1、艾拉莫德：一个有特色的DMARD2017 赵岩北京协和医院风湿免疫科广泛人群IGU vs MTXPhasePhase Phase Phase 艾得辛：1.1类新药（2012全球首上市）【通用名】：艾拉莫德片（Iguratimod）【商品名】：艾得辛（Iremod）【生产企业】：先声药业有限公司【适应症】：活动性类风湿关节炎【用法用量】：口服。一次25mg（1片），饭后服用，一日2次，早晚各1次。上市时间：2011年8月15日健康受试者PK 200405200409IGU vs Placbo 200409200511IGU vs MTX 200610200801广泛人群 201203201508
2、Phase：艾拉莫德单药治疗6周起效，疗效显著Phase III：艾拉莫德治疗24周，不劣于MTX研究目的评价艾得辛（艾拉莫德片）用于治疗活动性类风湿关节炎的安全性和有效性研究时间2012.3.232015.8.3牵头单位/主要研究者北京大学人民医院 栗占国研究中心48家样本量1759例（总计2669例，其中纳入长周期研究910例-2017年）研究设计开放、单臂、多中心临床研究用药方案饭后服用，每日早晚各服1片（25mg）研究治疗持续时间设计为累计用药不能超过24周观察指标u疗效指标：24周末ACR20、ACR50、ACR70的比率；DAS28平均值较基线值（0周）的变化；临床缓解率；HAQ变
3、化；情绪变化情况。u安全性指标：治疗前、疗程中、治疗后体格检查和生命指征的变化（心率、心电图）以及实验室检查指标的变化；不良事件发生率和严重程度比较。艾得辛治疗活动性RA:期临床试验中心号中心名称中心号中心名称中心号中心名称01北京军区总医院17中南大学湘雅医院33广州市第一人民医院02天津医科大学总医院18吉林大学第一医院34中山大学孙逸仙纪念医院03南京医科大学第一附属医院19第二军医大学附属长海医院35复旦大学附属华山医院04天津市第一中心医院20无锡市人民医院36烟台毓璜顶医院05北京大学人民医院21徐州医学院附属医院37上海交通大学附属第三医院06中国医科大学附属盛京医院22华西医院
4、38北京世纪坛医院07北京大学第三医院23大坪医院39深圳市人民医院08山西医科大学第二医院24广州中医药大学第一附属医院40上海市同济医院09安徽省立医院25常州市第一人民医院41福田人民医院10广州医科大学附属第二医院26西安市第五医院42江西省人民医院11北京大学首钢医院27湘雅二医院43济宁市第一人民医院12西京医院28新疆自治区人民医院44重庆医科大学附属第一医院13东南大学附属中大医院29浙江省人民医院45南方医科大学第三附属医院14新疆医科大学第一附属医院30南昌大学第一附属医院46南京鼓楼医院15吉林省人民医院31南京军区福州总医院47重庆三峡中心医院16山西医科大学第一医院3
5、2蚌埠医学院第一附属医院48苏州大学附属第一医院Phase：起效患者比例随用药时间递增ACR20/50/70患者比例随着治疗时间延长持续增加疾病活动度降低Phase：超过1/3的患者治疗达标联合艾拉莫德提高MTX疗效Ishiguro N,et al.Mod Rheumtol 2012 online first联合艾拉莫德提高MTX疗效*P0.05（IM vs PM）IM：艾拉莫德+甲氨蝶呤 PM：安慰剂+甲氨蝶呤 33.775.849.176.9025507510008162428364452ACR20 Response Rate(%)IMIMPMIM*艾拉莫德写入APLAR指南：证据等级 I
6、，推荐强度 B艾拉莫德写入JCR指南免疫调节作用：抑制NF-B的表达 -by Y.Aikawa et al.Inflamm.res.(2002)抑制B淋巴细胞产生的免疫球蛋白 -by Tanaka K,et al(2003).抑制炎症因子的产生：IL-1，IL-6,IL-17,TNF etc.-by Tanaka K,et al(1992).Kawakami A,et al(1999).Aikawa Y,et al(2002).Du F,et al (2008)独特的骨保护作用：促进成骨细胞分化:目前证实的有促进成骨细胞分化的cDMARD -by Kuriyama K,et al,(2002)
