1、临床放射生物学临床放射生物学放射治疗的地位19991999年年Tubiana Tubiana 报告报告45%45%的恶性肿瘤可以治愈的恶性肿瘤可以治愈。临床放射生物学2放射肿瘤学的内容放射肿瘤学的内容放射肿瘤学临床肿瘤学临床肿瘤学放射物理学放射物理学放射生物放射生物学学临床放射生物学临床放射生物学实验放射生物学实验放射生物学放射治疗放射治疗学学临床放射生物学3l1.阐明肿瘤和正常组织辐射损伤的机制、过程l2.有助于放疗的新的治疗方法的建立l3.为前瞻性临床试验提供备选治疗方案临床放射生物学4l放射治疗的两大基本原则放射治疗的两大基本原则l最大程度地杀灭肿瘤最大程度地杀灭肿瘤l最大程度地保护正常
2、组织最大程度地保护正常组织临床放射生物学5细胞生物学基本概念细胞生物学基本概念 在所有生物体中，在所有生物体中，能独立存在的最小能独立存在的最小单位是细胞。单位是细胞。细胞的结构：细胞细胞的结构：细胞核和胞浆。核和胞浆。胞浆与放射生物效胞浆与放射生物效应的关系较小，应的关系较小，细胞核是产生辐射细胞核是产生辐射效应的主要部位。效应的主要部位。临床放射生物学6细胞核的主要成分是DNA DNA是辐射引起细胞死亡及损伤的主要靶区临床放射生物学7放射线的生物效应n直接作用直接作用n间接作用间接作用临床放射生物学8直接作用 Direct actionn直接作用直接作用 射线被生物物质吸收时射线被生物物质
3、吸收时,直接和细胞关键的靶起作直接和细胞关键的靶起作用，靶原子被电离或激发用，靶原子被电离或激发启动一系列生物事件导致启动一系列生物事件导致生物改变。破坏肌体的核生物改变。破坏肌体的核酸、蛋白质和酶等具有生酸、蛋白质和酶等具有生命功能的物质。命功能的物质。本质：射线直接造成生物大本质：射线直接造成生物大分子损伤效应分子损伤效应高高LET射线，如中子或射线，如中子或粒子粒子临床放射生物学9间接作用 Indirect actionu 电离辐射作用于一电离辐射作用于一个原子和分子的同时个原子和分子的同时又直接作用于水，使又直接作用于水，使水分子产生一系列原水分子产生一系列原发辐射分解产物，然发辐射分
4、解产物，然后通过这些辐射分解后通过这些辐射分解产物再作用于生物大产物再作用于生物大分子，引起后者的物分子，引起后者的物理和化学变化理和化学变化u本质：通过水电离。本质：通过水电离。临床放射生物学10间接作用 Indirect actionn常见常见n水占生物体重的水占生物体重的7070左右，细胞左右，细胞80%80%是水是水n每个每个 DNA DNA分子，分子，含含 1.2X10 1.2X107 7 个水个水分子分子临床放射生物学11n水分子受电离辐射作用时，发生电离和水分子受电离辐射作用时，发生电离和激发作用。激发作用。使水分子产生羟自由使水分子产生羟自由基基(OH)(OH)和氢自由基（和氢
5、自由基（HH）。）。n自由基自由基 发射损伤发射损伤临床放射生物学12放射线对生物体的作用放射线对生物体的作用13一、放射线对生物体的作用方式一、放射线对生物体的作用方式(一一)三阶段作用过程三阶段作用过程：任何生物体经照射后均产生一系任何生物体经照射后均产生一系列的变化过程，这些变化的时间过程有列的变化过程，这些变化的时间过程有很大差异，以时间过程分可分为三个时很大差异，以时间过程分可分为三个时相：相：物理过程物理过程化学过程化学过程生物阶段生物阶段临床放射生物学14 高速运转的电子以高速运转的电子以1010-18-18S S的速度的速度通过通过DNADNA分子及以分子及以1010-14-1
6、4S S的速度穿过的速度穿过哺乳动物细胞，因而产生了一系列哺乳动物细胞，因而产生了一系列的电离和激发的过程。的电离和激发的过程。DNAe-10-18S细胞细胞10-14Se-物理过程物理过程：即包括带电粒子和组成组织的即包括带电粒子和组成组织的原子之间的相互作用过程。原子之间的相互作用过程。电离、激发电离、激发临床放射生物学15其次是其次是化学过程化学过程n即即受到损伤的原子和分子受到损伤的原子和分子 细胞中细胞中其他的结构其他的结构起快速的化学反应起快速的化学反应 形成形成自由基自由基，并参予一系列的反应，并参予一系列的反应最后导致电子负荷平衡的重建，最后导致电子负荷平衡的重建，n自由基反应
