细胞活化细胞活化表达多种细胞因子受体如表达多种细胞因子受
23、体如IL-2RIL-2R，接受自分泌，接受自分泌IL-2IL-2或或ThTh细胞产生的细胞产生的IL-2IL-2（间接激活）（间接激活）TT细胞克隆增殖细胞克隆增殖分化为效应分化为效应T T细胞细胞(效应效应ThTh、Th2Th2及效应及效应TcTc细胞细胞)小课讨论乙肝疫苗课件40A A：病毒感染的：病毒感染的DCDC细胞持续性高表达细胞持续性高表达B7B7分子，从而提供分子，从而提供活化信号活化信号1 1、2 2，激，激活活CTLCTL并使其分泌并使其分泌IL-2IL-2直接激活机制直接激活机制B B：IL-2IL-2与与IL-IL-2R2R相互作用使相互作用使CTLCTL克隆扩增克隆扩增
24、A AB B小课讨论乙肝疫苗课件41间接激活机制（一）间接激活机制（一）A A：经活化信：经活化信号号1 1、2 2激活的激活的ThTh细胞分泌细胞分泌IL-2IL-2A AB BB B：经活化信号：经活化信号1 1激活的激活的CTLCTL细胞细胞B B表达表达IL-2R IL-2IL-2R IL-2与与IL-2RIL-2R相互作用使相互作用使CTLCTL克隆扩增克隆扩增小课讨论乙肝疫苗课件42间接激活机制（二）间接激活机制（二）A A：经活化信号：经活化信号1 1激活激活的的ThTh细胞促使细胞促使APCAPC表达表达协同刺激分子协同刺激分子A AB BB B：表达协同刺激分子的：表达协同刺
25、激分子的APC APC 提供活化信号提供活化信号1 1、2 2激活激活CTL CTL 分泌分泌IL-2 IL-2IL-2 IL-2与与IL-2RIL-2R相互作用使相互作用使CTLCTL克隆扩增克隆扩增小课讨论乙肝疫苗课件43小课讨论乙肝疫苗课件44 活化活化CD4CD4+Th1Th1释放多种淋巴因子释放多种淋巴因子,引起单个核细胞引起单个核细胞向炎症部位的浸润。向炎症部位的浸润。1.1.促使炎症细胞从血管向局部渗出的因子：促使炎症细胞从血管向局部渗出的因子：*TNF TNF、LT:LT:促进血管内皮细胞及白细胞表达黏附促进血管内皮细胞及白细胞表达黏附 分子；分子；*趋化因子：趋化因子：MCF
26、MCF、LCFLCF等；等；2.2.作用巨噬细胞的因子：作用巨噬细胞的因子：MCF MCF、MAFMAF、MIFMIF等；等；3.3.作用淋巴细胞的因子：作用淋巴细胞的因子：LCFLCF、IL-2IL-2、IL-3IL-3等；等；4.4.效应因子：效应因子：IFN-IFN-、TNFTNF、LTLT等等.三、效应阶段：三、效应阶段：Th1Th1细胞的效应机制细胞的效应机制小课讨论乙肝疫苗课件45Th1Th1细胞活细胞活化后产生多化后产生多种淋巴因子种淋巴因子作用于多种作用于多种细胞细胞小课讨论乙肝疫苗课件46（1 1）特异性识别与结合阶段：）特异性识别与结合阶段：*黏附分子非特异结合黏附分子非特
27、异结合 *(CTL)TCR-(CTL)TCR-肽肽/MHCI(/MHCI(靶细胞）特异结合靶细胞）特异结合(2)(2)细胞极化：细胞极化：*细胞骨架蛋白、细胞器、分泌颗粒向与靶细细胞骨架蛋白、细胞器、分泌颗粒向与靶细胞接触方向重新排列和分布。胞接触方向重新排列和分布。（3 3）致死性打击阶段：）致死性打击阶段：脱颗粒机制脱颗粒机制 *释放穿孔素释放穿孔素(perforin)(perforin)靶细胞坏死靶细胞坏死 *释放颗粒酶释放颗粒酶靶细胞凋亡靶细胞凋亡(apoptosis)(apoptosis)死亡受体介导的杀伤机制死亡受体介导的杀伤机制 *Fas-FasL Fas-FasL；*TNF-T
28、NFR TNF-TNFR 靶细胞凋亡靶细胞凋亡三、效应阶段：三、效应阶段：CTL CTL的胞毒效应的胞毒效应小课讨论乙肝疫苗课件47脱颗粒脱颗粒(颗粒酶颗粒酶)及死亡受体介导及死亡受体介导的靶细胞凋亡的靶细胞凋亡小课讨论乙肝疫苗课件48细胞免疫参与的主要免疫学效应细胞免疫参与的主要免疫学效应 1.1.抗感染抗感染:杀伤胞内寄生微生物杀伤胞内寄生微生物 2.2.抗肿瘤抗肿瘤:Tc:Tc的杀伤、的杀伤、NKNK、巨噬细胞及、巨噬细胞及CKCK的杀伤作用的杀伤作用 3.3.参与病理过程参与病理过程:*迟发型超敏反应迟发型超敏反应 *移植排斥反应移植排斥反应 *自身免疫病自身免疫病小课讨论乙肝疫苗课件
