1、他汀的多效性他汀的多效性球场多面手技术全面临床多面手多效性定 义机 制临 床定 义Expert Opin.Investig.Drugs(2019)15(10):1151-1159他汀的多效性他汀的非调脂作用。不稳定斑块不稳定斑块稳定斑块稳定斑块Shishehbor MH,et al.Circulation.2019;108:426-431抗炎症抗炎症抗氧化抗氧化降低降低LDL-CLDL-C他汀尚通过多种机制稳定/逆转斑块颈颈 动动 脉脉 ASAP (2019)ATROCAP (2019)ARBITER (2019)冠状动脉冠状动脉 GAIN (2019)ESTABLISH (2019)REVE
2、RSAL (2019)TWINS (2009)阿托伐他汀稳定/逆转斑块证据European Heart Journal(2019)27,13411381短期、大剂量阿托伐他汀治疗的心肌保护作用可能与他汀类药物的降脂外作用降脂外作用有关。2019 ESC稳定型冠心病防治指南ESC指南：阿托伐他汀的降脂外作用机制探索他汀早期/快速获益机制：多效性？Ray KK et al.J Am Coll Cardiol.2019;46:1425-1433.降脂以外作用机制(早期/快速作用)血脂相关(长期/较慢作用)内皮功能不全内皮功能不全/激活激活高凝高凝/血小板激活血小板激活抑制抑制抑制抑制抑制抑制抑制抑制
3、炎症炎症/免疫激活免疫激活他汀他汀斑块破裂斑块破裂/血栓栓塞血栓栓塞富含脂质的斑块富含脂质的斑块他汀他汀降血脂不应是降血脂不应是他汀早期他汀早期/快速快速获益主要机制获益主要机制他汀多效性机制探索1：对内皮的影响?ARMYDA-EPCs：探索他汀获益是否与内皮损伤修复有关Poster in ESC 2009 P3175 安慰剂组安慰剂组n=31ARMYDA-RECAPTURE试验亚组分析试验亚组分析稳定性心绞痛及稳定性心绞痛及NSTEACS患者患者n=64；择期择期PCI；以往服他汀以往服他汀阿托伐他汀组n=33术前12小时80mg/天术前2小时40mg/天PCI术后30天接受阿托伐他汀40m
4、g/天PCI术前即时、术前即时、术后术后8小时及小时及24小时分别小时分别测定测定EPC水平水平主要终点：主要终点：PCI围术期心肌梗死围术期心肌梗死次要终点：术后次要终点：术后24小时小时CK-MB及及cTnl超过正常值上限超过正常值上限Poster in ESC 2009 P3175 EPCs计数（%）P=NSP=0.004P=0.005P=0.002用药后术前就出用药后术前就出现统计学差异现统计学差异ARMYDA-EPCs：大剂量阿托伐他汀显著增加外周血EPCs他汀多效性机制1：促进内皮祖细胞（EPCs）分化增加循环EPCs修复受损内皮改善内皮功能他汀多效性机制探索2：对炎症的影响?AR
5、MYDA-CAMs：探索他汀获益是否与降低炎症反应有关研究目的：调查PCI围手术期阿托伐他汀治疗的心肌保护作用是否与降低内皮炎症反应有关。J Am Coll Cardiol 2019;48:15606术后术后24小时各参数自基线变化百分比小时各参数自基线变化百分比%Patti G,et al.J Am Coll Cardiol 2019;48:15606ICAM-1E-选择素选择素VCAM-1P=0.0001P=0.0001P=0.20100806040200阿托伐他汀40mg安慰剂ARMYDA-CAMs：阿托伐他汀显著降低内皮炎症反应斑块体积改变斑块体积改变(mmmm3 3)Nissen,G
6、anz NEJM 2019;352:29-38 进展进展逆转逆转LDLLDLCRPCRPLDLLDLCRPCRPLDLLDLCRPCRPLDLLDLCRPCRP+8+8mmmm3 3+2+2mmmm3 3-1-1mmmm3 3-2-2mmmm3 3中位数中位数LDL降低降低37.1%(LDL=94mg/dl)中位数中位数CRP降低降低21.4%(CRP2.3mg/L)-4-20246810REVERSAL：阿托伐他汀降CRP是稳定/逆转斑块原因-37-50-10-20-30-40-50-15CRP平均变化平均变化(%)阿托伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀的抗炎作用最强Walter MF et
