1、奥美拉唑生产工艺原理奥美拉唑生产工艺原理奥美拉唑生产工艺原理奥美拉唑生产工艺原理第一节第一节 概概 述述一、奥美拉唑简介（一、奥美拉唑简介（Omeprazole)奥美拉唑是一类抗奥美拉唑是一类抗溃疡质子泵抑制剂溃疡质子泵抑制剂(PPI)(PPI)，主要用于，主要用于治疗十二指肠溃疡、治疗十二指肠溃疡、良性胃溃疡、术后良性胃溃疡、术后溃疡、返流性食管溃疡、返流性食管炎等。炎等。自自19971997年，世界抗年，世界抗溃疡药物市场销售溃疡药物市场销售额居首位。额居首位。一般作成肠溶胶囊。一般作成肠溶胶囊。其它其它PPIPPI抗溃疡药物抗溃疡药物兰索拉唑（兰索拉唑（Lansoprazole）泮托拉唑
2、（泮托拉唑（Pantoprazole）雷贝拉唑（雷贝拉唑（Rabeprazole）依索拉唑（依索拉唑（Esomeprazole）第二节第二节 合成路线及其选择合成路线及其选择奥美拉唑合成线路分析：奥美拉唑合成线路分析：断开断开a a键键一、一、5-5-甲氧基甲氧基-1-1H H-苯并咪唑苯并咪唑-2-2-硫醇硫醇(7-6)(7-6)与与2-2-氯甲基氯甲基-3,5-3,5-二甲基二甲基-4-4-甲氧基吡啶盐酸盐甲氧基吡啶盐酸盐(7-7)(7-7)反应反应(一一)5-)5-甲氧基甲氧基-1-1H H-苯并咪唑苯并咪唑-2-2-硫醇硫醇(7-6)(7-6)的合成的合成1 1、合成路线、合成路线1
3、1优点：反应条件温和，工艺成熟，为国内厂家生产奥美优点：反应条件温和，工艺成熟，为国内厂家生产奥美拉唑采用的方法！拉唑采用的方法！乙氧基黄原酸钾乙氧基黄原酸钾2 2、合成路线、合成路线2 2优点：一勺烩，反应条件温和，收率高，有很高的实用优点：一勺烩，反应条件温和，收率高，有很高的实用价值！价值！3 3、合成路线、合成路线3 3两步反应总收率可达两步反应总收率可达65%65%，由于异硫氰酸烯丙酯或者，由于异硫氰酸烯丙酯或者异硫氰酸苯酯来源困难，大量制备受到限制！异硫氰酸苯酯来源困难，大量制备受到限制！异硫氰酸烯丙酯异硫氰酸烯丙酯(二二)2-)2-氯甲基氯甲基-3,5-3,5-二甲基二甲基-4-
4、4-甲氧基吡啶盐酸盐甲氧基吡啶盐酸盐(7-7)(7-7)的合成的合成氧化氧化硝化硝化醚化醚化重排重排氯化氯化这是目前工业上采用的生产路线！这是目前工业上采用的生产路线！合成路线合成路线1合成路线合成路线2 2连二硫酸铵连二硫酸铵此步反应收率低，仅为此步反应收率低，仅为40%(三三)奥美拉唑的合成奥美拉唑的合成由由7-87-8氧化到氧化到7-17-1，氧化剂可以是：间氯过氧苯甲酸，氧化剂可以是：间氯过氧苯甲酸（MCPBAMCPBA）和高碘酸钠，将硫醚氧化成亚砜。）和高碘酸钠，将硫醚氧化成亚砜。所得产物为所得产物为R R和和S S异构体的混合物。异构体的混合物。断开断开b b处处二、二、2-2-氯
5、氯-5-5-甲氧基甲氧基-1-1H H-苯并咪唑与苯并咪唑与3,5-3,5-二甲基二甲基-4-4-甲氧基甲氧基-2-2-吡啶甲硫醇反应吡啶甲硫醇反应两种原料来源困难，合成难度大，文献资料少，实用两种原料来源困难，合成难度大，文献资料少，实用价值不大。价值不大。断开断开C C处处三、三、4-4-甲氧基邻苯二胺和甲氧基邻苯二胺和2-(3,5-2-(3,5-二甲基二甲基-4-4-甲氧基甲氧基-2-2-吡啶基吡啶基)甲硫基甲硫基 甲酸反应甲酸反应7-237-23合成路线长，制备困难，使整个路线较长，后处合成路线长，制备困难，使整个路线较长，后处理麻烦，总收率低于路线理麻烦，总收率低于路线1 1断开断开