29、49第十二章第十二章 B B细胞介导的体液免疫应答细胞介导的体液免疫应答一、识别阶段：一、识别阶段：APC-ThAPC-Th1.1.抗原的摄取：抗原的摄取：吞噬、吞饮及受体介导的内吞作用吞噬、吞饮及受体介导的内吞作用2.2.抗原的加工、处理和提呈抗原的加工、处理和提呈:MHCIIMHCII途径途径3.3.抗原的识别抗原的识别:双识别双识别:TCR-:TCR-肽肽/MHCII/MHCII 共受体共受体:CD4-MHCII:CD4-MHCII(二二)活化、增殖和分化阶段活化、增殖和分化阶段1.Th1.Th细胞的活化、增殖和分化：细胞的活化、增殖和分化：（1 1）ThTh细胞的活化：双信号和细胞因子
30、（细胞的活化：双信号和细胞因子（IL-1IL-1等）等）（2 2）ThTh细胞的增殖和分化：细胞的增殖和分化：活化的活化的ThTh细胞表达细胞表达IL-2IL-2及及IL-2RIL-2RThTh细胞增殖、细胞增殖、分化成效应分化成效应ThTh细胞（部分成为细胞（部分成为Tm)Tm)小课讨论乙肝疫苗课件502.B2.B细胞的活化、增殖和分化：细胞的活化、增殖和分化：（1 1）B B细胞的活化细胞的活化 活化信号活化信号1 1BCRBCR单识别抗原的单识别抗原的B B细胞决定基细胞决定基CD19/CD21/CD81CD19/CD21/CD81辅助受体提高辅助受体提高B B细胞对抗原刺激的敏感性细胞
31、对抗原刺激的敏感性IgIg和和IgIg传递特异性识别信号传递特异性识别信号 活化信号活化信号2 2 B B细胞通过细胞通过BCRBCR摄入抗原，加工、处理摄入抗原，加工、处理以抗原肽以抗原肽/MHCII/MHCII复合物提呈给复合物提呈给ThTh细胞细胞ThTh细胞细胞CD40LCD40L与与B B细胞的细胞的CD40CD40结合结合提供活化信号提供活化信号2 2 细胞因子细胞因子 活化活化ThTh细胞分泌细胞分泌 (IL-4(IL-4、IL-5IL-5、IL-6IL-6等等)辅助辅助B B细胞的活化、增殖和分化细胞的活化、增殖和分化（2 2）B B细胞的增殖、分化及转归细胞的增殖、分化及转归
32、活化活化B B细胞表达各种细胞因子的受体细胞表达各种细胞因子的受体接受接受ThTh细胞分泌的细胞因子细胞分泌的细胞因子BB细胞增殖、细胞增殖、分化分化浆细胞浆细胞IgM IgM 生发中心生发中心 体细胞突变（抗体亲和力成熟）、抗体类别转换体细胞突变（抗体亲和力成熟）、抗体类别转换 分化成分化成浆细胞浆细胞 IgG IgG 记忆记忆B B细胞细胞 （再次应答）（再次应答）小课讨论乙肝疫苗课件51CD19/CD21/CD81CD19/CD21/CD81复合物复合物小课讨论乙肝疫苗课件52小课讨论乙肝疫苗课件53促进促进B细细胞活化、胞活化、增殖和分增殖和分化的细胞化的细胞因子因子小课讨论乙肝疫苗课
33、件54（三）效应阶段（三）效应阶段中和毒素中和毒素激活补体激活补体CDCCDC调理作用调理作用ADCCADCC参与机体局部免疫参与机体局部免疫小课讨论乙肝疫苗课件55小课讨论乙肝疫苗课件56抗体依赖的细胞介导的细胞毒抗体依赖的细胞介导的细胞毒小课讨论乙肝疫苗课件57 DC、M 初次应答初次应答特特 性性再次应答再次应答 B细胞细胞APC抗原浓度抗原浓度抗体生成抗体生成 潜伏期潜伏期 高峰浓度高峰浓度 维持时间维持时间 Ig类别类别 亲和力亲和力 无关抗体无关抗体 高高 低低 5-10天天 较低较低 短短 主要为主要为IgM 低低 多多 2-5天天 较高较高 长长 IgG、A 高高 少少 初次应
