1、临床试验项目管理工作组分管主任分管主任邓刚邓刚牵头人刘英慧工作组成员审评一部刘露鲍雅晴审评二部陈敏审评三部卢红审评四部刘英慧审评五部鞠珊肖丽审评六部何静云吴传松一、指导原则起草背景及任务来源关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见（厅字201742号）“第一条改革临床管理中第（六）款接受境外临床试验数据。在境外多中心取得的临床试验数据，符合中国药品医疗器械注册相关要求的，可用于在中国申报注册申请。对在中国首次申请上市的药品医疗器械，注册申请人应提供是否存在人种差异的临床试验数据。”食品药品监管总局办公厅关于印发深化审评审批制度改革鼓励医疗器械创新重点任务和任务分工的通知（食药监办械管
2、2017145号）二、指导原则编写依据紧密围绕意见中对接受境外临床试验数据的指示精神。鼓励创新，避免或减少重复性临床试验，进一步协调全球临床试验要求，加快医疗器械在中国上市进程。依据我国医疗器械临床监管法律法规文件。参考国际先进临床试验管理要求和接受境外临床数据相关导则。考虑中心的目前技术审评要求。三、总体思路如何定义境外临床试验数据？本指导原则将适用于哪些产品？境外临床试验数据可能有哪些提交情况？评价境外临床试验数据是否符合中国注册要求的关注点是什么？哪些关注点是通用原则？哪些关注点具有技术灵活性？有没有明确的产品举例？四、主要内容（一）前言（二）适用范围 适用于指导医疗器械（含体外诊断试剂
3、）在中国申报注册时，接受申请人采用境外临床试验数据作为临床评价资料的工作。定义：境外临床试验数据是指，全部或同期在境外具备临床试验开展所在国要求条件的临床试验机构中，对拟在中国申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全有效性进行确认的过程中所产生的研究数据。定义中不再限定境外临床试验开展的时间。四、主要内容（三）接受境外临床试验数据的基本原则（予以接受的必要条件）伦理原则、依法原则、科学原则伦理原则、依法原则、科学原则1 伦理原则境外临床试验应当遵循世界医学大会赫尔辛基宣言确定的伦理准则。申请人同时需说明采用的临床试验开展所在国的伦理、法律、法规所制定的规范和标准，或国际规范和标准。四、主要内容
4、（三）接受境外临床试验数据的基本原则（予以接受的必要条件）伦理原则、依法原则、科学原则伦理原则、依法原则、科学原则2 依法原则境外临床试验应在有临床试验质量管理的国家开展；符合中国医疗器械（含体外诊断试剂）临床试验监管要求；若与医疗器械临床试验质量管理规范（GCP）有差异：应详细说明差异内容；充分证明差异内容不影响研究结果的真实性、科学性、可靠性及可追溯性，且能够保障受试者权益；IVD选取其适用条款，结合其他监管文件。申请人及临床试验机构应接受CFDA的监督检查。四、主要内容（三）接受境外临床试验数据的基本原则（予以接受的必要条件）伦理原则、依法原则、科学原则伦理原则、依法原则、科学原则3 科
5、学原则境外临床试验数据应真实、科学、可靠、可追溯，申请人应提供完整的试验数据，不得筛选。申请人应确保：在境外开展的临床试验目的适当；试验设计科学合理；试验结论清晰；受试者的权益得到保障；其他人员可能遭受的风险得以保护。四、主要内容（四）境外临床数据的提交情况及接受要求 1.境外临床试验资料内容；2.不同临床评价路径下提交境外临床试验数据的情况；3.接受要求；4.中国境内及境外同期开展的多中心临床试验（多区域/国际多中心）5.列入需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录的医疗器械。四、主要内容（四）境外临床数据的提交情况及接受要求 1.境外临床试验资料内容；临床试验方案；伦理意见；临床试验报告-应
6、包含对完整临床试验数据的分析及结论。四、主要内容（四）境外临床数据的提交情况及接受要求 2.不同临床评价路径下提交境外临床试验数据的情况境外临床试验数据同品种路径临床试验路径同品种产品已完成的临床研究数据证明差异不对产品安全有效性产生不利影响针对差异性设计已有的临床试验数据可涵盖四、主要内容（四）境外临床数据的提交情况及接受要求 3.接受要求 理想资料：符合中国注册相关要求，数据科学、完整、充分；常见情况：符合三项基本原则，根据中国注册相关技术要求还需补充临床试验。补充临床试验可在中国境内或境外开展；补充试验数据与原试验数据综合评价。四、主要内容（四）境外临床数据的提交情况及接受要求 综合评价
7、原境外临床试验病例数据补充临床试验病例数据试验结论统计分析性原境外临床试验结论补充临床试验结论试验结论合并四、主要内容（四）境外临床数据的提交情况及接受要求 4.中国境内及境外同期开展的多中心临床试验（多区域/国际多中心）应阐明境内承担的病例数的分配依据，以便于进一步评价是否符合中国注册相关法规。应由申请人解释试验设计时的分配考量；境内外差异对产品的影响、产品作用于人体的程度多样化导致试验设计不同；用于中国境内人群是否需要单独临床统计学意义（亚组分析）。四、主要内容（四）境外临床数据的提交情况及接受要求 5.列入需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录的医疗器械 可根据本指导原则提交境外临床试验
