1、受体阻滞剂在慢性肾脏病高血压治疗中实践指南解读2实践指南简介执笔人：陈香美、袁伟杰、蔡广研教授通讯作者：陈香美院士专家组：中华医学会肾脏病学分会全体委员丁小强复旦大学中山医院余学清中山大学附属第一医院娄探奇中山大学附属第三医院丁国华武汉大学人民医院张景红解放军第八五医院胡昭山东大学齐鲁医院尹爱萍西安交通大第一附属医院李文歌中日友好医院赵久阳大连医科大学附属第二医院王力宁中国医科大学第一医院李英河北医科大学第三医院郝丽安徽医科大学第一附属医院王俭勤兰州大学第二医院李荣山山西省人民医院钟良宝海南医学院附属医院王荣山东省立医院杨晓萍石河子大学第一附属医院倪兆慧上海交通大学医学院附属仁济医院付平四川大
2、学华西医院邵凤民河南省人民医院唐琳郑州大学第一附属医院史伟广东省人民医院陈江华浙江大学医学院附属第一医院夏天天津医科大学第二医院白云凯昆明医学院第一附属医院陈孟华宁夏医科大学附属医院涂卫平南昌大学第二附属医院刘文虎北京友谊医院陈香美解放军总医院肾脏病科袁伟杰上海交通大学附属第一人民医院刘加林贵州省人民医院陈楠上海瑞金医院顾勇上海复旦大学附属华山医院刘必成东南大学附属中大医院周春华海军总医院梅长林上海第二军医大学附属长征医院刘伏友中南大学湘雅二医院林洪丽大连医科大学第一附属医院章友康北京大学第一医院刘健新疆医科大学第一医院林珊天津医科大学总医院龚莉内蒙古自治区医院孙雪峰解放军总医院肾脏病科苗里宁
3、吉林大学第二医院龚智峰广西自治区人民医院邢昌赢南京医科大学第一附属医院郑法雷北京协和医院彭佑铭中南大学湘雅二医院何娅妮重庆第三军医大学大坪医院郑颖解放军总医院肾脏病科解汝娟哈尔滨医科大学附属第一医院慢性肾脏病高血压治疗中的实践指南 2013年12月14日在中华医学杂志正式发表仅供医学和药学专业人士阅读仅供医学和药学专业人士阅读4实践指南内容 前 言1 交感神经系统亢进在CKD中的作用2 慢性肾脏病中的心血管问题3 /受体阻滞剂的药理作用机制4 /受体阻滞剂在CKD中的临床应用5 /受体阻滞剂使用说明7 阿尔马尔第3代受体阻滞剂8 /受体阻滞剂在CKD临床适应症65心血管事件是CKD患者及透析患
4、者的主要死因1999年度全国透析移植登记报告研究显示，超过一半合并高血压的CKD患者死于心血管疾病心血管疾病ESRD合并高血压的CKD患者死亡比例(%)Shulman NB, et al. Hypertension,1989 May;13(5 Suppl):l80-93.全国透析移植登记报告显示，51%的透析患者死于心脑血管疾病心脑血管疾病癌症终止透析其他51%30%16%3%1999年全国透析患者死亡的主要原因(n=2529)6高血压加重CKD进展，最终可导致肾衰Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI).K/DOQI clinic
5、al practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2004 May;43(5 Suppl 1):S1-290CKD: 慢性肾衰 GFR: 肾小球滤过率高血压既是慢性肾病的病因，也是其并发症l5075的慢性肾病患者同时伴有高血压l高血压也是肾病进展和心血管疾病的危险因素7降压治疗显著降低透析高血压患者心血管事件风险血压每降低4.5/2.3mmHg，透析患者心血管事件、全因死亡及心血管死亡风险显著降低29%、20%和 29%29