34、答初次应答 和再次应答的异同和再次应答的异同小课讨论乙肝疫苗课件58保护性应答保护性应答 天然免疫天然免疫 特异性免疫特异性免疫免疫耐受免疫耐受免疫损伤免疫损伤机体对乙肝机体对乙肝V/V/乙肝疫苗的免疫应答乙肝疫苗的免疫应答小课讨论乙肝疫苗课件59（一）中枢免疫耐受机制（一）中枢免疫耐受机制 克隆丢失学说（免疫细胞在中枢器官的阴性选择）克隆丢失学说（免疫细胞在中枢器官的阴性选择）（二）外周耐受（二）外周耐受1.1.自身反应性淋巴细胞克隆清除自身反应性淋巴细胞克隆清除:AICDAICD2.2.自身反应性淋巴细胞克隆失能自身反应性淋巴细胞克隆失能 *缺乏第二活化信号缺乏第二活化信号,如非专职如非专
35、职APCAPC缺乏协同刺激分子；缺乏协同刺激分子；*缺乏缺乏ThTh细胞的辅助；细胞的辅助；3.3.自身反应性淋巴细胞克隆忽视：自身反应性淋巴细胞克隆忽视：*缺乏第一活化信号：不识别抗原、信号转导通路关闭缺乏第一活化信号：不识别抗原、信号转导通路关闭 ；4.4.自身反应性淋巴细胞克隆抑制自身反应性淋巴细胞克隆抑制*Ts Ts细胞的作用细胞的作用 释放抑制性细胞因子释放抑制性细胞因子 关闭相关细胞的信号转导通路关闭相关细胞的信号转导通路 *抑制性细胞因子（抑制性细胞因子（TGF-TGF-,IL-10),IL-10)的抑制作用的抑制作用 *独特型与抗独特型独特型与抗独特型 免疫耐受的机制免疫耐受的
36、机制小课讨论乙肝疫苗课件60 胚胎期免疫系统接触特胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆即被清除特异性细胞克隆即被清除或被或被“禁禁 闭闭”，机体将，机体将该抗原视为自身成份，出该抗原视为自身成份，出生后将不对此抗原产生应生后将不对此抗原产生应答。答。19571957年年BurnetBurnet的克隆丢失学说的克隆丢失学说 （clonal deletion theory）小课讨论乙肝疫苗课件61活化诱导的细胞死亡活化诱导的细胞死亡(AICD)小课讨论乙肝疫苗课件62体液免疫体液免疫 B cellB cell 识别识别 乙肝乙肝V(V(衣壳蛋白）衣壳蛋白）
37、/疫苗（疫苗（HBsAg)HBsAg)(TD Ag),(TD Ag),需需Th2Th2辅助。辅助。B cell B cell 与与 Th2 Th2 相互作用：相互作用：初始初始ThTh识别识别DCDC递呈的抗原肽递呈的抗原肽-MHC II-MHC II 复合物复合物效应效应ThTh效应效应ThTh识别识别B B细胞表面抗原肽细胞表面抗原肽-MHC II-MHC II 复合物（复合物（B cell B cell的的BCRBCR将将v v抗原降解，形成抗原降解，形成B B细胞表面抗原肽细胞表面抗原肽-MHC II-MHC II 复合复合物，供物，供Th2 Th2 识别，两者识别不同表位）识别，两者
38、识别不同表位）诱导表达诱导表达CD40L CD40L 提供提供B cellB cell激活的信号激活的信号2 2。细胞免疫细胞免疫小课讨论乙肝疫苗课件63 体液免疫体液免疫 B cellB cell识别识别 乙肝乙肝V(V(衣壳蛋白，衣壳蛋白，TD Ag),TD Ag),需需Th2Th2辅助辅助 提供信号提供信号2 2，及细胞因子（，及细胞因子（IL-4)IL-4)Ab Ab 中和作用；（大多数疫苗的效应）中和作用；（大多数疫苗的效应）调理作用调理作用(Ab+complement)(Ab+complement)ADCC ADCC 小课讨论乙肝疫苗课件64Acquired immunity:th
39、e key playersA ntibody SecretionB Lym phocytesC ytokine secretionC D 4+T lym phocytes(Th)Infected cell lysisC D 8+T lym phocytes(C TL)A ntigen-presenting cell(A PC)小课讨论乙肝疫苗课件65B细胞对细胞对TD-Ag的识别的识别*BCR直接识别抗原的直接识别抗原的B细胞表位；细胞表位；*BCR特异性结合抗原，通过内化将其摄入，特异性结合抗原，通过内化将其摄入，并将抗原降解为肽段，形成并将抗原降解为肽段，形成T细胞表位细胞表位-MHC-I