7、一般在照射后千分之一秒内完自由基反应一般在照射后千分之一秒内完成。成。临床放射生物学16最后是最后是生物阶段生物阶段l大量的占大量的占多数的损伤多数的损伤如如DNADNA内的损伤都内的损伤都可以成功的可以成功的修复修复l仅有仅有较少的损伤不能修复较少的损伤不能修复，这些未能修，这些未能修复的损伤最后导致细胞死亡。复的损伤最后导致细胞死亡。临床放射生物学17电离辐射生物效应的时标电离辐射生物效应的时标:(The(The time-scale of effects in radiation biology)time-scale of effects in radiation biology)n物理
8、过程（物理过程（1010-15-15秒内结束秒内结束）。）。n化学过程（化学过程（DNADNA残基的存在时间残基的存在时间1010-3-3 到到1010-5-5）秒秒）。）。n生物学过程生物学过程（细胞死亡需数天到数月，（细胞死亡需数天到数月，辐射致癌作用需数年，可遗传的损伤需经辐射致癌作用需数年，可遗传的损伤需经数代才能观察到数代才能观察到临床放射生物学18 临床放射生物学19 放射线对放射线对DNADNA的损伤：辐射所致的损伤：辐射所致DNADNA损伤主要是损伤主要是DNADNA链的断裂。其有两种类型的链断裂：链的断裂。其有两种类型的链断裂：单链断单链断裂裂和和双链断裂双链断裂。u单链断裂
9、单链断裂(SSB)(SSB)可由一可由一个自由基攻击而产生个自由基攻击而产生u而双链断裂而双链断裂(DSB)(DSB)须由须由两个自由基引起两个自由基引起临床放射生物学20n实验发现细胞死亡的发生和射线所致实验发现细胞死亡的发生和射线所致的的SSBSSB数量没有相关性，但和产生的数量没有相关性，但和产生的DSBDSB数量数量有较好的相关性。有较好的相关性。n可见可见DSBDSB是辐射致死细胞的是辐射致死细胞的 关键损伤关键损伤。临床放射生物学21 细胞死亡：两种形式存在细胞死亡：两种形式存在 增殖性细胞死亡增殖性细胞死亡 间期性细胞死亡间期性细胞死亡临床放射生物学22增殖性细胞死亡增殖性细胞死
10、亡 是指细胞受照射后一段是指细胞受照射后一段时间内，仍继续保持形时间内，仍继续保持形态的完整，甚至还保持态的完整，甚至还保持代谢的功能，直至几个代谢的功能，直至几个细胞周期以后才死亡。细胞周期以后才死亡。这是这是最常见的细胞死亡最常见的细胞死亡形式形式。临床放射生物学23间期性细胞死亡间期性细胞死亡 细胞死亡与细胞周期无关细胞死亡与细胞周期无关 死亡一般发生在照射后几小时内死亡一般发生在照射后几小时内 以以细胞凋亡细胞凋亡的形式出现。的形式出现。最典型的间期死亡是淋巴瘤细胞最典型的间期死亡是淋巴瘤细胞的死亡。的死亡。在临床上看到唾液腺经照射后很快在临床上看到唾液腺经照射后很快出现口腔干燥的感觉
11、，为什么？出现口腔干燥的感觉，为什么？唾液腺的浆细胞的放射生物唾液腺的浆细胞的放射生物效应是细胞凋亡效应是细胞凋亡临床放射生物学24 两种死亡都依赖于照射剂两种死亡都依赖于照射剂量量 前者与剂量呈指数性关系前者与剂量呈指数性关系 细胞凋亡在剂量细胞凋亡在剂量1.5-5Gy1.5-5Gy范范围内较敏感及照射后数小围内较敏感及照射后数小时内即可发生。时内即可发生。指数关系的特点：增加一定剂量就指数关系的特点：增加一定剂量就有有一定比例一定比例的细胞而的细胞而不是数量不是数量的细的细胞被杀死胞被杀死临床放射生物学25n在刚放疗结束的病理切片中，发现有形在刚放疗结束的病理切片中，发现有形态完整的肿瘤细
12、胞有意义吗？态完整的肿瘤细胞有意义吗？临床放射生物学26一、细胞存活的概念和存活曲线的绘制一、细胞存活的概念和存活曲线的绘制 (一一)细胞存活的概念细胞存活的概念 对于有增殖能力的细胞，如造血细胞、对于有增殖能力的细胞，如造血细胞、离体培养细胞、肿瘤细胞等，凡是保留其离体培养细胞、肿瘤细胞等，凡是保留其增殖能力，能无限产生子代的细胞，称之增殖能力，能无限产生子代的细胞，称之为为存活细胞存活细胞。临床放射生物学对肿瘤细胞存活可定义临床放射生物学对肿瘤细胞存活可定义为为:经放射线作用后细胞仍具有经放射线作用后细胞仍具有无限增殖无限增殖能力的细胞能力的细胞。临床放射生物学27相反，细胞在照射后已失去
13、无限增殖能力，相反，细胞在照射后已失去无限增殖能力，即便其形态仍保持完整，有能力制造蛋白即便其形态仍保持完整，有能力制造蛋白质，有能力合成质，有能力合成DNA，甚至还能再经过一，甚至还能再经过一次或两次有丝分裂，产生一些子细胞，但次或两次有丝分裂，产生一些子细胞，但最终不能继续传代者称为已最终不能继续传代者称为已“死亡死亡”细胞。细胞。临床放射生物学28l按照细胞存活定义，放射治疗效果主要是按照细胞存活定义，放射治疗效果主要是根据根据是否残留有无限增殖能力的细胞是否残留有无限增殖能力的细胞，而，而不是要求瘤体内的细胞达到全部破坏。不是要求瘤体内的细胞达到全部破坏。l因此，在刚放疗结束的病理切片
