1、特发性低促性腺激素性性腺功能减退特发性低促性腺激素性性腺功能减退1概述2 GnRH LH、FSH T、E234 GnRH的结构、合成、分泌和释放1971年，Schally和Guillemin分别从下丘脑提取了能刺激腺垂体释放LH和FSH的活性物质，称黄体生成素释放激素(luteinizing hormone releasing hormone,LHRH)或促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)。GnRH由下丘脑内侧基底区的弓状核和视前区的GnRH细胞合成，转运到正中隆起，进入垂体门静脉，到达腺垂体，作用到促性腺细胞，使之分泌、合成LH和FS
2、H。5Roger Guillemin（吉尔曼）、Andrew V.Schally（沙利）1971年 从猪和羊的下丘脑分离提取黄体生成素释放激素（10肽）。1977年获诺贝尔生理学和医学奖6一、GnRH的结构焦谷组色丝酪甘亮精脯甘酰肽活性部位结合部位BBBCAA:焦谷氨酸肽酶B：中性肽链内切酶C:脯氨酸后碳链裂解酶7GnRH合成与分泌的调节GnRH的调节：长反馈调节生殖腺分泌产物（性激素）短反馈调节垂体分泌产物（LH、FSH）中枢神经系统调节多种神经递质（NE、神经肽Y、DA和内啡肽）89促性腺激素释放激素分泌特点促性腺激素释放激素分泌特点部位：部位：下丘脑弓形神经原下丘脑弓形神经原分泌模式：脉
3、冲式分泌模式：脉冲式 90分钟一次分钟一次月经周期频率不一月经周期频率不一 快速促快速促LH 卵泡中、后期卵泡中、后期 慢速促慢速促FSH 黄体黄体-卵泡期转化卵泡期转化 1/90-120分分 排卵后排卵后 1/3-5h10脉冲式释放GnRH是下丘脑对腺垂体促性腺细胞的适宜刺激。持续给予GnRH，在初始阶段会增加促性腺细胞释放LH、FSH，随后对LH、FSH的产生呈负调节，减少其分泌。这主要是由促性腺细胞膜GnRH-R减少所致。11 GnRH脉冲释放的频率对维持适当的血浆LH和FSH水平起决定作用GnRH脉冲释放频率过低或过频、连续释放时导致循环中的促性腺激素水平下降。连续灌注GnRH，LH释
4、放呈双向反应：初次释放 30分钟达峰值，90分钟后开始第二次上升，持续4小时。提示：人垂体中有2个LH池，GnRH作用，使第1LH池快速释放LH，第2池为激素生物合成激发促性腺细胞分泌颗粒，释放LH（雌激素可促进此相分泌）。1213青春期的启动 GABA对GnRH脉冲发生器的抑制减弱，刺激性神经递质、性激素参与下，再活化，GnRH脉冲分泌的幅度和频率升高 最初是以夜间睡眠时优势逐渐到每90min一次的成人模式，同时促性腺激素对GnRH刺激的敏感性增加，性腺对FSH和LH的反应性增加14青春期延迟类型 体质性、低促性腺激素性、高促性腺激素 GnRH脉冲式分泌异常、腺垂体、性腺疾病 15定义定义
5、特发性低促性腺激素性性腺功能减退(idiopathie hypogonadotropic hypogonadism，IHH)是下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）缺乏引起的性腺发育不全，可伴有嗅觉缺失或减退（又称Kallmann综合征）16性腺功能减退的流行病学性腺功能减退的流行病学 欠详细统计欠详细统计 原发性腺功能减退原发性腺功能减退 男男女女 继发性性腺功能减退继发性性腺功能减退 男、女相当男、女相当 不同病种有差异不同病种有差异 Klinefelter 1/1000 2/1000 IHH 男：女男：女=6：1 无特定发病年龄无特定发病年龄 青少年就诊多青少年就诊多17分类及临床表现18
6、19遗传方式的多样性 常染色体显性遗 常染色体隐性遗传 X-连锁遗传 表达的不均一性：同一家系具有不同的表型20 X-连锁型卡尔曼综合征KAL1基因长约1.5Mb编码1个680氨基酸的糖蛋白，在功能上这个蛋白具有细胞外神经黏附分子的特性可能是GnRH神经元从胎儿时期的嗅板迁徙到下丘脑内侧底部的引路蛋白。KAL1基因存在大的或小的缺失点突变和各种无义突变 21 至于常染色体显性和隐性遗传2种类型的致病基因现在仍所知甚少，是否在某条常染色体中存在着和KAL1相似的基因，还是KAL1基因亦与常染色体遗传类型有关?单纯表达低促性腺激素性性腺功能减退而无嗅觉减退的患者是否亦是KAL1基因起着关键的作用?