7、抑制破骨细胞生成 -by H.Murao,et al,(2012)抑制金属蛋白酶MMP-1，MMP-3，保护关节软骨 -by Du F,et al,(2012)NSAID样作用：抑制PGE2等 艾拉莫德治疗RA的机制省份医院课题题目江西南昌大学第二附属医院艾拉莫德联合硫酸羟氯喹治疗活动性类风湿关节炎的疗效分析江苏南京医科大学第一附属医院艾拉莫德（T-614）调控B细胞功能的分子机制及其在RA致病中的作用研究黑龙江哈尔滨医科大学附属第二医院艾拉莫德对类风湿性关节炎B淋巴细胞亚群影响湖北湖北民族学院附属民大医院艾得辛对RA破骨细胞分化成熟的影响浙江浙江大学医学院附属第一医院艾拉莫德对类风湿关节炎破
8、骨细胞增殖、分化和功能的作用及机制研究浙江浙江省人民医院艾拉莫德对类风湿关节炎患者抗骨丢失作用的临床与实验研究广州广州医科大学附属第二医院不同靶点治疗对类风湿关节炎促炎因子IL-17及RANK/RANCL/OPG系统的影响陕西第四军医大学第一附属医院艾拉莫德通过TLR4介导的NF-B信号通路抑制B细胞的作用研究上海上海光华中西医结合医院艾拉莫德对类风湿性关节炎成骨细胞分化作用机制的研究四川西南医科大学附属医院艾拉莫德对类风湿关节炎滑膜细胞Ras-MAPKs信号转导通路的调控作用广西广西医科大学第一附属医院艾拉莫德对类风湿关节炎体液免疫的影响广州广州军区广州总医院艾拉莫德对类风湿关节炎患者血管翳
9、及血管新生相关细胞因子影响的研究广州中山三院艾拉莫德治疗脊柱关节炎（伴有外周症状）的临床研究上海上海交通大学医学院附属仁济医院艾拉莫德精准化治疗RA及对体内B细胞分化影响的研究重庆第三军医大学第一附属医院艾拉莫德片治疗类风湿关节炎合并间质性肺疾病的随机、阳性平行对照临床试验北京北京协和医院一项通过肌骨超声来评价在甲氨喋呤单药治疗效果不佳的中国类风湿关节炎患者中联合使用艾拉莫德后的疗效的单中心、单臂、开放研究特色1：Fang Du.Arthritis Research&Therapy(2008)艾拉莫德抑制B细胞免疫球蛋白合成012 Total lgG(OD Value)(a)012lgM (O
10、D Value)(b)艾拉莫德单药或与MTX联用，有效抑制大鼠滑液组织中的IgG、IgM的表达NalveVehicleMTXNimesulideT-614(5mg/kg)T-614(20mg/kg)T-614(10mg/kg)+MTX*备注：T614为艾拉莫德上市前的代号艾拉莫德是目前唯一显著作用于B 细胞的传统DMARDs艾拉莫德对4细胞株ARH-77的IgG产生和细胞增值的作用 单药使用：更安全 联合用药：互补、协同作用 降低RF：更明显 治疗其它B细胞异常为主的疾病：SS，SLE？Phase：艾拉莫德单药治疗安全性优于MTXL liang-jing,et al.Arthritis&Rhe
11、umatism(Arthritis Care&Research)2009,121:979-9876.1%1.8%1.2%0.0%13.5%1.8%3.1%0.0%23.9%8.0%8.0%3.1%0%2%4%6%8%10%12%14%16%18%20%22%24%26%28%30%ALT升高恶心纳差头晕IGU起始25mg组IGU起始50mg组MTX组*P0.05*常见不良反应发生率常见不良反应发生率ALT升高10.8%潜血阳性1.9%AST升高9.8%血红蛋白降低1.7%腹部不适6.3%皮疹1.6%腹痛4.5%瘙痒1.5%白细胞计数降低3.9%脱发1.1%恶心2.7%口腔溃疡1.1%腹胀2.6
12、%水肿1.1%头晕2.3%食欲下降1.1%腹泻2.1%尿蛋白阳性1.0%尿红细胞阳性1.0%Phase：发生率1%的不良反应 与已有的临床数据基本一致，仅有ALT升高的发生率略超过10%（10.8%）没有新发的不可预期的常见不良反应LEF与MTX联用增加肝脏毒性*24周的肝功能不良事件发生率Joel M.K.et al.Ann Intern Med 2002,137:726-733.*P0.01艾拉莫德与MTX联用不明显增加肝毒性1-24周1-52周29-52周IGU+MTX(n=164)(PLA/IGU)+MTX(n=88)IGU+MTX(n=164)(PLA/IGU)+MTX(n=68)A