6、%心血管死亡29%20%心血管事件全因死亡风险降低(%)3020010P=0009P=0014P=0044该荟萃分析共纳入8项临床研究、1679例透析高血压患者，累计心血管事件达495例Hiddo J Lambers Heerspinka, et al. Effect of lowering blood pressure on cardiovascular events and mortality in patients on dialysis: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Lan
7、cet. 2009 March 21; 373(9668): 1009-1015积极降压能够有效延缓肾功能的衰退Bakris GL. Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42.平均动脉压 (mm Hg)GFR 下降 (ml/min/year)-10-8-6-4-2098100102104106108110r = 0.66; p 0.05对2型糖尿病肾病超过3年的研究结果9实践指南内容 前 言1 交感神经系统亢进在CKD中的作用2 慢性肾脏病中的心血管问题3 /受体阻滞剂的药理作用机制4 /受体阻滞剂在CKD中的临床应用5 /受体阻滞剂使用说明7 阿尔马尔第3代受体阻
8、滞剂8 /受体阻滞剂在CKD临床适应症610RL Converse et al,NEJM,1992， 327: 19121918肾脏疾病时交感神经活性增强196519701992发现随肾功能减退全身交感活性明显增加，肾切除后改善发现CRF患者血儿茶酚胺水平升高Converse等首次发现血透治疗患者的肌肉交感神经活性（MSNA）增强260 280 300 320 340 360ECV (ml/kg LBM)1000260 280 300 320 340 360ECV (ml/kg LBM)4540353025201510 5PRA (fmol/I/sec)MSNA (bursts/min)慢性肾
9、病患者中肾素和交感活性增高J Am Soc Nephrol 14:3239-3244, 2003拮抗交感神经系统亢进在CKD中的作用升高血压损伤肾脏促进心脏重塑增加心脑血管意外的危险u有效控制血压u减轻靶器官损害u降低 CKD 患者死亡率u改善患者长期预后抑制交感活性合理控制血压，降低透析高血压患者死亡风险Luther JM Blood pressure targets in hemodialysis patients.Kidn Int 2008;73:667-668透析患者死亡率与其血压呈U型关系透析前患者的收缩压SBP(mmHg)相对死亡风险 通过大量试验观察透析高血压患者死亡率与其血压之
10、间的关系。所得结果表明：透析高血压患者死亡率与其血压呈U型关系。 在SBP180mmHg时，透析高血压患者的死亡风险明显增加透析患者的血压控制标准:透析前140/90,透析后130/8014因此:交感神经过度兴奋 具有干预价值CKD中存在交感神经过度兴奋，是CKD进展和CVD并发症的重要机制干预交感神经活性在CKD治疗中占有重要地位经纠正容量及抑制RAAS系统后仍未达标的顽固性高血压者，应考虑交感神经因素参与。实践指南内容 前 言1 交感神经系统亢进在CKD中的作用2 慢性肾脏病中的心血管问题3 /受体阻滞剂的药理作用机制4 /受体阻滞剂在CKD中的临床应用5 /受体阻滞剂使用说明7 阿尔马尔
