1、雷替曲塞在结直肠癌雷替曲塞在结直肠癌肝转移及原发性肝癌肝转移及原发性肝癌介入治疗中的应用介入治疗中的应用LOREM IPSUM DOLOR结、直肠癌的发病现状A结、直肠癌肝转移治疗现状及进展B肝癌介入治疗中雷替曲塞应用C小结D一、结、直肠癌的发病现状w结、直肠癌是临床上较为常见的恶性肿瘤，仅次于胃癌与食道癌的发病率，且随着人们生活水平的提高，结、直肠癌的发病率也随之增加w全球每年新发结、直肠癌病人高达93万，在我国每年新发病例高达13-16万人w在我国目前结、直肠癌患病率已经高达46.8/10万，已经成为中国三大癌症之一，其发病率正以4.2%的速度螺旋递增，远超2%的国际水平中华人民共和国卫生
2、部 2012 年中国卫生统计年鉴S 中国协和医科大学出版社，2012一、结、直肠癌的发病现状2012中国卫生统计年鉴中指出 2004 2005 年结直肠癌患者的死亡率达到了7.25人/10万人肝脏是结直肠癌最常见的转移部位，约 15%25%的结直肠癌患者在临床确诊时就已经发生肝转移统计显示,约1/3 以上的结直肠癌患者发生肝转移,其中 20%肝脏是肿瘤转移的惟一部位Scheele J,Stangl R,Altendorf-HofmannA,et al.Indicators of prognosis after hepatic resection for colorectal secondari
3、es.Surgery,1991,110 13二、结、直肠癌肝转移治疗现状及进展l 如不进行干预,本病的自然病程仅 5 10 个月。目前认为，肝切除术是惟一可能达到治愈的首选方案 l 近 20 年,多项大宗临床研究显示，患者接受肝切除术后，5 年生存率可达到 25%35%l据统计仅20%25%的患者适宜肝切除手术，但仍有约 2/3 的患者术后出现复发,复发部位大多为残肝l因此,化疗被视为手术治疗的重要辅助手段1.Nordlinger B,Parc R,Delva E,et al.Hepatic resection for colorectal liver metastases.Ann Surg,
4、1987,205 2562.Hohenberger P,Schlag P,Schwarz V,et al.Tumor recur-rence and options for further treatment after resection of liver metastases in patients with colorectal cancer.J Surg Oncol,1990,44 245二、结、直肠癌肝转移治疗现状及进展w氟尿嘧啶/亚叶酸钙（5-FU/LV）联合奥沙利铂（L-OHP）是晚期结、直肠癌的一线经典化疗方案w然而，标准的化疗方案在提高患者生存率的同时，降低了患者生存质量，贫
5、血、乏力、粒细胞缺乏、肝毒性及恶心、呕吐等不良反应严重困扰着医生及患者。w奥沙利铂、伊立替康及雷替曲塞等新型化疗药物的出现在有效提高生存期的同时降低了不良反应的危险性w其中以雷替曲塞为基础的联合化疗方案越来越受推崇二、结、直肠癌肝转移治疗现状及进展wWilson K S 等(2007)在英国的研究中，搜集了五年来使用标准 5-Fu疗法有严重毒性的患者，然后接受雷替曲塞的治疗，结果雷替曲塞疗法给予了很好的安全性和有效性wNg M 等(2005)、Meydan N等(2005)、Nutting C 等 (1999)、Khne CH 等(1998)研究报告显示，使用5-Fu 治疗后产生心脏毒性后，使
6、用雷替曲塞再治疗后，心脏并发症不会再复发1.Wilson K S，Fitzgerald C A，Barnett J B，et al Adjuvant therapy with raltit-rexed in patients with colorectal cancer intolerant of 5-fluorouracil:British Co-lumbia Cancer Agency experienceJ Cancer investigation，2007，5(8):711-7142.Ng M，Cunningham D，Norman A The frequency and patter