6、d d处处四、四、5-5-甲氧基甲氧基-2-2-甲基亚磺酰基甲基亚磺酰基-1-1H H-苯并咪唑碱金属盐与苯并咪唑碱金属盐与1,4-1,4-二甲氧基二甲氧基-3,5-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应二甲基吡啶鎓盐反应碱金属盐碱金属盐7-257-25要求在低温下制备，丁基锂价格昂贵而要求在低温下制备，丁基锂价格昂贵而且遇水和空气分解，反应条件苛刻。且遇水和空气分解，反应条件苛刻。本节以国内采用的合成路线为例，介绍奥美拉唑的生产本节以国内采用的合成路线为例，介绍奥美拉唑的生产工艺原理及其过程工艺原理及其过程！第三节第三节 奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程一、一、5-5
7、-甲氧基甲氧基-1-1H H-苯并咪唑苯并咪唑-2-2-硫醇硫醇(7-6)(7-6)的生产工艺及的生产工艺及其过程其过程乙氧基黄原酸钾乙氧基黄原酸钾(一一)、4-4-甲氧基甲氧基-2-2-硝基苯胺的制备硝基苯胺的制备1.4-1.4-甲氧基甲氧基-2-2-硝基乙酰苯胺的制备硝基乙酰苯胺的制备一勺烩反应一勺烩反应(1)(1)工艺原理工艺原理氨基进行乙酰化的原因？氨基进行乙酰化的原因？氨基乙酰化的方法有哪些？氨基乙酰化的方法有哪些？硝酸进行硝化反应的机理？硝酸进行硝化反应的机理？(2)(2)工艺过程工艺过程 配料比：配料比：对氨基苯甲醚：冰乙酸：乙酸酐：浓硝酸：冰水对氨基苯甲醚：冰乙酸：乙酸酐：浓硝
8、酸：冰水=1:2.56:0.9:1.15:4.2=1:2.56:0.9:1.15:4.2 操作方法：操作方法：n将对氨基苯甲醚、冰乙酸和水混合，搅拌至溶解。加将对氨基苯甲醚、冰乙酸和水混合，搅拌至溶解。加入碎冰，入碎冰，0-50-5加入乙酸酐，搅拌下结晶析出。加入乙酸酐，搅拌下结晶析出。n冰浴冷却下，加入浓硝酸，冰浴冷却下，加入浓硝酸，60-6560-65保温保温10min10min。n冷却至冷却至2525，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗涤至中，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗涤至中性，干燥，得黄色结晶性，干燥，得黄色结晶4-4-甲氧基甲氧基-2-2-硝基乙酰苯胺，硝基乙酰苯胺，mp114-116m
9、p114-116，收率，收率84%84%。(3)(3)反应条件与影响因素反应条件与影响因素 乙酰化反应温度控制在乙酰化反应温度控制在0-50-5？4-4-甲氧基乙酰苯胺与对氨基苯甲醚如何分离？所得甲氧基乙酰苯胺与对氨基苯甲醚如何分离？所得产品乙酰化物如何处理以利于下一步硝化反应？产品乙酰化物如何处理以利于下一步硝化反应？如何加快硝化反应的速率？如何加快硝化反应的速率？2.4-2.4-甲氧基甲氧基-2-2-硝基苯胺的制备硝基苯胺的制备(1)(1)工艺原理工艺原理(2)(2)工艺过程工艺过程 配料比：配料比：重量配料比为重量配料比为4-4-甲氧基甲氧基-2-2-硝基乙酰苯胺：碱液：水硝基乙酰苯胺：