11、第3代受体阻滞剂8 /受体阻滞剂在CKD临床适应症616Ruilope LM, etal. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 218-25 事件/1000病人年P0.001P=0.32P=0.13P1.5mg/dl主要心血管事件所有心肌梗死所有中风心血管死亡肾功能损伤导致心血管疾病危险升高HOT研究17Rocco et al AJKD 2002;39:146透析患者死亡原因1995-1999 (n=1 453)53%的透析患者死于心血管疾病(HEMO study) SBP降低 肾衰事件的降低 2-15mmHg 35% 16-20mmHg 40% 20mmHg 60%Arch
12、 Intern Med 1993;s76-s71结论：对患有肾脏疾病且伴高血压的个体而言，收缩压降低的幅度与慢性肾功能衰竭发生危险的减少呈正比。良好的血压控制能有效降低肾衰事件实践指南内容 前 言1 交感神经系统亢进在CKD中的作用2 慢性肾脏病中的心血管问题3 /受体阻滞剂的药理作用机制4 /受体阻滞剂在CKD中的临床应用5 /受体阻滞剂使用说明7 阿尔马尔第3代受体阻滞剂8 /受体阻滞剂在CKD临床适应症620第一代受体阻滞剂根据其发展历程分为三代第二代非选择性竞争性阻断1、2肾上腺素能受体常用药物为普萘洛尔和噻吗洛尔负性肌力作用较强第三代选择性的作用于1肾上腺素能受体常用药物为美托洛尔、
13、阿替洛尔等慢性心衰时有一定耐受性选择性阻滞1受体，非选择性阻滞12受体常用药物为卡维地洛、阿罗洛尔、拉贝洛尔不增加心脏后负荷糖代谢异常脂质代谢异常支气管痉挛（诱发哮喘）冠状动脉痉挛末梢循环障害缓脉当加上适宜的阻断作用对窦性节律、房室传导的抑制作用小，减慢心率副作用小负性肌力作用小降低冠状动脉循环阻力，增加冠脉循环血流量扩张周围血管，降低周围循环阻力第3代受体阻滞剂以阻断剂克服阻断剂的副作用22/受体阻滞剂种类及其特征注：增加药物使用；：减少药物使用；：保持同剂量药物使用；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇 第八届中华肾脏病学会慢性肾脏病高血压治疗专家协作组受体阻滞剂在慢性肾脏病高血压治疗中的实践指
14、南,中华医学杂志2013年12月24日第九卷第48期项目拉贝洛尔卡维地洛阿罗洛尔亲脂性是是1/2非选择性（1/2）否否否心选择型（1）否否否1阻断是是是受体/受体阻滞比（口服）1:31:121:8半衰期6-8h7-10h约10h对胰岛素敏感性影响对血清甘油三酯影响对血清HDL-C影响高钾血症是否否对肾脏影响 肾血管阻力 肾血流 肾小球滤过率22表7 /受体阻滞剂种类及其特征阿罗洛尔对比拉贝洛尔、卡维地洛，在溶解性、半衰期等方面优势明显，尤其是对糖脂和肾功能具有益影响。23降低心肌氧耗降低肾素、醛固酮浓度减轻心、肾组织的纤维化.血液透析不能清除不需调整剂量不会诱发或加重高钾血症降压作用在低剂量时
15、主要为受体阻滞所致，高剂量时则是1受体阻滞的作用改善患者脑血流量抑制体内氧化震颤素受体双重阻滞作用血透优势抗震颤心肾保护/ 受体阻滞剂治疗特点实践指南内容 前 言1 交感神经系统亢进在CKD中的作用2 慢性肾脏病中的心血管问题3 /受体阻滞剂的药理作用机制4 /受体阻滞剂在CKD中的临床应用5 /受体阻滞剂使用说明7 阿尔马尔第3代受体阻滞剂8 /受体阻滞剂在CKD临床适应症625盐酸阿罗洛尔治疗慢性肾功能不全合并高血压的84例多中心研究研究方法洗脱期: 在服用试验药物盐酸阿罗洛尔前设2 周的洗脱期, 试验期为12 周降压目标：收缩压：140 mmHg 以下, 舒张压：90 mmHg 以下25