7、GnRH受体(GnRH-R)基因 突变22临床表现临床表现 男性男性类宦官体型类宦官体型 身材过高身材过高 四肢长四肢长 躯干短躯干短第二性征不发育第二性征不发育 声音高尖声音高尖 胡须少或缺胡须少或缺 喉结小或缺喉结小或缺 阴腋毛少或缺阴腋毛少或缺 肌肉不发达肌肉不发达生殖器生殖器 阴茎短小、睾阴茎短小、睾 丸小或隐睾丸小或隐睾 女性女性 体型体型 身材高身材高 四肢长四肢长 躯干短躯干短第二性征第二性征 无乳房发育无乳房发育 阴毛稀少阴毛稀少生殖器生殖器 原发闭经原发闭经 外生殖器幼稚外生殖器幼稚 子宫和宫颈小子宫和宫颈小 卵巢和附件欠卵巢和附件欠 发育发育232425 约90%的患者的喉
8、结小，阴毛和腋毛缺如，少数患者可有少量阴毛生长(Tanner阴毛期)。80%的患者骨龄落后于实际年龄 40%有嗅觉缺失或嗅觉减退。20%有男子乳腺增生可有小阴茎、隐睾和输精管缺如。伴发其他躯体或器官异常如面颅中线畸形：兔唇腭裂、腭弓高尖26 神经系统异常：神经性耳聋、眼球运动或视力异常红绿色盲、小脑共济失调、手足连带运动和癫痫 肌肉骨骼系统异常：骨质疏松、肋骨融合第4掌骨短、指骨过长 其他系统异常：皮肤牛奶咖啡斑。肾发育不全或畸形先天性心脏病 身高一般正常少数患者身材矮。肥胖，智力一般正常27诊断 IHH患者在青春期前如无小阴茎隐睾或其他器官或躯体异常一般不易发现。大多数患者是因为到了青春期年
9、龄无性发育而求医 少数患者有过青春期启动但是中途发生停滞，性成熟过程未能如期完成这些患者的睾丸容积较大，可达到青春期期或期的水平 28诊断诊断 病史病史:发育（发育（了解宫内和幼年生长发育的情况是否存在生长停滞）家族史家族史 体格检查体格检查:特殊体型特殊体型 测定血中测定血中LH、FSH水平水平 原发性性腺功能减退原发性性腺功能减退 LH、FSH 升升 继发性性腺功能减退继发性性腺功能减退 LH、FSH 降低降低 儿童、青少年较难诊断儿童、青少年较难诊断 儿童和成人继发性性腺功能减退者促性腺激素水儿童和成人继发性性腺功能减退者促性腺激素水 平相似平相似 家族史很重要家族史很重要 考虑器质性病
10、变时做考虑器质性病变时做MRI29诊断与鉴别诊断与鉴别 女性继发性性腺功能减退女性继发性性腺功能减退临床诊断临床诊断 血清血清FSH 血清血清LH低促性腺激素性低促性腺激素性 5mIU/mL 40mIU/mL 25mIU/mLWarren M and Va C Endocrinol Metab Clin N Am 32（2003）593-61230性腺功能减退儿童促性腺激素水平性腺功能减退儿童促性腺激素水平 特征特征 血清血清FSH(miu/ml)血清血清LH(miu/ml)男孩男孩 低促性腺激素性低促性腺激素性 0.71.0 0.30.4 高促性腺激素性高促性腺激素性 49.927.0 21
11、.411.3 女孩女孩 低促性腺激素性低促性腺激素性 1.31.4 0.60.6 高促性腺激素性高促性腺激素性 104.261.3 32.320.9Warren M and Va C Endocrinol Metab Clin N Am 32（2003）593-61231诊断与鉴别诊断与鉴别 其他垂体激素其他垂体激素 骨龄测定骨龄测定 GnRH试验试验 首次刺激后连续静脉输注首次刺激后连续静脉输注5-7天，再重复天，再重复 LH脉冲分析脉冲分析 5-10分钟采血分钟采血1次，连续次，连续24小时小时 32诊断与鉴别诊断与鉴别 明确病因明确病因 原发性性腺功能减退原发性性腺功能减退 染色体染色体