13、ST50U/L且100U/L15(9.1)5(5.7)22(13.4)4(5.9)100U/L1(0.6)1(1.1)4(2.4)0(0.0)ALT50U/L且100U/L12(7.3)10(11.4)21(12.8)6(8.8)100U/L2(1.2)1(1.1)7(4.3)1(1.5)AST和ALT50U/L且100U/L8(4.9)3(3.4)12(7.3)4(5.9)100U/L0(0.0)0(0.0)3(1.8)0(0.0)Masako H,et al.Mod Rheumtol 2013,Early e:19.讨论现泼尼松5mg1/日+雷公藤20mg3/日治疗，仍多关节肿痛明显，ES
14、R86，CRP47有高血压4年（环孢素、他克莫司、LEF）MTX胃肠反应大，曾MTX联合多种DMARDs（包括TNFa抑制剂）效果不理想例：F，52，RA32年泼尼松5mg1/日+雷公藤20mg3/日+艾拉莫德25mg2/日 单药使用：更安全 联合用药：互补、协同作用 降低RF：更明显 治疗其它B细胞异常为主的疾病：SS，SLE？艾拉莫德和MTX具有协同作用分类MTX艾拉莫德MTX+艾拉莫德IL-6+IL-17+IL-1+TNF-+IgGNA+IgMNA+2012 EULAR发布了全新的中重度RA联合用药方案艾拉莫德和MTX联用的循证医学证据针对MTX疗效不佳的中重度RA患者应用艾拉莫德和MT
15、X联用方案后的有效性和安全性分析M.Hara,H：东京医学院风湿病研究所的所长，日本艾拉莫德的临床主要研究者1.有效率相近（63.8%VS 61.9%）2.有效抑制类风湿因子、IgA、IgG和IgM水平，对B淋巴细胞有调节作用3.ALT、胃肠道副反应发生率显著低于MTXIshiguro N,et al.Mod Rheumtol 2012 online first联合艾拉莫德提高MTX疗效*P0.05（IM vs PM）IM：艾拉莫德+甲氨蝶呤 PM：安慰剂+甲氨蝶呤 33.775.849.176.9025507510008162428364452ACR20 Response Rate(%)IM
16、IMPMIM*T.Kawamoto1,et al.EULAR 2016：Abstract.治疗12个月后DAS28-ESR和CRP变化换用与加用艾拉莫德对MTX疗效不佳的患者疗效相当 IGU单药或联合MTX治疗对MTX疗效不佳的患者12个月后：两组DAS28-ESR、CRP均显著下降（P0.05）两组DAS28-ESR缓解率分别为52.9%和46.9%（P0.05）纳入患者：经甲氨蝶呤（MTX）疗效不佳的类风湿性关节炎患者样本量：艾拉莫德（IGU）单药17例、艾拉莫德联合甲氨蝶呤32例给药方案：单药组IGU平均剂量41.3mg、联合组IGU和MTX的平均剂量分别为40.7mg和7mg主要终点：
17、DAS28-ESR和EULAR应答率 单药使用：更安全 联合用药：互补、协同作用 降低RF：更明显 治疗其它B细胞异常为主的疾病：SS，SLE？省份医院课题题目广西广西医科大学第一附属医院艾拉莫德对类风湿关节炎体液免疫的影响上海上海交大医学院附属仁济医院艾拉莫德精准化治疗RA及对体内B细胞分化影响的研究 单药使用：更安全 联合用药：互补、协同作用 降低RF：更明显 治疗其它B细胞异常为主的疾病：SS，SLE，IgG4-RD？单中心入组活动期的女性pSS患者50例试验组艾拉莫德：25mg每天2次强的松：510mg每天1次羟氯喹：200mg每天2次溴乙新：16mg每天3次对照组强的松：510mg每