10、碱液：水=1:1.86:1.56.=1:1.86:1.56.操作方法：操作方法：n 将（将（7-107-10）加到已经配制好的碱液中，回流）加到已经配制好的碱液中，回流15min15min后，后，加水，再回流加水，再回流15min15minn 冷却至冷却至0-5,0-5,抽滤，冰水洗涤三次，得砖红色固体的抽滤，冰水洗涤三次，得砖红色固体的4-4-甲氧基甲氧基-2-2-硝基苯胺硝基苯胺(7-11)(7-11)，收率，收率88%88%。(3)(3)反应条件与影响因素反应条件与影响因素 反应碱液配制的比例：反应碱液配制的比例：氢氧化钾：水：乙醇氢氧化钾：水：乙醇=176g:126mL:374mL=1
11、76g:126mL:374mL 反应中加水稀释的目的是使水解反应完全反应中加水稀释的目的是使水解反应完全(二二)、5-5-甲氧基甲氧基-1-1H H-苯并咪唑苯并咪唑-2-2-硫醇的制备硫醇的制备1 1、4-4-甲氧基邻苯二胺的制备甲氧基邻苯二胺的制备(1)(1)工艺原理工艺原理常用到的还原剂有：金属的酸溶液、催化氢化、水合常用到的还原剂有：金属的酸溶液、催化氢化、水合肼和硫化钠等方法。肼和硫化钠等方法。(2)(2)工艺过程工艺过程 配料比：配料比：重量配料比为重量配料比为4-4-甲氧基甲氧基-2-2-硝基苯胺：硝基苯胺：SnClSnCl2 2：浓：浓HClHCl=1:4.57:7.45.=1
12、:4.57:7.45.操作方法：操作方法：n 将将SnClSnCl2 2和浓和浓HClHCl混合，搅拌溶解后，混合，搅拌溶解后，2020加入加入4-4-甲氧甲氧基基-2-2-硝基苯胺，搅拌硝基苯胺，搅拌3h3h。n 滴加滴加40%40%氢氧化钠溶液至氢氧化钠溶液至pHpH为为1414，温度不超过，温度不超过4040.n 用乙酸乙酯萃取二次，合并有机相，水洗，无水硫酸用乙酸乙酯萃取二次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸出有机溶剂，得黄色油状物，冷冻后结钠干燥。减压蒸出有机溶剂，得黄色油状物，冷冻后结晶为晶为4-4-甲氧基邻苯二胺，收率为甲氧基邻苯二胺，收率为72%72%。(3)(3)反应
13、条件与影响因反应条件与影响因素素 产品如何纯化？产品如何纯化？产品如何保存？产品如何保存？2 2、5-5-甲氧基甲氧基-1-1H H-苯并咪唑苯并咪唑-2-2-硫醇的制备硫醇的制备(乙氧基黄原酸钾乙氧基黄原酸钾)(1)(1)工艺原理工艺原理(2)(2)工艺过程工艺过程n搅拌下，将搅拌下，将CSCS2 2和和4-4-甲氧基邻苯二胺加到甲氧基邻苯二胺加到95%95%乙醇和乙醇和KOHKOH的混合液中，加热回流的混合液中，加热回流3h3h。加入活性碳，回流。加入活性碳，回流10min10min，趁，趁热过滤。热过滤。n滤液与滤液与7070热水混合，搅拌下滴加乙酸至热水混合，搅拌下滴加乙酸至pHpH为
14、为4-54-5，结，结晶析出，冷却至晶析出，冷却至5-105-10结晶析出完全。结晶析出完全。n抽滤，水洗至中性，干燥，得土黄色结晶（抽滤，水洗至中性，干燥，得土黄色结晶（7-67-6），收），收率为率为78%78%。(3)(3)反应条件与影响因素反应条件与影响因素 原料的摩尔配比为原料的摩尔配比为4-4-甲氧基邻苯二胺：二硫化碳：甲氧基邻苯二胺：二硫化碳：氢氧化钾：乙醇氢氧化钾：乙醇 =1:1.10:1.50:11.26.=1:1.10:1.50:11.26.产品产品7-67-6如何分离纯化？如何分离纯化？尾气如何处理？尾气如何处理？二、二、2-2-氯甲基氯甲基-3,5-3,5-二甲基二甲基