12、 Klinefelter syndrome Turner syndrome 等等 组织病理学检查组织病理学检查 继发性性腺功能减退继发性性腺功能减退 影像学检查影像学检查 脉冲分析脉冲分析 家族史家族史 33继发性性腺功能减退继发性性腺功能减退原因原因 下丘脑性下丘脑性 GnRH 分泌异常分泌异常 垂体合成垂体合成LH、FSH正常正常 垂体性垂体性 GnRH 分泌正常分泌正常 垂体合成、分泌垂体合成、分泌LH、FSH异常异常 下丘脑下丘脑-垂体垂体 34继发性性腺功能减退继发性性腺功能减退原因原因 下丘脑病变下丘脑病变 下丘脑性闭经下丘脑性闭经 运动运动 神经性厌食神经性厌食 心理性心理性 服
13、避孕药后服避孕药后 肿瘤肿瘤 神经胶质瘤神经胶质瘤 其他下丘脑肿瘤其他下丘脑肿瘤35继发性性腺功能减退继发性性腺功能减退原因原因 下丘脑病变下丘脑病变 浸润性疾病浸润性疾病 劳伦斯劳伦斯-莫恩莫恩-拜达尔（拜达尔（Laurence-Moon syndrome）综合征）综合征 帕瑞达帕瑞达-威利（威利（Prader-Willi）综合征）综合征 Bardet-Biedl syndrome 脑外伤脑外伤 慢性、急性系统性疾病慢性、急性系统性疾病 颅脑照射颅脑照射 连续应用连续应用GnRH类似物类似物 药物药物 36继发性性腺功能减退继发性性腺功能减退原因原因 下丘脑病变下丘脑病变 孤立性孤立性GnR
14、H缺乏缺乏 特发性低促性腺激素性性腺功能减退（特发性低促性腺激素性性腺功能减退（IHH）Kallmann 综合征综合征 先天性肾上腺发育不良（先天性肾上腺发育不良（AHC）3738男性表型男性表型1.TSH，T4，PRL2.Testosterone,FSH,LH 性腺功能减退性腺功能减退 根据根据FSH,LH 重复重复高高 低或正常低或正常高促性腺激素性性腺功能减退高促性腺激素性性腺功能减退低促性腺激素性性腺功能减退低促性腺激素性性腺功能减退染色体检查染色体检查MRI正常正常异常异常正常正常异常异常 46,XY 47,XXY 46,XX45,X/46,XY下丘脑性下丘脑性垂体瘤或占位垂体瘤或占
15、位进食失调进食失调,应应激激,运动运动,CDPIHH 染色体检查染色体检查Layman L Endocrinol Metab Clin N Am36(2007)283-29639性发育异常性发育异常1.TSH，T4，PRL 正常正常2.Testosterone,FSH,LH 性腺功能减退性腺功能减退 根据根据FSH,LH 重复重复 低低低促性腺激素性性腺功能减退低促性腺激素性性腺功能减退MRI正常正常下丘脑性下丘脑性进食失调进食失调,应应激激,运动运动,CDPIHH 40 不同运动项目运动员月经不规律的患病率不同运动项目运动员月经不规律的患病率 项目项目 研究者及年代研究者及年代 运动员人数运
16、动员人数 患病率患病率%总体人群总体人群 Petterson 1973 1862 2 Singh 1981 900 5体重限制项目体重限制项目 芭蕾芭蕾 Abraham 1982 29 79 Brooks-Gunn 1987 53 59 Feicht 1978 128 6-43 Glass 1978 67 34 径赛径赛(跑步跑步)Shangold 1982 394 24 Sanborn 1982 237 26非体重限制项目非体重限制项目 自行车自行车 Sanborn 1982 33 12 游泳游泳 Sanborn 1982 197 12 41运动致继发性性腺功能减退运动致继发性性腺功能减退