14、中，发现因此，在刚放疗结束的病理切片中，发现有形态完整的肿瘤细胞有意义吗？有形态完整的肿瘤细胞有意义吗？l不一定证明是有临床不一定证明是有临床意义的肿瘤残留。意义的肿瘤残留。临床放射生物学2930肿瘤内细胞的分类：n增殖细胞增殖细胞 Proliferating cell,Proliferating cell,P Pn静止细胞静止细胞 Quiescent cell,Quiescent cell,Q Q G0 G0期细胞期细胞,临床上肿瘤复发的根源临床上肿瘤复发的根源n无增殖能力的衰老细胞无增殖能力的衰老细胞n 死亡细胞死亡细胞n 破碎细胞破碎细胞临床放射生物学31(一一)人体肿瘤的生长动力学人体
15、肿瘤的生长动力学 Collins 1956 Collins 1956年首次测定人体肿瘤生长速年首次测定人体肿瘤生长速度度 肿瘤倍增时间（肿瘤倍增时间（doubling time,doubling time,TDTD）在）在病人与病人间差异很大病人与病人间差异很大 人体肿瘤人体肿瘤TD TD：4 4天年以上，中位数三天年以上，中位数三个月个月l对比之下，在同一病人身上的所有转移灶却有对比之下，在同一病人身上的所有转移灶却有类似生长速度。类似生长速度。临床放射生物学32l组织类型组织类型和生长速度之间肯定有相关性和生长速度之间肯定有相关性:胚胎性肿瘤，胚胎性肿瘤，2727天；恶性淋巴瘤，天；恶性淋
16、巴瘤，2929天；天；中胚层肉瘤，中胚层肉瘤，4141天；鳞状细胞癌，天；鳞状细胞癌，5858天；天；腺癌，腺癌，8282天。天。此外，此外，分化程度分化程度似乎和倍增时间也有关，分化似乎和倍增时间也有关，分化差的癌一般进展较快。差的癌一般进展较快。临床放射生物学33基本概念n2）肿瘤的生长速度 对肿瘤生长速度的描述包括如下参数：对肿瘤生长速度的描述包括如下参数：临床放射生物学34n肿瘤的体积倍增时间肿瘤的体积倍增时间 （tumor volume doubling time,tumor volume doubling time,Td Td)n由由3 3个主要因素决定：个主要因素决定：n细胞周期
17、时间（细胞周期时间（the cell cycle time)the cell cycle time)n生长比例生长比例(the growth fraction)(the growth fraction)n细胞丢失速率（细胞丢失速率（the rate of cell lose)the rate of cell lose)临床放射生物学35细胞周期与TDn 细胞周期时间（细胞周期时间（TcTc）：细胞从一次分裂结）：细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间间隔。束到下一次分裂结束的时间间隔。临床放射生物学36生长比例 （Growth fraction,GF）PnGF=P+Q临床放射生物学37生长比
18、例与TDn人体肿瘤的生长比例：3080%n恶性淋巴瘤和胚胎癌的生长比例：90%腺癌仅为6%左右。n早期，肿瘤体积较小，GF较大，对放射较敏感。晚期，肿瘤体积增大，GF变小，肿瘤对放射治疗 常不敏感。临床放射生物学38肿瘤的生长速度n潜在倍增时间潜在倍增时间（potential doubling potential doubling time,time,TpotTpot)n指假设在没有细胞丢失情况下肿瘤细胞指假设在没有细胞丢失情况下肿瘤细胞群体增加一倍所需的时间（群体增加一倍所需的时间（SteelSteel,1977),1977)。n Ts Ts n Tpot=Tpot=_ _ n LI LI
19、n Ts Ts：s s期持续时间，期持续时间，LILI：标记指数，：标记指数，：校正系数：校正系数（0.7-1.00.7-1.0）临床放射生物学39细胞丢失与TD 肿瘤生长是细胞分裂增殖与细胞丢失之间平衡的结果。n正常组织中，细胞丢失率为100%n 肿瘤组织中细胞丢失率106/cm3，显微镜，显微镜下可发现的微小病灶下可发现的微小病灶 6065Gyn临床可见或可触及的肿瘤病灶临床可见或可触及的肿瘤病灶 65Gy以上以上临床放射生物学43照射后肿瘤体积与预后n放射治疗可治愈性和肿瘤消退之间没有放射治疗可治愈性和肿瘤消退之间没有严格的相关性。严格的相关性。n因肿瘤缩小很快而降低照射剂量是错误因肿瘤