15、-4-4-甲氧基吡啶盐酸盐的生甲氧基吡啶盐酸盐的生产工艺原理及其过程产工艺原理及其过程(一一)4-)4-甲氧基甲氧基-2,3,5-2,3,5-三甲基吡啶三甲基吡啶-N-N-氧化物的制备氧化物的制备1 1、2,3,5-2,3,5-三甲基吡啶三甲基吡啶-N-N-氧化物的制备氧化物的制备(1)(1)工艺原理工艺原理(2)(2)工艺过程工艺过程(3)(3)反应条件与影响因素反应条件与影响因素 经过氧化反应，吡啶环以及吡啶环上的甲基没有被经过氧化反应，吡啶环以及吡啶环上的甲基没有被氧化，产物为氧化，产物为N N的氧化物，为什么？的氧化物，为什么？产品（产品（7-167-16）如何分离纯化？）如何分离纯化
16、？2 2、4-4-硝基硝基-2,3,5-2,3,5-三甲基吡啶三甲基吡啶-N-N-氧化物的制备氧化物的制备(1)(1)工艺原理工艺原理(2)(2)工艺过程工艺过程n搅拌下，温度控制在搅拌下，温度控制在9090以下，将浓硫酸滴加到（以下，将浓硫酸滴加到（7-7-1616）中，再缓慢滴加混酸。然后于）中，再缓慢滴加混酸。然后于9090保温反应保温反应20h20h。n冰浴冷却下，缓慢滴加冰浴冷却下，缓慢滴加40%NaOH40%NaOH至至pHpH为为3-43-4，用氯仿萃，用氯仿萃取三次，合并有机相，干燥。取三次，合并有机相，干燥。n减压浓缩回收氯仿，残留液为黄色液体，冷却后固化，减压浓缩回收氯仿，
17、残留液为黄色液体，冷却后固化，得产品（得产品（7-177-17），收率），收率82.1%82.1%。(3)(3)反应条件与影响因素反应条件与影响因素 如何控制反应的温度？如何控制反应的温度？硫酸脱水值硫酸脱水值(DVS,dehydrating value of(DVS,dehydrating value of sulfuric acid)sulfuric acid)越高，硝化能力越强。越高，硝化能力越强。DVS=DVS=混酸中硫酸的含量混酸中硫酸的含量/（混酸中含水量（混酸中含水量+硝化后生成水量硝化后生成水量）3 3、4-4-甲氧基甲氧基-2,3,5-2,3,5-三甲基吡啶三甲基吡啶-N-N
18、-氧化物的制备氧化物的制备(1)(1)工艺原理工艺原理(2)(2)工艺过程工艺过程n将（将（7-177-17）和无水甲醇混合，加热回流下，滴加甲醇钠）和无水甲醇混合，加热回流下，滴加甲醇钠的甲醇溶液的甲醇溶液(甲醇钠：甲醇甲醇钠：甲醇=1:3.85)=1:3.85)回流回流12h12h。n冷至室温，加水稀释反应液，减压回收甲醇，加水稀释冷至室温，加水稀释反应液，减压回收甲醇，加水稀释残留液，用氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干残留液，用氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩回收氯仿后，得棕黄色固体（燥。减压浓缩回收氯仿后，得棕黄色固体（7-187-18），收），收率为率为80.