18、天1次羟氯喹：200mg每天2次溴乙新：16mg每天3次R1:1 随机分组，疗程12周n=25n=25 主要疗效评价指标-ESSDAI评分-血小板和免疫球蛋白-双眼干眼症Schirmer I试验ESSPRI评分、ESSDAI评分、血小板，免疫球蛋白和双眼Schirmer I试验5项试验指标均改善超过50%定义为显著有效，其中5项指标中3项改善定义为有效江淮，等.西部医学，2014,26（6）:719-724.艾拉莫德治疗原发性干燥综合征疗效观察加用艾拉莫德治疗pSS主要观察指标改善程度更优治疗组患者各项观察指标均有显著改善，对照组PLT和Schirmer I的变化无统计学差异治疗组患者各项观察
19、指标改善程度显著优于对照组（P0.05）江淮，等.西部医学，2014,26（6）:719-724.加用艾拉莫德治疗pSS有效率显著提高治疗组患者有效率显著高于对照组（72%vs.52%，P0.05）治疗组中疗效显著的患者占32%，对照组仅16%江淮，等.西部医学，2014,26（6）:719-724.加用艾拉莫德治疗pSS起效更快与对照组相比，治疗组的ESSPRI评分、ESSDAI评分、IgG3项指标的起效时间更短（P0.05）江淮，等.西部医学，2014,26（6）:719-724.姜德训，等.临床误诊误治，2016,29（8）:90-93.艾拉莫德治疗原发性干燥综合征疗效观察单中心入组pS
20、S女性患者60例观察组30例对照组30例艾拉莫德，25mg/次，每日2次口服甲泼尼龙8mg，晨起1次顿服羟氯喹0.2g/次，每日2次口服0 12周甲泼尼龙8mg，晨起1次顿服 主要疗效评价指标-IgG含量-红细胞沉降率-类风湿因子水平全部指标降低到正常值（IgG 6.0 16.0g/L，红细胞沉降率020 mm/h，RF025U/ml）定义为有效艾拉莫德在原发性干燥综合征中的应用安徽省立医院 厉小梅北京协和医院 陈华ESSDAI&ESSPRIESSDAIESSPRIESRRF免疫球蛋白实验室指标治疗前治疗后t/Z 值P 值IgA（g/L）3.261.562.511.042.196 0.032I
21、gG（g/L）21.676.1417.925.852.422 0.019IgM（g/L）1.730.751.340.562.286 0.026应用艾拉莫德16周后，pSS患者免疫球蛋白较用药前下降。记忆B细胞 IL-17与SS患者唇腺中淋巴细胞浸润程度呈正相关，但外周血中Th17细胞比例与唇腺中淋巴细胞浸润无关。应用免疫抑制剂后，SS患者血中IL-17A mRNA明显降低。艾拉莫德选择性下调IL-17信号通路艾拉莫德Michael J May.Nature Immunol 2011;12(9):813-814.省份医院课题题目安徽安徽省立医院艾拉莫得治疗原发性干燥综合征疗效及机制研究甘肃兰州大
22、学第二医院艾拉莫德在类风湿关节炎继发干燥综合征中的应用上海同济大学附属同济医院艾拉莫德治疗原发性干燥综合征的临床疗效及对淋巴细胞亚群的影响江苏常州市第一人民医院艾拉莫德对干燥综合征患者外周血IL-22、BAFF水平及B细胞分化的影响北京北京大学国际医院艾拉莫德在干燥综合征中的应用新疆新疆维吾尔自治区人民医院新疆地区原发性干燥综合征患者使用艾拉莫德治疗的临床观察上海上海交通大学医学院附属第九人民医院艾拉莫德对干燥综合征模型小鼠的作用四川四川大学华西医院艾拉莫德在干燥综合征中的调控作用以B细胞及Tfh细胞为靶点的动物模型研究北京北京大学国际医院艾拉莫德治疗干燥综合征临床评价及其作用机制的研究Qin
23、gran Yan,et al.PLoS One 2014,9(10):e108273.艾拉莫德可有效预防狼疮小鼠的免疫性肾炎艾拉莫德显著降低MRL/lpr小鼠尿蛋白水平，减轻肾脏病理损伤Qingran Yan,et al.PLoS One 2014,9(10):e108273.艾拉莫德显著改善MRL/lpr小鼠血清标志物水平艾拉莫德显著降低anti-dsDNA抗体和免疫球蛋白水平艾拉莫德显著升高补体水平Qingran Yan,et al.PLoS One 2014,9(10):e108273.艾拉莫德明显保护SLE小鼠肾组织，缓解病情 Clinical trials on goingTrial