20、缩小很快而降低照射剂量是错误的。的。n在同一类型的肿瘤内，治疗结束时，肿在同一类型的肿瘤内，治疗结束时，肿瘤已完全消退的病人局部控制的可能性瘤已完全消退的病人局部控制的可能性较大。较大。临床放射生物学44靶学说与靶学说与/模式模式生物剂量等效换算的数学模型生物剂量等效换算的数学模型临床放射生物学45(一一)单击模型单击模型u在一个靶中发生一次电离事件，产生所期在一个靶中发生一次电离事件，产生所期 望的生物效应，称为一次击中或单击。望的生物效应，称为一次击中或单击。u假定生物大分子或细胞中只有一个敏感靶假定生物大分子或细胞中只有一个敏感靶区，被电离粒子击中一次，即足以引起生物区，被电离粒子击中一
21、次，即足以引起生物大分子的失活或细胞的死亡，这就是所谓的大分子的失活或细胞的死亡，这就是所谓的单击单击(Single-hit)(Single-hit)效应效应。临床放射生物学46u辐射所引起的辐射所引起的DNADNA内的损伤数比那些最内的损伤数比那些最后导致细胞死亡的损伤数要大得多。后导致细胞死亡的损伤数要大得多。一个可导致平均每个细胞有一次致一个可导致平均每个细胞有一次致死事件的照射剂量将死事件的照射剂量将杀死杀死6363的细的细胞，而胞，而剩下的剩下的3737还是有活性还是有活性的。的。这个剂量被称为这个剂量被称为平均致死剂量平均致死剂量(Do)(Do)。临床放射生物学47Microbea
22、mAlpha Hits for Cell TransformationEach cell hit by one particleAverage of one particle/cellMiller et al.1999临床放射生物学48靶学说靶学说 致电离辐射对生物靶的击中是一种致电离辐射对生物靶的击中是一种相互独立的随机事件，符合相互独立的随机事件，符合泊松分布泊松分布（poisson distributionpoisson distribution）的规律）的规律 S Se-D/D0e-D/D0 S S为细胞存活分数；为细胞存活分数；e e为自然对数的为自然对数的底，数值是底，数值是2.7
23、182.718；D D为照射剂量；为照射剂量；D0D0为为平均致死剂量，其定义是每个靶平均被平均致死剂量，其定义是每个靶平均被击中一次的照射剂量。击中一次的照射剂量。临床放射生物学49u 给予平均致死剂量的照给予平均致死剂量的照射时，射时，D=D0D=D0，S Se-1e-10.370.37。此时平均每个细。此时平均每个细胞被击中一次，似乎细胞被击中一次，似乎细胞应该全部死亡，但实胞应该全部死亡，但实际情况只有际情况只有6363的细胞的细胞死亡，死亡，3737的细胞存活。的细胞存活。Se-D/D0临床放射生物学50这是因为生物靶被射线击中是一个随机过程，当100个细胞平均受到1次打击时，有37
24、个未被击中，37个被击中1次，18个被击中2次，6个被击中3次，偶有个别细胞被击中4-5次，总的次数是100，但有37的细胞幸存。u如果给予2个D0剂量的照射，则S0.370.3713.7，依次类推，这就是射线杀灭细胞的指数规律。、临床放射生物学51靶学说靶学说临床放射生物学52靶学说靶学说u单击单靶情况只存在于生物大分子和单击单靶情况只存在于生物大分子和低级生物，如某些小病毒和细菌。低级生物，如某些小病毒和细菌。u哺乳动物细胞的辐射杀灭机制比低等哺乳动物细胞的辐射杀灭机制比低等生物复杂得多，常用生物复杂得多，常用单击多靶学说单击多靶学说来来解释，这一学说认为，在细胞内有多解释，这一学说认为，
25、在细胞内有多个（个（n n）能够独立承受亚致死损伤的靶，）能够独立承受亚致死损伤的靶，在一次照射中直至在一次照射中直至n-1n-1个靶被击中，细个靶被击中，细胞仍能够修复其损伤而存活下去，但胞仍能够修复其损伤而存活下去，但n n个靶同时灭活则造成细胞死亡。个靶同时灭活则造成细胞死亡。临床放射生物学53线性二次模型线性二次模型Thames和和Bentzen于于80年代提出年代提出 LQ模型以模型以DNA双链断裂造成细胞死双链断裂造成细胞死亡亡为理论依据为理论依据 由一个辐射粒子在通过相互靠近的由一个辐射粒子在通过相互靠近的DNADNA双双链处一次将其击断链处一次将其击断,这种方式产生的这种方式产