19、6%80.6%。(3)(3)反应条件与影响因素反应条件与影响因素 反应物（反应物（7-177-17）与甲醇钠的摩尔配比为）与甲醇钠的摩尔配比为1:1.51:1.5，以，以提高它的转化率。提高它的转化率。产物容易吸潮，干燥处放置。产物容易吸潮，干燥处放置。(二二)、2-2-氯甲基氯甲基-3,5-3,5-二甲基二甲基-4-4-甲氧基吡啶盐酸盐甲氧基吡啶盐酸盐的制备的制备1 1、3,5-3,5-二甲基二甲基-2-2-羟甲基羟甲基-4-4-甲氧基吡啶的制备甲氧基吡啶的制备(1)(1)工艺原理工艺原理(2)(2)工艺过程工艺过程n将（将（7-187-18）和乙酸酐混合，搅拌下于）和乙酸酐混合，搅拌下于1
20、10110反应反应3h3h。n减压浓缩回收乙酸酐。将残留液、甲醇、氢氧化钠和水减压浓缩回收乙酸酐。将残留液、甲醇、氢氧化钠和水混合，加热回流混合，加热回流3h3h。n减压回收甲醇后，加水稀释，用氯仿萃取三次，合并有减压回收甲醇后，加水稀释，用氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩回收氯仿，得棕黄色机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩回收氯仿，得棕黄色产品（产品（7-197-19），收率），收率84.4%84.4%。(3)(3)反应条件与影响因素反应条件与影响因素 反应中醋酸酐的作用？反应中醋酸酐的作用？重排反应要求无水操作，温度为重排反应要求无水操作，温度为110.110.2 2、2-2
21、-氯甲基氯甲基-3,5-3,5-二甲基二甲基-4-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备甲氧基吡啶盐酸盐的制备(1)(1)工艺原理工艺原理(2)(2)工艺过程工艺过程n搅拌下，将（搅拌下，将（7-197-19）的氯仿溶液降温至）的氯仿溶液降温至-5-5，滴加二，滴加二氯亚砜，温度控制在氯亚砜，温度控制在0 0以下，滴毕，室温搅拌以下，滴毕，室温搅拌2h2h。n减压浓缩至干，将残留物用异丙醇和无水乙醚的混合减压浓缩至干，将残留物用异丙醇和无水乙醚的混合溶剂提纯，得（溶剂提纯，得（7-77-7）白色结晶，收率）白色结晶，收率63.1%63.1%。(3)(3)反应条件与影响因素反应条件与影响因素 如何控制反应温
22、度？如何控制反应温度？反应要求无水操作。反应要求无水操作。三、奥美拉唑的生产工艺原理及其过程三、奥美拉唑的生产工艺原理及其过程(一一)、5-5-甲氧基甲氧基-2-(3,5-2-(3,5-二甲基二甲基-4-4-甲氧基甲氧基-2-2-吡啶吡啶基基)甲硫基甲硫基-1-1H H-苯并咪唑的制备（苯并咪唑的制备（7-87-8）（1 1）工艺原理）工艺原理（2 2）工艺过程）工艺过程n将（将（7-67-6）、甲醇、氢氧化钠和水混合，搅拌溶解后，）、甲醇、氢氧化钠和水混合，搅拌溶解后，加入（加入（7-77-7），回流状态下，滴加碱液），回流状态下，滴加碱液(NaOH:H(NaOH:H2 2O=1:4)O=1