24、ConditionPurposeBeginningPIIguratimod as Treatment for Active Lupus NephritisLupus NephritisThis study is a 52-week,randomized,open,active-controlled trial of patients with active diffused lupus nephritis,to assess the efficacy and safety of a novel chemical synthetic agent iguratimod.The subjects w
25、ill randomly receive iguratimod or cyclophosphamide followed with azathioprine,both combined with steroids.2016Chunde BaoIguratimod in Kidney Transplant RecepientsKidneyTransplantationThe objective of the study is to evaluate the effect of iguratimod concomitant with conventional immunosuppressive d
26、rugs on preventing antibody-induced rejection in HLA Highly mismatched Kidney Transplant recipients2016Hao Chen省份医院课题题目山东山东省立医院艾拉莫德治疗中度SLE的前瞻性多中心随机对照临床研究特色2：镇痛镇痛退热抗炎1.抑制PGE2是吲哚美辛的1/20，与Asp相当2.Cox2特异3.胃粘膜损伤不明显与NSAID联用应注意胃肠损伤的发生日本期临床研究：用药 28周、52周及100周，艾拉莫德与NSAID联用 胃肠道反应发生率高于未联用NSAID的患者用药时间未与NSAID合并用药与
27、NSAID合并用药用药 28周后12.9（4/31例）17.2（74/430例）用药 52周后12.0（3/25例）18.7（52/278例）用药 100周后13.0（3/23例）19.2（52/271例）Masako H,et al.Mod Rheumtol 2013,Early e:19.更适合老年、长病程、有骨破坏且疼痛明显者l兼具NSAIDs作用l具有促成骨细胞生长作用（数据？）活动性SpA或AS？l兼具NSAIDs作用l抑制TNFa等促炎因子活动性OA？l兼具NSAIDs作用l抑制金属蛋白酶MMP-1，MMP-3，保护关节软骨有待更详实的临床数据：省份医院课题题目北京北京医院艾拉莫德
28、对强直性脊柱炎疗效及对细胞因子响的研究北京解放军总医院艾拉莫德治疗脊柱关节炎/强直性脊柱炎的有效性与安全性的临床研究广州中山三院艾拉莫德治疗脊柱关节炎（伴有外周症状）的临床研究北京北京协和医院艾拉莫德治疗膝骨关节炎的临床研究陕西第四军医大学第一附属医院艾拉莫德治疗膝骨关节炎的疗效、安全性研究及对软骨下骨成骨细胞的影响河北白求恩国际和平医院艾拉莫德对胶原诱导关节炎的时间治疗学与时间毒理学研究特色3：研究发现，二者联用52周的ACR20与24周相似，但ACR50和ACR70的改善显著优于24周缓 解 率(%)治疗后ESR和CRP观察值与基线相比随着访视时间的增加而逐渐下降，24周末与基线相比显著下降（P0.05）与基线相比，治疗24周后RF和ACPA观察值显著下降（P0.05）患者实验室指标显著改善不同cDMARDs三联方案疗效24周ACR应答24周达标率（疾病缓解+低疾病活动度）Masako Hara,et al.Mod Rheumatol 2007,17:10-16.长期使用艾拉莫德的安全性 394例RA患者服用艾拉莫德，研究周期为52周，57例患者持续用药达到100周，其中一些患者口服艾拉莫德超过7年 风险分析显示：艾拉莫德治疗的不良反应发生率在开始的8周最高，而在16周和100周之间没有增多的迹象最常见不良反应：肝酶升高