7、 al.J Am Coll Cardiol.2019;43(suppl A):529A.Abstract 882-4.洛伐他汀普伐他汀-17最强阿托伐他汀降CRP最强 是更早更早获益的原因阿托伐他汀阿托伐他汀10mg阿托伐他汀阿托伐他汀80mgUSPIO增强型增强型MRI信号强度差值（信号强度差值（SI）USPIO(ultrasmall superparamagnetic iron oxide)增强型MRI 信号强度越高，代表巨噬细胞活性越低巨噬细胞活性巨噬细胞活性低高大剂量阿托伐他汀的抗炎症作用更强P=0.3039P0.000180mg 阿托伐他汀 显著抑制 巨噬细胞活性10mg 阿托伐他汀
8、 未能抑制 巨噬细胞活性J Am Coll Cardiol 2009;53:00000更强抗炎症作用具有剂量依赖性他汀多效性机制2：降低血管炎症反应 细胞间粘附分子1 E-选择素 CRP 巨噬细胞活性他汀多效性机制探索3：对高凝状态的影响?阿托伐他汀具有一定的抗凝作用高胆固醇血症患者高胆固醇血症患者N=30 N=30 随机给予饮食控制或阿托伐他汀随机给予饮食控制或阿托伐他汀(10 mg/d10 mg/d，治疗，治疗3 3天天)0123PlaceboPlaceboAtorvastatinAtorvastatinBeroreBeroreAfterAfterP0.0101020304050Place
9、boPlaceboAtorvastatinAtorvastatinBeforeBeforeAfterAfter血小板血小板CD40L表达表达(AU)P0.05凝血酶原片段凝血酶原片段 F1+2(nM)安慰剂安慰剂阿托伐他汀阿托伐他汀安慰剂安慰剂阿托伐他汀阿托伐他汀治疗治疗前前治疗治疗后后治疗治疗前前治疗治疗后后Sanguigni V,et al.Circulation 2019大剂量阿托伐他汀的抗血小板作用更强大剂量阿托伐他汀组 血小板选择素 表达显著降低J Am Coll Cardiol 2019;49:103542阿托伐他阿托伐他汀汀40mg阿托伐他阿托伐他汀汀10mg+依折麦布依折麦布阿
10、托伐他阿托伐他汀汀40mg阿托伐他阿托伐他汀汀10mg+依折麦布依折麦布他汀多效性机制3：抗血小板聚集抗凝血他汀他汀多效性多效性抗炎抗炎抗凝抗凝抗血小板抗血小板改善内皮功能改善内皮功能ARMYDA-EPCs：EPC（服药後术前，术后服药後术前，术后8小时、小时、12小时）小时）凝血酶原片段凝血酶原片段 F1+2(nM)血小板选择素血小板选择素ARMYDA-CAMs：ICAM-1 E-Selection 1 J Am Coll Cardiol 2019;48:15606;2 Poster in ESC 2009 P3175 3 Am J Cardiol 2009;104:1618-1623;4
11、Am J Cardiol 20195 Mol Cell Biochem 2019;246:45-50；6 Lab Invest 2000;80:1095-1100；7 Circ Res.2019;93:e98103;8 Circulation 2019;97:1129-1135;2.（24小时以内）（3小时以内）（3-24小时）（3-24小时）他汀获益机制：迅速出现的多效性总 结他汀多效性起效迅速 改善内皮功能 减轻炎症反应 抗栓、抗血小板作用临床应用前锋前锋边锋边锋中锋中锋前卫前卫中场中场技术全面 司职多位冠心病、心力衰竭、高血压、心律失常冠心病、心力衰竭、高血压、心律失常脑卒中脑卒中糖尿病