23、:4)，再回流反应再回流反应6h6h。n减压蒸除甲醇，用乙酸乙酯萃取残留液三次，用饱和减压蒸除甲醇，用乙酸乙酯萃取残留液三次，用饱和碳酸氢钠水溶液和水依次洗涤有机相，无水硫酸钠干碳酸氢钠水溶液和水依次洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得棕红色产物。丙酮和水为溶剂重结晶，燥，减压浓缩得棕红色产物。丙酮和水为溶剂重结晶，得到白色固体硫醚（得到白色固体硫醚（7-87-8），收率为），收率为80.5%80.5%。（3 3）反应条件与影响因素）反应条件与影响因素 氢氧化钠：氢氧化钠：7-6:7-7=1.1:1:17-6:7-7=1.1:1:1 甲醇和水为混合溶剂。甲醇和水为混合溶剂。粗产品粗产品7-8
24、7-8可不经提纯，直接参加下一步反应。可不经提纯，直接参加下一步反应。(二二)奥美拉唑的制备奥美拉唑的制备（1 1）工艺原理）工艺原理常用的氧化剂有：常用的氧化剂有：30%H30%H2 2O O2 2、NaIONaIO4 4或叔丁基氯酸酯或叔丁基氯酸酯(t-BuOCl)(t-BuOCl)（2 2）工艺过程）工艺过程n（7-87-8）溶于氯仿，将反应液冷却至）溶于氯仿，将反应液冷却至-10-10以下，滴加以下，滴加MCPBAMCPBA的氯仿溶液的氯仿溶液(MCPBA:(MCPBA:氯仿氯仿=1:15.11)=1:15.11)，室温搅拌，室温搅拌15min15min。n用饱和碳酸氢钠水溶液和水依次
25、洗涤反应液，无水硫用饱和碳酸氢钠水溶液和水依次洗涤反应液，无水硫酸镁干燥。减压浓缩至干，得棕黑色产物。用已腈处理酸镁干燥。减压浓缩至干，得棕黑色产物。用已腈处理粗品，得白色或几乎白色粉末奥美拉唑（粗品，得白色或几乎白色粉末奥美拉唑（7-17-1），收率），收率67.4%67.4%。奥美拉唑（奥美拉唑（7-17-1）纯化不能采用加热重结晶的方法！）纯化不能采用加热重结晶的方法！（3 3）反应条件与影响因素）反应条件与影响因素 MCPBAMCPBA与与7-87-8的摩尔比为的摩尔比为1:1.1:1.反应溶剂为氯仿或者乙酸乙酯反应溶剂为氯仿或者乙酸乙酯 产物容易氧化分解，应避光于干燥阴凉处。产物容易
26、氧化分解，应避光于干燥阴凉处。第四节第四节 原辅材料的制备和污染治理原辅材料的制备和污染治理一、一、2,3,5-2,3,5-三甲基吡啶的制备方法三甲基吡啶的制备方法1 1、ChichibabinChichibabin吡啶类化合物合成法吡啶类化合物合成法产物中产物中7-147-14占占27.6%27.6%，副产物较多，目标产物收率低。，副产物较多，目标产物收率低。2 2、HantzschHantzsch吡啶类化合物合成法吡啶类化合物合成法7-317-31与与7-327-32原料来源困难原料来源困难成本高。成本高。3 3、甲基化或氰基化法、甲基化或氰基化法价格昂贵，性质活泼，遇水和氧分解。价格昂贵
27、，性质活泼，遇水和氧分解。4 4、脱甲基化、脱甲基化条件温和，收率较高，得率达到条件温和，收率较高，得率达到67%67%。二、溶剂的回收和套用二、溶剂的回收和套用1 1、酸碱性废水的处理、酸碱性废水的处理2 2、反应中硫化氢气体、反应中硫化氢气体3 3、氯仿、乙酸乙酯和乙腈的回收方法：、氯仿、乙酸乙酯和乙腈的回收方法：将氯仿或乙酸乙酯用水洗涤至中性，分去水层，然将氯仿或乙酸乙酯用水洗涤至中性，分去水层，然后常压蒸馏。回收氯仿时，收集后常压蒸馏。回收氯仿时，收集60-6260-62馏分套用，馏分套用，回收乙酸乙酯时，收集回收乙酸乙酯时，收集76-7876-78馏分套用，回收已腈馏分套用，回收已腈时，收集时，收集81-8381-83馏分套用。馏分套用。