8、数据。总局于2015年5月发布的医疗器械临床评价技术指导原则中指出“对于列入需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录（以下简称目录）中的医疗器械应当在中国境内进行临床试验”。经过研究讨论，列入目录中的产品仍可接受符合中国注册要求的境外临床试验数据，若此类产品涉及在中国境内开展补充临床试验，或设计为包含中国境内医疗机构的多中心临床试验，应按目录要求进行临床试验审批。四、主要内容（五）接受境外临床试验资料时的考虑因素或技术要求 1.影响因素 技术审评要求的差异；受试人群差异；临床试验条件差异。2.影响因素的判定 3.举例四、主要内容（五）接受境外临床试验资料时的考虑因素或技术要求 1.影响因素 技术
9、审评要求的差异 境外进行的临床试验可能符合试验开展所在国的技术审评要求，但不一定完全符合中国目前相关审评要求。并非在接受数据的科学原则上有差异；例如：评价指标的选取、观察终点、安全性支持证据；与已发布的产品指导原则差异。申请人应考虑有关要求，存在不一致时，应提供充分、合理的理由和依据。四、主要内容（五）接受境外临床试验资料时的考虑因素或技术要求 1.影响因素 受试人群差异 由于医疗器械作用于人体的机理、接触人体的方式和时间、预期产生的临床效应等各不相同，因此部分器械用于不同人群的安全性影响和干预程度不同。申请人应确认所研究的人群数据可外推至中国使用人群。受试人群的差异对临床试验数据可能产生影响
10、的因素包括：内在因素：指基于人类遗传学特征或人口学特征的影响因素，包括人种、种族、年龄、性别等方面；外在因素：指基于社会环境、自然环境、文化的影响因素，包括饮食习惯、宗教信仰、所暴露环境、吸烟、饮酒、疾病发生率、罕见或地域性共病、肥胖、治疗理念、社会经济情况、教育程度、医疗依从性等方面。四、主要内容（五）接受境外临床试验资料时的考虑因素或技术要求 1.影响因素 临床试验条件差异 需考虑与中国试验条件的差异对试验数据及中国预期使用人群的相关性产生的影响。试验条件差异包括：医疗环境、医疗设施、研究者能力（学习曲线）、诊疗理念或准则的差异等四、主要内容（五）接受境外临床试验资料时的考虑因素或技术要求
11、 2.影响因素的判定 影响因素：是客观存在的；单一存在或多项共存。影响因素判定不具有临床意义难以判定判定具有临床意义不要求逐一证明阐明降低或消除各项差异影响所采用的方法中国境内补充临床试验四、主要内容（五）接受境外临床试验资料时的考虑因素或技术要求 2.影响因素的判定 影响程度的判定：应结合拟申报器械的特性、临床试验目的等进行；其他：医疗器械发展现状；临床使用经验；对相关疾病和诊疗方法的认知。鼓励申请人申报前沟通，尽早达成共识。四、主要内容（五）接受境外临床试验资料时的考虑因素或技术要求 3.举例：脉搏血氧仪设备 产品工作原理涉及光信号与组织的相互作用 人种间皮肤黑色素沉淀差异对光信号产生具有
12、临床意义的影响 可判定的人种差异；用于遗传病基因检测的体外诊断试剂 不同人种遗传基因存在差异 可判定的人种差异；用于病原体检测的体外诊断试剂 境内外的流行基因型别不同 可判定的外在因素差异。国外参考文件文件名称文件名称发布机构发布机构/国家国家发布时间发布时间说明说明接受在美国境外临床研究数据指南（草案）（Acceptance of Medica Device Clinical Data from Studies Conducted Outside the United States（DRAFT GUIDANCE）FDA/美国2015.4.22（2018.2.20撤回）用于支持医疗器械申请的临
13、床数据接受指南（Acceptance of Clinical Data to Support Medical Device Applications and Submissions）FDA/美国2018.2.21EU Regulations on clinical trials on medicinal products for human use（EU No 536/2014）欧洲议会和欧洲理事会2014.4.16部分内容涉及接受境外临床有效准确批准和开发医疗器械的临床试验指南日本医疗器械促进会（联合PMDA）/日本2017.3部分内容涉及接受境外临床Handling of clinical study data on medical devices which was carried out in foreign countries医疗器械评价办公室，厚生省/日本2006.3.31部分内容涉及接受境外临床25