40、I类分子复合物；类分子复合物；*T、B细胞分别识别同一抗原的细胞分别识别同一抗原的T细胞表位和细胞表位和B细胞表位，才能相互作用。细胞表位，才能相互作用。小课讨论乙肝疫苗课件66BCR直接识别抗原的直接识别抗原的B细胞表位细胞表位小课讨论乙肝疫苗课件67B细胞和细胞和T细胞识别同一抗原的不同表位细胞识别同一抗原的不同表位小课讨论乙肝疫苗课件68一、一、B细胞活化细胞活化（一）活化信号（一）活化信号1(抗原识别信号抗原识别信号)*BCR特异性结合抗原的特异性结合抗原的B细胞表位，启动第一信细胞表位，启动第一信号，并由号，并由Ig/Ig将信号传递到将信号传递到B细胞内；细胞内；*共受体：共受体：C
41、D21/CD19/CD81（二）活化信号（二）活化信号2(共刺激信号共刺激信号)*T、B细胞分别识别细胞分别识别TD-Ag的的T细胞表位和细胞表位和B细胞细胞表位，使表位，使Th2细胞对抗原特异性细胞对抗原特异性B细胞予以辅助细胞予以辅助；*活化活化Th2与与B细胞间共刺激分子相互作用细胞间共刺激分子相互作用(如如CD40L/CD40)；（三）细胞因子（三）细胞因子(IL-1、IL-4等等)发生部位发生部位：外周淋巴组织的：外周淋巴组织的T T细胞区细胞区小课讨论乙肝疫苗课件69Th细胞辅助细胞辅助B细胞细胞活化、增殖、分化活化、增殖、分化小课讨论乙肝疫苗课件70Th2细胞的极化并分泌细胞的极
42、化并分泌IL-4作用于作用于B细胞细胞小课讨论乙肝疫苗课件71Bidirectional T-B cell interaction小课讨论乙肝疫苗课件72（一）活化（一）活化B细胞的转归细胞的转归*部分部分B细胞迁移至髓质，增殖分化为可产生抗体的细胞迁移至髓质，增殖分化为可产生抗体的浆细胞；浆细胞；*部分部分B细胞迁移至初级淋巴滤泡，继续增殖并形成细胞迁移至初级淋巴滤泡，继续增殖并形成生发中心。生发中心。二、二、B细胞的增殖、分化细胞的增殖、分化小课讨论乙肝疫苗课件73*体细胞高频突变与体细胞高频突变与Ig亲和力成熟亲和力成熟*抗原受体编辑抗原受体编辑*抗体类别转换抗体类别转换（二）（二）B细
43、胞在生发中心的分化成熟细胞在生发中心的分化成熟小课讨论乙肝疫苗课件74小课讨论乙肝疫苗课件75Germinal center reaction 小课讨论乙肝疫苗课件76*B细胞增殖分化细胞增殖分化浆细胞浆细胞骨髓骨髓分泌抗体分泌抗体*B细胞增殖分化细胞增殖分化记忆记忆B细胞细胞淋巴细胞再循环淋巴细胞再循环 （三）生发中心发育成熟的（三）生发中心发育成熟的B细胞转归细胞转归小课讨论乙肝疫苗课件77Phase of the humoral immune response小课讨论乙肝疫苗课件78*B细胞对细胞对TD抗原的识别抗原的识别*B细胞活化、增殖和分化细胞活化、增殖和分化*体液免疫应答的一般规
44、律体液免疫应答的一般规律*B细胞应答的效应细胞应答的效应B细胞对细胞对TD-Ag的应答的应答小课讨论乙肝疫苗课件79 特定抗原初次刺激机体所引发的应答。特定抗原初次刺激机体所引发的应答。*须经一定的潜伏期才能在血液中出现抗体；须经一定的潜伏期才能在血液中出现抗体；*产生抗体以产生抗体以IgM类为主；类为主；*抗体亲和力较低。抗体亲和力较低。初次免疫应答初次免疫应答（Primary immune response）小课讨论乙肝疫苗课件80同一抗原再次侵入机体，记忆性淋巴细胞可迅速、同一抗原再次侵入机体，记忆性淋巴细胞可迅速、高效、特异地产生应答，此即再次免疫应答。高效、特异地产生应答，此即再次免