26、生的DNADNA断断裂数直接与吸收剂量成正比裂数直接与吸收剂量成正比,S=e-D,S=e-D 两个辐射粒子途经两个辐射粒子途经DNADNA双链附近双链附近,各产生各产生一个彼此很靠近的单链断裂一个彼此很靠近的单链断裂,这种方式产这种方式产生的生的DNADNA断裂数直接与吸收剂量的平方成断裂数直接与吸收剂量的平方成正比正比,S=e,S=e-D2-D2临床放射生物学54线性二次模型 也就是说：假定辐射引起的细胞死亡：也就是说：假定辐射引起的细胞死亡：一种方式为一种方式为射线一次击中两条链射线一次击中两条链，其生物，其生物效应与照射剂量成比例，以效应与照射剂量成比例，以dd表示；表示；另一种方式为另
27、一种方式为射线分别击中两条链射线分别击中两条链，其生，其生物效应与照射剂量的平方成比例，以物效应与照射剂量的平方成比例，以dd2 2表示。表示。临床放射生物学55线性二次模型线性二次模型 任何类型辐射效应造成的细胞杀灭都是任何类型辐射效应造成的细胞杀灭都是 总的生物效应为两者之和，即总的生物效应为两者之和，即S S S e-D e-D2e-(DD2)单击致死性杀灭单击致死性杀灭 （型）型）亚致死性损伤累积杀灭亚致死性损伤累积杀灭 （型）型）临床放射生物学56线性二次模型线性二次模型 当一次照射引起的上述两种效应相等当一次照射引起的上述两种效应相等时，则时，则 D=D2，/D。因此，因此，/代表
28、的是这样一个剂量代表的是这样一个剂量，在此剂量照射时在此剂量照射时线性部分线性部分（D）对放对放射效应的贡献与平方部分射效应的贡献与平方部分（D2）的的贡献相同，其单位是贡献相同，其单位是Gy。临床放射生物学57LQLQ模型推导模型推导LQLQ模型基本表达式模型基本表达式 S Se e-(D-(DD2)D2)等式取对数等式取对数 lnSlnS（D D D2D2）设分次照射中放射生物效应（设分次照射中放射生物效应（E E）为细胞）为细胞死亡的累积，则死亡的累积，则E E（D D D2D2）。）。对于分割次数为对于分割次数为n n次的照射次的照射，则，则E En n（d d d2d2）ndnd（d
29、 d）D D（d d）等式除以等式除以 E/E/D D（1 1 d/d/）D1D1d/(/)d/(/)临床放射生物学58LQLQ模型推导模型推导 E/E/即为生物效应等同剂量即为生物效应等同剂量（biologically equivalent dose,biologically equivalent dose,BEDBED），式中影响放射生物效应的因素有），式中影响放射生物效应的因素有总剂量总剂量D D、分割剂量分割剂量d d和和/值值 。BEDBED对衡量生物效应很有用。对衡量生物效应很有用。E/D1d/(/)临床放射生物学59 总剂量对放射效应的影响不言而喻，总剂量对放射效应的影响不言而喻
30、，分割剂量对放射生物效应的影响与组织的分割剂量对放射生物效应的影响与组织的/值密切相关，值密切相关，式中式中d/(/)d/(/)反映的是分割剂量的变化反映的是分割剂量的变化对不同对不同/值组织的影响，即分割放射值组织的影响，即分割放射敏感性，称为单位剂量相对生物效应敏感性，称为单位剂量相对生物效应（relative effectiveness per unit relative effectiveness per unit dose,REdose,RE）。）。E/D1d/(/)临床放射生物学60LQLQ模型的衍生公式模型的衍生公式 LQLQ模型的基本公式仅在以下假设成立时方模型的基本公式仅在以
31、下假设成立时方可应用可应用 每次照射后的亚致死性损伤完全修复；每次照射后的亚致死性损伤完全修复；每次照射产生的生物效应相似；每次照射产生的生物效应相似；在疗程中没有细胞的增殖；在疗程中没有细胞的增殖；细胞周期的自我增敏忽略不计。细胞周期的自我增敏忽略不计。临床放射生物学61LQLQ模型的衍生公式模型的衍生公式 LQLQ模型必须加入模型必须加入不完全修复因子不完全修复因子（HmHm）和和反映细胞增殖因素的时间反映细胞增殖因素的时间因子因子f(T)f(T)才符合临床放疗的实际情才符合临床放疗的实际情况况临床放射生物学62LQLQ模型的衍生公式模型的衍生公式 总的效应总的效应 BEDBEDD1+d(