7、n of cardiotox-icity observed with capecitabine used in conjunction with oxaliplatin in pa-tients treated for advanced colorectal cancer(CC)J European Journal ofCancer，2005，41(11):1542-15463.Meydan N，Kundak I，Yavuzsen T，et al Cardiotoxicity of de Gramonts regi-men:incidence，clinical characteristics
8、and long-term follow-upJ Japa-nese Journal of clinical oncology，2005，35(5):265-270二、结、直肠癌肝转移治疗现状及进展w国外YLiu 等的荟萃分析纳入了 11 个研究共 4622 个患者，分别对以雷替曲塞为基础的化疗方案和以 5-Fu为基础的化疗方案治疗晚期结直肠癌的效果进行了比较，两种基础方案在 总生存期OS、相对风险度RR上均无显著性差异，前者更易出现严重贫血、衰弱、肝毒性、恶心呕吐等不良反应，后者更易出现严重脱发和口腔炎等不良反应w国内复旦大学附属肿瘤医院多中心随机对照研究表明：雷替曲塞联合奥沙利铂方案是晚期
9、复发转移性结直肠癌有效的姑息治疗方案，有效率明显高于传统的 5-FU/CF 联合奥沙利铂方案，毒副反应可以耐受，安全性好，且用药方便，不需要CF增效，值得在临床上推广1.Liu Y，Wu W，Hong W，et al altitrexed based chemotherapy for ad-vanced colorectal cancerJ Clinics and research in hepatology and gastro-enterology，2013，11(6):1-72.王佳蕾,李进,秦叔奎,等.雷替曲塞或氟尿嘧啶/亚叶酸钙联合奥沙利铂治疗局部晚期或复发转移性结直肠癌的随机对照多
10、中心期临床试验，临床肿瘤学杂志,2012,17(1):6-11二、结、直肠癌肝转移治疗现状及进展w雷替曲塞(raltitrexed)最初是由英国 Zeneca 公司和Royal Marsden医院合作开发的一种喹唑啉叶酸盐类似物，于1996年首先在英国上市，2010年我国国家食品药品监督管理总局SFDA批准使用w雷替曲塞可选择性抑制胸苷酸合成酶的作用，通过使患者细胞主动摄取还原型叶酸甲氨蝶呤细胞膜载体，而此类物质进入细胞后可被叶酸基聚谷氨酸合成酶代谢，经代谢后合成一类多聚谷氨酸类化合物，从而起到抑制细胞DNA的合成，并且能长期在细胞内储存，起到长期抑制细胞复制的作用二、结、直肠癌肝转移治疗现状
11、及进展w系统性静脉化疗是最常用的化疗方式，但肿瘤患者长期的静脉输液带来的静脉损伤及高浓度药物的不良反应常常使化疗患者雪上加霜w相较于 5-FU，雷替曲塞表现出更高的浓度依赖性，也使其更加适合行局部动脉灌注给药w早在1997年即有病例将雷替曲塞应用于原发性肝癌的治疗 三、雷替曲塞在结、直肠癌肝转移及原发性肝癌介入治疗中的应用w我科于2014年开始雷替曲塞的临床应用，由于费用及医保原因，目前完成治疗病例20余例w其中包括近半数的原发性肝癌患者，亦取得了较好的临床疗效三、雷替曲塞在结、直肠癌肝转移及原发性肝癌介入治疗中的应用-CASE1 患者，男，62岁，系“结肠癌术后一年，发现肝占位一周”于201