17、体脂含量体脂含量 15g/L；未经治疗的IHH患者3U/L，IHH组3U/LFSH/LH比值特发性青春期延迟组0.5 46GnRH激动剂兴奋 试验 试验第1天晨8时前臂采血测定LH，FSH和睾酮 次日凌晨4时皮下注射曲普瑞林(tryptorelin)0.1g/ml 24h后(第2天晨8时)再次采血测定LH FSH和睾酮 特发性青春期延迟组LH峰值升高20U/L，FSH升高10U/L睾酮升高3倍；IHH组LH峰值升高3U/L，FSH升高2U/L，睾酮无变化 47GnRH兴奋试验 48去氢表雄酮(DHEA)及其硫酸盐(DHEAS)测定 DHEA和DHEAS是肾上腺皮质功能初现的标记物 正常儿童在青
18、春期启动前约2年(约在年龄68岁时)血浆DHEA和DHEAS开始升高，而其他肾上腺皮质类固醇的水平无变化，称为肾上腺皮质功能初现 DHEA和DHEAS水平的升高在2030岁达到高峰此后逐渐下降特 发性青春期延迟患儿的肾上腺皮质功能初现延迟发生而IHH患者如期发生 如果患儿年龄超过6岁通过测定血浆DHEA和DHEAS水平，有可能将这2种情况鉴别开来，即IHH患者的DHEA和DHEAS水平显著高于特发性青春期延迟 49睾酮测定 如果上午8时的睾酮水平0.7nmol/L，提示睾丸在15个月内开始增大(4ml)，预示着青春期启动将发生，患者很可能是特发性青春期延迟 50治疗治疗 模拟生理性模拟生理性G
19、nRH分泌分泌:尽可能恢复生育能力尽可能恢复生育能力 最佳方案最佳方案:GnRH脉冲治疗脉冲治疗 一般方案一般方案:hCG+hMG 补充性激素维持第二性征补充性激素维持第二性征 51治疗治疗 一般方案一般方案:hCG+hMG 男性男性 hCG 2000U im 23次次/周周 36月后月后 hCG 2000U+hMG 75150U im 23次次/周周 女性女性 hMG 150U im 2次次3/周周 hMG 150U+hCG 2000U im 促排卵促排卵52治疗目的 促进第二性征的发育和维持性功能 原则是模拟正常的青春期过程正常的青春期 一般历时45年：因此替代治疗的性激素剂量要从小量开始
20、，以避免骨骺过早闭合导致矮身材。约在1年后增量至成人常规剂量，持续34年 53睾酮替代治疗 男孩的睾酮替代治疗一般在14岁开始，可供选择的睾酮制剂包括口服剂肌内注射剂和皮肤贴剂。十一酸睾酮(TU)：化学结构为3-氧雄烷-4烯-17-+一酸，有较强的嗜脂性 口服剂 避免了其他口服睾酮制剂在肝脏被灭活(首过效应)和肝毒性的。但口服后血浆达峰时间有明显的个体差异平均约为4h，连续服用后，血浆睾酮水平逐渐升高在23周后达到平高，并长期保持稳定 注射剂 单剂肌内注射后血浆睾酮达峰时间约在第7天第21天后恢复到注射前水平。替代治疗开始剂量为口服剂40mg/d；912个月后逐渐增加剂量至120160mg/d
21、，分2次口服；肌注剂每4周50100mg；912个月后逐渐增加剂量200mg，每23周肌注1次持续34年此后可适当减少剂量以维持第二性征和性功能达到或接近正常为原则。54 庚酸睾酮(testoserone enanthate)：化学结构为3-氧雄烷-4烯-17-庚酸，只有肌注剂，肌注后的吸收、分布和降解代谢和十一酸睾酮注射剂相似。替代治疗剂量开始每4周肌注50100mg912个月后增量到200mg，每23周肌注1次连续34年 睾酮皮肤贴剂：每贴每天释出睾酮46mg每天一贴贴于阴囊或其他部位皮肤可以获得比肌注剂更符合正常生理的血浆睾酮浓度，但费用较高。55睾酮长期替代治疗不良反应 痤疮或原有的痤
22、疮加重、膀胱刺激症状(尿频)、男子乳腺增生、乳腺痛性欲亢进、痛性勃起(与剂量过大有关)、非特异性附睾炎(阴囊或腹股沟部疼痛寒战)下肢水肿、体重增加、红细胞增多(头晕腹痛、腹泻便秘)、过敏反应(皮疹、哮喘神经血管性水肿)、注射局部反应(瘙痒、发红、疼痛)、肝功能异常、免疫力减退(继发真菌感染或其他细菌感染)脂质代谢紊乱和精神障碍(欣快感注意力不集中、烦躁、情绪不稳定、失眠和暴力倾向)。56雌激素替代治 女孩的雌激素替代治疗在13岁开始，目的是获得接近正常的第二性征发育和撤退出血 炔雌醇(乙炔雌二醇)的化学结构为19去甲孕-135-三烯-20炔-317-二醇，是一种强效的口服雌激素；结合雌激素是从