32、1+Hm)/(/)-D1+d(1+Hm)/(/)-(0.693/)(T-Tk)/Tpot(0.693/)(T-Tk)/Tpot T T为总疗程时间；为总疗程时间；TKTK为从第一次照射到加为从第一次照射到加速再增殖开始的时间，文献报道为速再增殖开始的时间，文献报道为1-301-30天，通常取天，通常取1414天；天；TpotTpot为潜在倍增时间为潜在倍增时间 临床放射生物学63二、二、/比值比值 表示表示引起细胞杀伤中单击和双击成分引起细胞杀伤中单击和双击成分相等时的剂量，以吸收剂量单位相等时的剂量，以吸收剂量单位GyGy表示表示。/比值的意义在于反映了组织生比值的意义在于反映了组织生物效应
33、受分次剂量改变的影响程度。物效应受分次剂量改变的影响程度。u D=D=D2D2，/D D临床放射生物学64表表1 正常组织的正常组织的/值值组织组织/（Gy）*早反应组织早反应组织皮肤皮肤(脱皮脱皮)9.4(6.114.3)11.7(9.115.4)21(16.227.8)毛囊（脱皮）毛囊（脱皮）7.7(7.48)5.5(5.25.8)唇粘膜（脱皮）唇粘膜（脱皮）7.9(1.825.8)小肠（克隆）小肠（克隆）7.1(6.87.5)结肠（克隆）结肠（克隆）8.4(8.38.5)睾丸（克隆）睾丸（克隆）13.9(13.414.3)脾（克隆）脾（克隆）8.9(7.510.9)晚反应组织晚反应组织脊
34、髓（瘫痪）脊髓（瘫痪）2.5(0.77.7)颈段颈段3.4(2.74.3)胸段胸段4.1(2.26.5)腰段腰段5.2(210.2)脑（脑（LD50/10月）月）2.1(1.114.4)眼（白内障）眼（白内障）1.2(0.62.1)临床放射生物学65l 早反应组织和大多数肿瘤早反应组织和大多数肿瘤的的/值大（值大（10Gy左右）左右）l 晚反应组织晚反应组织/值小值小（约（约3Gy）。）。BEDBEDD1D1d/(/)d/(/)临床放射生物学66 早反应组织早反应组织是指机体内那些分裂、增殖是指机体内那些分裂、增殖活跃并对放射早期反应强烈的组织活跃并对放射早期反应强烈的组织。如如肿瘤组织、上皮
35、、粘膜、骨髓、精原细胞等。肿瘤组织、上皮、粘膜、骨髓、精原细胞等。机体内那些无再增殖能力，损伤后仅以机体内那些无再增殖能力，损伤后仅以修复代偿其正常功能的细胞组织，称为修复代偿其正常功能的细胞组织，称为晚反应组织晚反应组织，如脊髓、肾、肺、肝、皮肤、如脊髓、肾、肺、肝、皮肤、骨和脉管系统等。骨和脉管系统等。临床放射生物学67n 放射治疗从一开始就基本上放射治疗从一开始就基本上是分次治疗的模式是分次治疗的模式68分次放射治疗方式分次放射治疗方式n常规分割方式常规分割方式(1.8-2Gy/(1.8-2Gy/次次,5,5次次/周周)1920 1920年年,Coutard,Coutard创立创立n非常
36、规分割方式非常规分割方式！临床放射生物学69n放射损伤的修复放射损伤的修复(repair of radiation(repair of radiation damage)damage)n周期内细胞的再分布周期内细胞的再分布(redistribution(redistribution within the cell cycle)within the cell cycle)n氧效应及乏氧细胞的再氧合氧效应及乏氧细胞的再氧合(oxygen(oxygen effect and reoxygenation)effect and reoxygenation)n再群体化再群体化(repopulation)(
37、repopulation)。！临床放射生物学70辐射致细胞损伤的分类n致死性损伤（致死性损伤（lethal damage,LD lethal damage,LD）n亚致死性损伤（亚致死性损伤（sublethal damage,sublethal damage,SLDSLD）n潜在致死性损伤（潜在致死性损伤（potential lethal potential lethal damage,PLDdamage,PLD）临床放射生物学71(二二)亚致死性损伤的修复亚致死性损伤的修复19591959年年ElkindElkind发现，当细胞受照发现，当细胞受照射产生亚致死损伤而保持修射产生亚致死损伤而保