12、4年10月14日入院。一年前，患者因排便异常在外院诊断为“结肠癌”，于2013年8月行“结肠癌切除术”，2014年4月复查时发现结肠癌复发，再次行“结肠癌切除术”。2014年10月9日，行腹部CT示“1、结肠癌术后改变，所示残留结肠部分管壁略厚，2、肝脏内多发类圆形低密度灶，3、两肾内类圆形低密度灶”。三、雷替曲塞在结、直肠癌肝转移及原发性肝癌介入治疗中的应用-CASE1 查体：神清，慢性病容，步入病房，发育正常，查体配合，对答切题。全身皮肤及巩膜无黄染，无肝掌、蜘蛛痣，浅表淋巴结无肿大。双肺呼吸音稍粗，无啰音。HR72次/分，律齐，无病理性杂音。腹平软，可见陈旧性手术疤痕，肝、脾肋下未及，无
13、压痛、反跳痛，肝区叩痛（+），移动性浊音（-），肠鸣音正常。双下肢不肿，皮温、皮色无异常。生理反射正常，脑膜刺激征等病理反射未引出。三、雷替曲塞在结、直肠癌肝转移及原发性肝癌介入治疗中的应用-CASE1 术前检查：肿瘤标志物：AFP1.20ng/mL CEA364.67ng/mL CA199为377.50U/mL血常规、血生化、感染免疫常规、血氨及凝血指标无明显异常三、雷替曲塞在结、直肠癌肝转移及原发性肝癌介入治疗中的应用-CASE1 三、雷替曲塞在结、直肠癌肝转移及原发性肝癌介入治疗中的应用-CASE1 三、雷替曲塞在结、直肠癌肝转移及原发性肝癌介入治疗中的应用-CASE1 术中DSA造影+
14、药物灌注、栓塞术（雷替曲塞+碘化油乳剂）三、雷替曲塞在结、直肠癌肝转移及原发性肝癌介入治疗中的应用-CASE1 术后常规给予保肝及补液等对症治疗 监测肝功能、凝血、血常规等均未明显异常 术后患者出现轻度恶心及腹部闷胀不适外，无其他严重 不适反应，经对症治疗后术后第二天基本好转三、雷替曲塞在结、直肠癌肝转移及原发性肝癌介入治疗中的应用-CASE1 白蛋白白蛋白 41.4 g/L球蛋白 23.7 g/L白球比 1.75 总胆红素 8.5 umol/L直接胆红素 2.8 umol/L间接胆红素 5.7 umol/L谷丙转氨酶 14 U/L谷草转氨酶 23 U/L谷氨酰氨基转移酶 130 U/LAFP
15、 1.58ng/mlCEA 1005.00ng/mlCA199 727.10U/ML第二次入院（2015年5月11日）三、雷替曲塞在结、直肠癌肝转移及原发性肝癌介入治疗中的应用-CASE1 第二次入院（2015年5月11日）白细胞白细胞 3.68 109/L中性粒细胞 2.19 109/L中性粒细胞%59.70 红细胞 3.71 1012/L血红蛋白 107.0 g/L 血小板 127.0 109/L 三、雷替曲塞在结、直肠癌肝转移及原发性肝癌介入治疗中的应用-CASE1 第二次入院（2015年5月11日）第二次入院（2015年5月11日）三、雷替曲塞在结、直肠癌肝转移及原发性肝癌介入治疗中的
16、应用-CASE1 第二次入院（2015年5月11日）三、雷替曲塞在结、直肠癌肝转移及原发性肝癌介入治疗中的应用-CASE1 第二次入院（2015年5月11日）w术中造影提示肿瘤染色不明显，供血动脉不明确，符合转移性肿瘤血供特点w给予局部碘油栓塞后肝右动脉主干灌注雷替曲塞及奥沙利铂药液w术后2小时患者出现恶心不适，给予抑酸、止吐对症治疗后即缓解，术后无其他不适三、雷替曲塞在结、直肠癌肝转移及原发性肝癌介入治疗中的应用-CASE1 第三次入院（2015年7月29日）术前检查总蛋白总蛋白 65.1 g/L 白蛋白 39.8 g/L 球蛋白 25.3 g/L 白球比 1.57 总胆红素 20.4 um
17、ol/L直接胆红素 8.4 umol/L 间接胆红素 11.9 umol/L 谷丙转氨酶 27 U/L谷草转氨酶 52 U/L谷氨酰氨基转移酶 882 U/L三、雷替曲塞在结、直肠癌肝转移及原发性肝癌介入治疗中的应用-CASE1 第三次入院（2015年7月29日）术前检查AFP 1.83 ng/mL CEA 1005.00 ng/mL CA199 1389.10 U/mL 三、雷替曲塞在结、直肠癌肝转移及原发性肝癌介入治疗中的应用-CASE1 第三次入院（2015年7月29日）术前检查白细胞白细胞 3.78 109/L中性粒细胞 2.16 109/L淋巴细胞数 1.26 109/L红细胞 3.