45、疫应答。*记忆性记忆性B细胞作为细胞作为APC；*潜伏期明显缩短；潜伏期明显缩短；*抗体产量高抗体产量高,维持时间长；维持时间长；*抗体以抗体以IgG为主，亲和力高。为主，亲和力高。再次免疫应答再次免疫应答（secondary immune response）小课讨论乙肝疫苗课件81Primary and secondary humoral immune responses小课讨论乙肝疫苗课件82初次应答和再次应答抗体浓度抗体浓度时间（天）时间（天）103总抗体量总抗体量潜伏期潜伏期IgGIgM初次抗原刺激初次抗原刺激再次抗原刺激再次抗原刺激潜伏期潜伏期小课讨论乙肝疫苗课件83*中和作用中和作
46、用*免疫调理作用免疫调理作用*激活补体激活补体*ADCC*局部抗感染局部抗感染*免疫损伤作用免疫损伤作用B B细胞应答的效应细胞应答的效应小课讨论乙肝疫苗课件84Neutralization By Antiviral Antibodies小课讨论乙肝疫苗课件85 细胞免疫细胞免疫VirusVirus 多为胞内寄生，胞内合成的病毒蛋白（利多为胞内寄生，胞内合成的病毒蛋白（利用宿主细胞成分）为内源性抗原，用宿主细胞成分）为内源性抗原，可与可与MHC IMHC I分子结合，递呈给分子结合，递呈给CD8+T;CD8+T;CD8+T CD8+T增殖分化为增殖分化为CTLCTL杀伤靶细胞杀伤靶细胞胞内寄生
47、的乙肝病毒抗体无法作用，此时主要由胞内寄生的乙肝病毒抗体无法作用，此时主要由细胞免疫发挥作用。细胞免疫发挥作用。小课讨论乙肝疫苗课件86Virus infected cells“Endogenous antigen”Virus infected cell小课讨论乙肝疫苗课件87Viral proteinVirus infected cells“Endogenous antigen”小课讨论乙肝疫苗课件88Recognize cells which express endogenous antigenCD8+lymphocytes(Cytotoxic T cells)Virus infected
48、 cellsCell lysis小课讨论乙肝疫苗课件89 T T细胞特异性识别抗原细胞特异性识别抗原（一）（一）APCAPC向向T T细胞递呈抗原的一般过程细胞递呈抗原的一般过程*外源性抗原（早期，完整外源性抗原（早期，完整VirusVirus的衣壳蛋白）的递呈的衣壳蛋白）的递呈-以以抗原肽抗原肽-MHCII-MHCII复合物形式表达，供复合物形式表达，供CD4+ThCD4+Th细胞识别；细胞识别；*内源性抗原的（病毒感染宿主细胞后合成的蛋白）递呈内源性抗原的（病毒感染宿主细胞后合成的蛋白）递呈-以抗原肽以抗原肽-MHCI-MHCI复合物形式表达，复合物形式表达，供供CD8+ThCD8+Th细
49、胞识别；细胞识别；小课讨论乙肝疫苗课件90 *T T细胞特异性识别细胞特异性识别抗原肽抗原肽-MHC-MHC分子分子复合物。复合物。TCRTCR链链同时识别同时识别APCAPC表面的抗原肽表面的抗原肽(T(T细胞表位细胞表位)APCAPC表面的表面的MHCMHC分子分子(MHC(MHC限制性限制性)（二）（二）APCAPC与与T T细胞的相互作用细胞的相互作用*T T细胞和细胞和APCAPC表面共刺激分子的相互作用表面共刺激分子的相互作用*作用地点：作用地点：淋巴结深皮质区淋巴结深皮质区小课讨论乙肝疫苗课件91 T T细胞活化、增殖和分化细胞活化、增殖和分化一、一、CD4+TCD4+T细胞的活
50、化细胞的活化（1 1）活化信号）活化信号1(1(抗原识别信号抗原识别信号)*Th Th细胞表面细胞表面TCRTCR特异性识别抗原肽特异性识别抗原肽-MHCII-MHCII复合物复合物产生的信号产生的信号(由由CD3CD3分子传导分子传导)。（2 2）活化信号）活化信号2(2(协同刺激信号协同刺激信号)*APC APC表面粘附分子与表面粘附分子与T T细胞表面相应配体细胞表面相应配体(如如B7-B7-CD28CD28分子等分子等)结合，促进结合，促进APCAPC与与T T细胞直接接触，产生细胞直接接触，产生T T细胞活化的协同刺激信号。细胞活化的协同刺激信号。（3 3）细胞因子）细胞因子(IL-