38、持修复能力时，细胞在复能力时，细胞在3 3小时内小时内完成这种修复。完成这种修复。定义：定义：指将某一既定单次照射剂指将某一既定单次照射剂量分成间隔一定时间的两次量分成间隔一定时间的两次时所观察到的存活细胞增加时所观察到的存活细胞增加的现象的现象。临床放射生物学721亚致死损伤的修复受许多因素影响亚致死损伤的修复受许多因素影响n多数情况下可用多数情况下可用T1/2T1/2为为1.51.5小时来估算，如小时来估算，如果两次照射间隔为果两次照射间隔为6 6小时，小时，正常组织正常组织经过经过4 4个个T1/2T1/2后已经修复了后已经修复了93.75%93.75%的亚致死损伤的亚致死损伤n所以在临
39、床所以在临床非常规分割照射非常规分割照射过程中，过程中，两次照两次照射之间间隔时间应大于射之间间隔时间应大于6 6小时，以利于亚致死小时，以利于亚致死损伤的完全修复损伤的完全修复临床放射生物学73n意义：分次剂量对晚反应意义：分次剂量对晚反应组织有保护作用组织有保护作用临床放射生物学74n因为在肿瘤放疗中，晚反应组织损伤是因为在肿瘤放疗中，晚反应组织损伤是限制肿瘤剂量提高的主要因素之一：限制肿瘤剂量提高的主要因素之一：n晚反应组织的亚致死损伤修复能力晚反应组织的亚致死损伤修复能力早早反应组织。反应组织。n在一定范围内，减少分割剂量可提高晚在一定范围内，减少分割剂量可提高晚反应组织的耐受量，而对
40、早反应组织和反应组织的耐受量，而对早反应组织和肿瘤组织的杀灭效应没有明显影响。肿瘤组织的杀灭效应没有明显影响。临床放射生物学75所以所以n大分次剂量对晚反应组织更为有害。大分次剂量对晚反应组织更为有害。n持续的较低的分次剂量可使晚反应正常持续的较低的分次剂量可使晚反应正常组织比早反应正常组织及肿瘤受较少损组织比早反应正常组织及肿瘤受较少损伤。伤。临床放射生物学76亚致死损伤的修复和分割剂量亚致死损伤的修复和分割剂量nLeeLee等报道等报道621621例鼻咽癌每次照射例鼻咽癌每次照射4.2Gy4.2Gy，2 2次次/周，总剂量周，总剂量50.4Gy50.4Gy，1010年颞叶坏死发生年颞叶坏死
41、发生率率18%18%n另一组另一组320320例，例，2.5Gy2.5Gy,4,4次次/周周,总剂量总剂量60Gy,1060Gy,10年颞叶坏死发生率年颞叶坏死发生率仅仅5%5%。临床放射生物学772潜在致死损伤的修复：潜在致死损伤的修复：指照射后指照射后改变细改变细胞的环境条件胞的环境条件，因潜在致死损伤的修复或，因潜在致死损伤的修复或表达而影响既定剂量照射后细胞存活比例表达而影响既定剂量照射后细胞存活比例的现象。的现象。临床放射生物学78n此种修复对临床放疗很重要。此种修复对临床放疗很重要。n某些放射耐受的肿瘤可能与它们的潜在某些放射耐受的肿瘤可能与它们的潜在致死损伤修复能力有关：致死损伤
42、修复能力有关：即放射敏感的肿瘤潜在致死损伤修复即放射敏感的肿瘤潜在致死损伤修复不充分，而放射耐受肿瘤具有较充分的不充分，而放射耐受肿瘤具有较充分的潜在致死损伤修复机制。潜在致死损伤修复机制。临床放射生物学79二、周期内细胞的再分布二、周期内细胞的再分布n 离体培养细胞实验表明，处于不同周期离体培养细胞实验表明，处于不同周期时相的细胞放射敏感性是不同的。时相的细胞放射敏感性是不同的。临床放射生物学80细胞增殖周期M、G2期最敏期最敏感感S期的细胞期的细胞(特特别是晚别是晚S期期)抵抵抗抗临床放射生物学81 处于处于S S期的细胞期的细胞(特别是晚特别是晚S S期期)是耐受的是耐受的 处于处于G2
43、G2和和M M期的期的细胞是最放射敏细胞是最放射敏感的，感的，可能是可能是G2G2期细胞期细胞在分裂前没有充在分裂前没有充足的时间修复放足的时间修复放射损伤。射损伤。临床放射生物学82再分布现象再分布现象l 一般认为，分次放疗中存在着处于一般认为，分次放疗中存在着处于相对相对放射抗拒放射抗拒时相的细胞时相的细胞 放射敏感放射敏感时相时相移动移动的再分布现象，的再分布现象，l这有助于提高放射线对肿瘤细胞杀伤现象这有助于提高放射线对肿瘤细胞杀伤现象l如果不能进行有效的细胞周期内时相的再如果不能进行有效的细胞周期内时相的再分布，则也可能成为放射抗拒的机制之分布，则也可能成为放射抗拒的机制之临床放射生
44、物学83细胞周期时相的再分布细胞周期时相的再分布n效应效应 因早期反应的肿瘤和正常组织都具有因早期反应的肿瘤和正常组织都具有这一这一“自身增敏自身增敏”效应，而效应，而 晚反应组织不晚反应组织不具备这一特征。具备这一特征。意义：意义：细胞周期再分布提高了晚反应正常组织细胞周期再分布提高了晚反应正常组织与肿瘤的治疗差异。与肿瘤的治疗差异。临床放射生物学84三、三、氧效应及乏氧细胞的再氧合氧效应及乏氧细胞的再氧合（oxygen effect and reoxygenationoxygen effect and reoxygenation）(一一)氧的重要性氧的重要性：早期的研究发现，细胞对电离辐射