18、62 1012/L血红蛋白 107.0 g/L红细胞压积 33.80%血小板 110.0 109/L 三、雷替曲塞在结、直肠癌肝转移及原发性肝癌介入治疗中的应用-CASE1 第三次入院（2015年7月29日）术前检查三、雷替曲塞在结、直肠癌肝转移及原发性肝癌介入治疗中的应用-CASE1 第三次入院（2015年7月29日）术前检查三、雷替曲塞在结、直肠癌肝转移及原发性肝癌介入治疗中的应用-CASE1 第三次入院（2015年7月30日）术中DSA三、雷替曲塞在结、直肠癌肝转移及原发性肝癌介入治疗中的应用-CASE1 第三次入院（2015年7月29日）w术后常规给予补液及保肝等对症治疗w患者除轻度恶
19、心不适外无明显不适三、雷替曲塞在结、直肠癌肝转移及原发性肝癌介入治疗中的应用-CASE1 病例小结 w该患者为老年男性，结肠癌术后1年出现肝脏转移。w因患者依从性较差，未能按医嘱按时前来给予介入治疗w该患者自首次动脉内栓塞化疗至今已带瘤存活16月，高于一般研究报道。w虽然患者术后随访提示病灶较前进展，但总体生活质量尚可，每次行TAI后无明显毒付反应。雷替曲塞动脉内灌注化疗具有副作用小、雷替曲塞动脉内灌注化疗具有副作用小、反应轻的优点，追踪患者目前生存期已高反应轻的优点，追踪患者目前生存期已高于一般中位生存期，疗效肯定。于一般中位生存期，疗效肯定。三、雷替曲塞在结、直肠癌肝转移及原发性肝癌介入治
20、疗中的应用-CASE2 病史：患者，男性，82岁，系“恶心、呕吐伴腹泻半天”于2014年7月28日入住我院消化内科。后行腹部CT检查提示肝右叶占位性病变，行增强CT检查提示原发性肝癌。因患者年纪较大，家属拒绝手术治疗，转入我科行介入治疗。三、雷替曲塞在结、直肠癌肝转移及原发性肝癌介入治疗中的应用-CASE2 总蛋白总蛋白54.9g/l白蛋白32.6g/l球蛋白26g/l前白蛋白52.7mg/L总胆红素23.6umol/L直接胆红素10.0UMOL/L第一次入院（2014年7月28日）三、雷替曲塞在结、直肠癌肝转移及原发性肝癌介入治疗中的应用-CASE2 第一次入院（2014年7月28日）三、雷
21、替曲塞在结、直肠癌肝转移及原发性肝癌介入治疗中的应用-CASE2 第一次入院（2014年7月28日）术中采用奥沙利铂+雷替曲塞灌注、碘油栓塞 三、雷替曲塞在结、直肠癌肝转移及原发性肝癌介入治疗中的应用-CASE2 第二次入院（2014年10月23日）三、雷替曲塞在结、直肠癌肝转移及原发性肝癌介入治疗中的应用-CASE2 第二次入院（2014年10月23日）三、雷替曲塞在结、直肠癌肝转移及原发性肝癌介入治疗中的应用-CASE2 第二次入院（2014年10月23日）三、雷替曲塞在结、直肠癌肝转移及原发性肝癌介入治疗中的应用-CASE2 第二次入院（2014年10月23日）患者于术后两月来院复查提示
22、病灶较前减小，但强化不明显。遂给予动脉药物灌注+射频消融三、雷替曲塞在结、直肠癌肝转移及原发性肝癌介入治疗中的应用-CASE2 第二次入院（2014年10月23日）三、雷替曲塞在结、直肠癌肝转移及原发性肝癌介入治疗中的应用-CASE2 第二次入院（2014年10月23日）消融术后CT复查 三、雷替曲塞在结、直肠癌肝转移及原发性肝癌介入治疗中的应用-CASE2 w该患者后于我院再次于2015年5月、8月行灌注化疗两次w最后复查影像提示病灶部位基本稳定，未见明显进展三、雷替曲塞在结、直肠癌肝转移及原发性肝癌介入治疗中的应用-CASE2 复查CT（2015年11月16日）三、雷替曲塞在结、直肠癌肝转