23、妊娠马尿中提取出来的复合成分雌激素 开始剂量：炔雌醇5g/d或结合雌激素0.3mg/d 口服46个月或出现阴道出血后改为周期治疗：炔雌醇或结合雌激素(剂量同前)每月连服20天，后10天同服甲羟孕酮10mg/d。雌激素的剂量可根据治疗反应适当增加，炔雌醇可增量至1020g/d，结合雌激素可增量至0.6251.25mg/d 持续23年以后以最小有效剂量维持第二性征、撤退出血和预防骨质疏松 57雌激素的不良反应 胃肠道反应(恶心呕吐腹胀、腹痛胆汁郁积性黄疸、胆石症和胰腺炎)泌尿生殖系统反应(阴道不规则出血、子宫肌瘤增大和阴道分泌物增加)，乳腺增大胀痛和触痛 皮肤反应(黄褐斑或黑斑病多形性红斑结节红斑
24、出血性皮疹、头发脱落和多毛等)中枢神经系统反应(头痛、偏头痛、头晕郁抑和舞蹈病)，诱发恶性肿瘤(已有报道长期大剂量服用雌激素使乳腺癌的发病率增高在雌激素替代治疗期间应定期检查乳腺。此外，子宫内膜癌的发病率增加4倍，在停药后10年内仍有这种危险)心血管系统反应(心肌梗死、肺梗死和血栓性静脉炎的发病率增加)和血压增高、体重增加水肿高血钙糖耐量减低和加重卟啉病等 58促性腺激素治疗 绒促性素(HCG)和尿促性素(HMG)(人绝经后尿促性腺激素)联合治疗：先注射绒促性素(HCG)；男性IHH患者的绒促性素(HCG)常用剂量为2000U，每周肌注3次，当血清睾酮达到正常范围时，加用尿促性素(HMG每瓶含
25、FSH75U和LH75U每次1瓶)，每周注射3次。剂量应个别化：有些患者可能需要较大剂量，而另一些患者，每次肌注常规量的1/31/2即能有效地促进睾丸生长和诱导精子发生。达到最佳精子发生的程度约需1年的治疗，此时即有使妻子受孕的可能如果精子密度较低，则需要借助辅助生殖技术帮助完成受精过程59 女性患者的常用方案为先注射尿促性素(HMG)12瓶，每天肌注1次，每月注射1020天，待卵泡充分生长发育后在末次注射尿促性素(HMG)1224h肌注单剂绒促性素(HCG)0.5万1万U促排卵一般诱导排卵的成功率可达90%借助辅助生育技术，受孕率50%60%。多胎妊娠率约为20%最重要的不良反应是卵巢过度刺
26、激综合征，卵巢增大、水肿腹水、低血压和休克 60GnRH脉冲治疗 应用便携式蠕动泵设定间歇时间周期性皮下注射GnRH是治疗IHH的一种重要而有效的方法。间隔时间一般设定为90120min每次皮下注射的剂量为GnRH(10肽)525g或25ng/kg男性患者连续应用，一般3个月后会出现青春期的变化，血清LHFSH和睾酮水平升高至正常成年男子范围，精液中出现成熟的精子 连续治疗约1年具有使妻子受孕的能力少数患者可能是因为皮下吸收不良治疗反应差需要较大剂量文献报道最大剂量为200ng/kg。女性患者的给药方案是每隔90120min皮下给药1次每次给药剂量525/g每月给药20天。61需要注意的问题 长期静脉给药治疗会给患者生活带来不便降低了患者对治疗的顺应性。有发生静脉炎的危险。雌激素替代治疗已有报道，长期大剂量服用雌激素使乳腺癌的发病率增高子宫内膜癌的发病率增加4倍在停药后10年内仍有这种危险 心肌梗死、肺梗死和血栓性静脉炎的发病率增加。此外可有血压增高体重增加、水肿、高血钙糖耐量减低和加重卟啉病等 62 在雌激素替代治疗期间应定期做乳腺，妇科，心血管系统等方面的检查 性激素替代治疗剂量要从小量开始以避免骨骺过早闭合导致矮身材 63ThanksThanks64