45、的效应强烈地依赖于氧的存在临床放射生物学85氧效应氧效应 人们把氧在放射线和生物体相互作人们把氧在放射线和生物体相互作用中所起的影响，称为用中所起的影响，称为氧效应氧效应。实验表明，氧效应只发生在照射期实验表明，氧效应只发生在照射期间或照射后数毫秒内。随着氧水平的增间或照射后数毫秒内。随着氧水平的增高放射敏感性有一个梯度性增高，最大高放射敏感性有一个梯度性增高，最大变化发生在变化发生在0-20mmHg0-20mmHg临床放射生物学86(二二)肿瘤乏氧：实体瘤的生长需要不断地肿瘤乏氧：实体瘤的生长需要不断地诱导血供，这个过程称之为血管生成。诱导血供，这个过程称之为血管生成。如不能满足肿瘤生长中的
46、需要，因此造如不能满足肿瘤生长中的需要，因此造成营养不良和供氧不足区域，乏氧细胞便成营养不良和供氧不足区域，乏氧细胞便存在这些区域，但这些乏氧细胞仍是有活存在这些区域，但这些乏氧细胞仍是有活力的。力的。临床放射生物学87Vascular supply and tumor growthBlood Oxygenated Hypoxic NecrosisVessel Cells Cells Apoptosisoxygen Labelling index 35%20%10%0%临床放射生物学88A NOVEL TO OVERCOME HYPOXIC TUMOR RESISTANCECu-ATSM-GU
47、IDED IMRT临床放射生物学89 临床实验已间接地证明人实体肿瘤有乏氧临床实验已间接地证明人实体肿瘤有乏氧细胞存在，并能影响放射效应。细胞存在，并能影响放射效应。临床放射生物学90(三三)乏氧细胞的再氧合乏氧细胞的再氧合:u那些处于即将坏死边缘部位的细胞那些处于即将坏死边缘部位的细胞但仍有一定活力的细胞称为但仍有一定活力的细胞称为乏氧细乏氧细胞胞u直径直径 1mm500010000全乳全乳肺肺急急,慢性肺炎慢性肺炎30003500100cm215002500全肺全肺毛细血管毛细血管扩张扩张,硬化硬化50006000700010000心脏心脏心包炎心包炎,全心炎全心炎4500550060%骨
48、及软骨儿童骨及软骨儿童 生长受阻生长受阻,侏儒侏儒10003000整块骨或整块骨或10cm2 成人成人坏死坏死,骨折骨折,硬化硬化600010000整块骨或整块骨或10cm2脑脑梗死梗死,坏死坏死60007000全脑全脑梗死梗死,坏死坏死7000800025%脊髓脊髓梗死梗死,坏死坏死450005500 10cm临床放射生物学129临床放射生物学130临床放射生物学132第十一节第十一节 改变放射效应的措施改变放射效应的措施133 增加对肿瘤细胞的杀伤增加对肿瘤细胞的杀伤(增敏剂增敏剂)n 保护正常组织不受或保护正常组织不受或少受射线影响少受射线影响(防护防护剂剂)，从而可以增加放从而可以增加
49、放射剂量达到杀伤更多肿射剂量达到杀伤更多肿瘤细胞的目的。瘤细胞的目的。一、改变放射效应的方法一、改变放射效应的方法临床放射生物学134DoseProbabilityP&A-RTSensitizerTCPNTCPTR临床放射生物学135二、增加肿瘤放射敏感性的措施 (一一)克服乏氧细胞放射抗拒性克服乏氧细胞放射抗拒性的措施的措施 增加氧在肿瘤内的释放或传递：增加氧在肿瘤内的释放或传递：高压氧的应用；高压氧的应用；常压高氧的吸入结合药物；常压高氧的吸入结合药物；高低氧的吸入；高低氧的吸入；利用能携带氧的化学物质将氧带入肿瘤。利用能携带氧的化学物质将氧带入肿瘤。临床放射生物学136(二)放射增敏剂1
50、.1.乏氧细胞增敏剂最有代表性的是乏氧细胞增敏剂最有代表性的是硝基咪唑硝基咪唑类高电子亲和力的药物系列。类高电子亲和力的药物系列。Misonidazole(MISO)Misonidazole(MISO)；Etanidazole(SR-2508)Etanidazole(SR-2508)；KU-2285KU-2285；甘氨双唑钠甘氨双唑钠(癌敏，癌敏，CM)CM)；Nimorazole(NIMO)Nimorazole(NIMO)；沙纳唑沙纳唑(Sanazol(Sanazol，原名，原名AK-2123)AK-2123)。临床放射生物学1372生物还原性药物生物还原性药物有：有：2-2-硝基咪唑、丝裂