23、移及原发性肝癌介入治疗中的应用-CASE2 复查CT（2015年11月16日）三、雷替曲塞在结、直肠癌肝转移及原发性肝癌介入治疗中的应用-CASE2 w该患者为老年男性，诊断为原发性肝癌，经TACE灌注雷替曲塞+奥沙利铂联合化疗及碘油栓塞后病灶基本稳定w同时给予行TACE联合射频消融术很好的补充了乏血供肿瘤不能栓塞的问题w目前患者一般情况良好，继续随访中w总结：雷替曲塞作为大肠癌的新一类化疗药物不仅对转移性肝肿瘤有效，对原发性肝癌亦有效，且使用过程中，无明显毒副反应及不良事件发生，安全性较高病例小结 三、雷替曲塞在结、直肠癌肝转移及原发性肝癌介入治疗中的应用-CASE3 患者，男性，46岁，系
24、“发现肝脏占位一月”于2015年4月就诊于我科腹部增强CT提示：肝脏右叶巨块型肝癌。AFP10103ng/ml，肝功能B级明确诊断后行TACE术，碘油联合雷替曲塞混合乳剂作为栓塞剂。三、雷替曲塞在结、直肠癌肝转移及原发性肝癌介入治疗中的应用-CASE3 病例二病例二三、雷替曲塞在结、直肠癌肝转移及原发性肝癌介入治疗中的应用-CASE3 病例二病例二三、雷替曲塞在结、直肠癌肝转移及原发性肝癌介入治疗中的应用-CASE3 栓塞后可见其右叶病灶碘油沉积良好栓塞后可见其右叶病灶碘油沉积良好术后患者一般情况可，无发热、疼痛等不适术后患者一般情况可，无发热、疼痛等不适但术后血氨增高，自觉头晕不适，经积极保
25、但术后血氨增高，自觉头晕不适，经积极保守治疗后好转。守治疗后好转。三、雷替曲塞在结、直肠癌肝转移及原发性肝癌介入治疗中的应用-CASE3 栓塞后可见其右叶病灶碘油沉积良好栓塞后可见其右叶病灶碘油沉积良好术后患者一般情况可，无发热、疼痛等不适术后患者一般情况可，无发热、疼痛等不适但术后血氨增高，自觉头晕不适，经积极保但术后血氨增高，自觉头晕不适，经积极保守治疗后好转。守治疗后好转。三、雷替曲塞在结、直肠癌肝转移及原发性肝癌介入治疗中的应用-CASE3 一月后再次入院复查一月后再次入院复查CTCT：肝脏右叶病灶大致：肝脏右叶病灶大致同前，部分病灶碘油沉积良好，但部分病灶仍同前，部分病灶碘油沉积良好
26、，但部分病灶仍有强化有强化复查复查AFP1925.3AFP1925.31ng/ml1ng/ml决定再次行决定再次行TACETACE术，但患者拒绝进一步介入术，但患者拒绝进一步介入治疗，自动出院治疗，自动出院病例二病例二三、雷替曲塞在结、直肠癌肝转移及原发性肝癌介入治疗中的应用-CASE3 术后四月复诊，再次行增强术后四月复诊，再次行增强CTCT检查提示：肝检查提示：肝右叶病灶稍有进展，部分病灶仍有强化右叶病灶稍有进展，部分病灶仍有强化复查复查AFPAFP3000ng/ml3000ng/ml决定再次行决定再次行TACETACE术，栓塞剂为碘化油术，栓塞剂为碘化油+雷替曲雷替曲塞乳剂塞乳剂三、雷替
27、曲塞在结、直肠癌肝转移及原发性肝癌介入治疗中的应用-CASE3 病例二病例二三、雷替曲塞在结、直肠癌肝转移及原发性肝癌介入治疗中的应用-CASE3 第二次术后患者未按时复诊第二次术后患者未按时复诊一年后复诊（一年后复诊（2016.032016.03）行肝脏增强）行肝脏增强CTCT：肝右：肝右叶病灶有所进展，病灶内碘油较前明显减少叶病灶有所进展，病灶内碘油较前明显减少复查复查AFP2000ng/mlAFP2000ng/ml决定再次行决定再次行TACETACE术，方案同前。术，方案同前。三、雷替曲塞在结、直肠癌肝转移及原发性肝癌介入治疗中的应用-CASE3 病例二病例二三、雷替曲塞在结、直肠癌肝转移及原发性肝癌介入治疗中的应用-CASE3 病例二病例二三、雷替曲塞在结、直肠癌肝转移及原发性肝癌介入治疗中的应用-CASE3 该患者从第一次介入治疗至今该患者从第一次介入治疗至今1414个月，病灶个月，病灶经过栓塞后控制尚可经过栓塞后控制尚可中途未定期复诊，病灶中的碘油被冲刷后需中途未定期复诊，病灶中的碘油被冲刷后需要及时补充要及时补充病例小结