16、5mg/d阿罗洛尔5mg bid10mg bid15mg bid2 3d 无不适增量服用2周降压不充分再服用2周降压不充分起用剂量倪兆慧1, 钱家麒1, 丁小强2,等.盐酸阿罗洛尔治疗慢性肾功能不全合并高血压的多中心研究上海第二医科大学学报Vol. 24 No. 12 Dec. 2004服药方法26盐酸阿罗洛尔治疗慢性肾功能不全合并高血压对血压和心率的影响研究结果及结论研究对象为85例慢性肾功能不全合并高血压患者。盐酸阿罗洛尔治疗慢性肾盐酸阿罗洛尔治疗慢性肾功能不全高血压的近期疗功能不全高血压的近期疗效确实效确实, 能明显降低患者收能明显降低患者收缩压和舒张压缩压和舒张压, 且不良反应且不良反
17、应少少, 安全性和顺应性良好。安全性和顺应性良好。 倪兆慧1, 钱家麒1, 丁小强2,等.盐酸阿罗洛尔治疗慢性肾功能不全合并高血压的多中心研究上海第二医科大学学报Vol. 24 No. 12 Dec. 200426对照组：无治疗组：给予盐酸阿罗洛尔27盐酸阿罗洛尔治疗慢性肾功能不全合并高血压对肾功能的影响研究结果及结论27阿罗洛尔治疗肾性高血压对BUN及SCr的影响P0.05肾功能:试验后患者的SCr 无显著性改变, 但BUN 较试验前有所下降。同时阻断肾脏的受体可以降低RAS 系统活性, 改善GFR。由于盐酸阿罗洛尔主要从肝脏排泄 , 因此并不会使肾功能不全高血压患者的肾功能恶化。倪兆慧1,
18、 钱家麒1, 丁小强2,等.盐酸阿罗洛尔治疗慢性肾功能不全合并高血压的多中研究上海第二医科大学学报Vol. 24 No. 12 Dec. 2004BUN:尿素氮SCr：血肌酐RAS：肾素血管紧张素系统实践指南内容 前 言1 交感神经系统亢进在CKD中的作用2 慢性肾脏病中的心血管问题3 /受体阻滞剂的药理作用机制4 /受体阻滞剂在CKD中的临床应用5 /受体阻滞剂使用说明7 阿尔马尔第3代受体阻滞剂8 /受体阻滞剂在CKD临床适应症629临床适应症合并糖或脂代谢紊乱的高血压清除抑制氧自由基生成提高胰岛素敏感性改善糖、脂代谢紊乱合并交感神经兴奋的高血压有效降压抗心律失常改善心功能等作用其他合并缺
19、血性心脏病高血压非杓型高血压合并脑血栓或震颤高血压顽固性高血压有效地降低血压保护靶器官功能/受体阻滞剂在CKD治疗中的临床适应症血中浓度服用后服用后時時间05010013002 4 6 812243448（時（時间） ）（ （ng/mL） ）服用后2小时血中浓度到达高峰，半衰期为11.2小时溶解性：水脂双溶（偏脂溶性）排泄：肝脏：84% 肾脏：16%蛋白结合率：91%10阿尔马尔优异的药代药动学 为血液透析患者打造的受体阻滞剂31实践指南内容 前 言1 交感神经系统亢进在CKD中的作用2 慢性肾脏病中的心血管问题3 /受体阻滞剂的药理作用机制4 /受体阻滞剂在CKD中的临床应用5 /受体阻滞剂
20、使用说明7 阿尔马尔第3代受体阻滞剂8 /受体阻滞剂在CKD临床适应症632/ 受体阻滞剂的用法用量目标剂量：心率是有效指标，清晨起床前静息心率5560次/分达患者耐受剂量起始剂量：推荐从小剂量开始；剂量递增：遵循小剂量开始、逐渐加量、缓慢调整原则，调整速度因人而异；强调早期及长期应用：早期应用降低因心血管事件猝死的发生率，长期应用显著改善心功能；强调用药剂量个体化遵循撤药递减剂量原则:减量过程一般经过37天左右l有效阻断肾脏交感神经系统，对容量依赖性与肾素依赖性高血压的治疗均有协同作用；l具有延缓肾衰进程的肾保护作用；l可减少左室肥厚患者的室壁厚度、降低左室重量指数，从而起到保护心功能德效果；l对中、重度肾功能障碍的患者不需要调整剂量；l主要经肝脏排泄，用于透析患者无蓄积，且蛋白结合率高，较少被透析清除，临床容易掌握。肾科综合评价阿尔马尔是CKD各个阶段均可使用的降压药！34双重阻滞 安全降压护心肾 Thanks!有效期:2017年2月材料编号：DSPC-ALM-15-02-01