12、、糖尿病、代谢综合征代谢综合征肾脏病肾脏病骨保护和免疫调节骨保护和免疫调节技术全面 司职多位 他汀是卒中防治的 基石 所有缺血性卒中患 者，均应启动以他 汀为基石的“三大 药物ASA”治疗 ntiplatelet抗血小板药 ntihypertensive降压药 tatins 他汀ASA2009 卒中防治新进程确定以他汀为基石的卒中二级预防策略Stroke.2019;38:1110-1112 Lancet.2009;373:1849-602019AHA/ASA指南指南2019 ESO指南指南2019 中国指南中国指南他汀为是缺血卒中/TIA基础药物他汀是缺血卒中他汀是缺血卒中/TIA基础药物基础
13、药物阿托伐他汀显著降低糖尿病心脑血管事件1.Colhoun HM et al.Lancet.2019;364:685-696.2.Sever PS.et al.Diabetes Care 2019;28:11511157.3.Athyros VG,et al.Angiology.2019:54;679-690.4.Shepherd J,et al.Diabetes Care 2019;29:1220 1226.5.Ahmed S,et al.Euro Heart Journal 2019;27:23232329.6.美国糖尿病学会第67届年会 使用使用药物药物注：各终点事件类型详见参考文献注：
14、各终点事件类型详见参考文献单纯单纯糖尿病糖尿病糖尿病合并其他疾病糖尿病合并其他疾病高血压高血压冠心病冠心病ACS卒中卒中CARDSN=2838ASCOTN=2,532GREACEN=313TNTN=1501PROVE ITN=978SPARCLN=794阿托伐他汀阿托伐他汀10mg vs 安慰剂安慰剂阿托伐他汀阿托伐他汀10mg vs 安慰剂安慰剂阿托伐他汀阿托伐他汀平均平均24mg vs常规治疗常规治疗阿托伐他汀阿托伐他汀 80mg vs 10mg 阿托伐他汀阿托伐他汀 80mg vs 普伐普伐40mg 阿托伐他汀阿托伐他汀80mg vs安安慰剂慰剂事件事件37P=0.001事件事件23P=
15、0.036事件事件58P0.0001事件事件25P=0.026事件事件25P=0.03事件事件51P0.05多因素回归分析，他汀预治疗是CIN的独立预测因子International Journal of Cardiology 126(2019)435436术前他汀治疗术前他汀治疗术前他汀未治疗术前他汀未治疗CIN患者百分比患者百分比%P65岁岁高血压高血压糖尿病糖尿病慢性心力衰竭慢性心力衰竭主动脉粥样硬化主动脉粥样硬化左房扩大左房扩大受体阻滞剂受体阻滞剂正性肌力药正性肌力药双腔插管双腔插管阿托伐他汀阿托伐他汀CRP166mg/L阿托伐他汀阿托伐他汀受体阻滞剂受体阻滞剂OR(95%CI)P值值
16、ARMYDA-3：多因素分析多因素分析ARMYDA-3的结果可能会影响接受心脏手术患者围手术期管理的结果可能会影响接受心脏手术患者围手术期管理阿托伐他汀使心脏术后房颤风险降低61%阿托伐他汀多效性证据进一步积累v 阿托伐他汀可作为心衰的补充治疗：对氧化应激、血管重构和内皮功能的作用（Atorvastatin Therapy in Compensated Heart Failure:Effects on Oxidative Stress,Remodelling,and Endothelial Function）v 阿托伐他汀通过Lrp5/Wnt通路抑制高胆固醇血症诱导的肾小球增生和基质生成（At
17、orvastatin Inhibits Hypercholesterolemia-Induced Glomerular Proliferation and Matrix Production Via the Lrp5/Wnt Pathway）v 代谢综合征患者中，阿托伐他汀对氧化应激和炎症反应生物学指标的作用是否有剂量效应（Dose Response Effect of Atorvastatin on Biomarkers of Oxidative Stress and Inflammation in Subjects With Metabolic Syndrome）Roberts WC.Am
18、 J Cardiol,2019,78:377-378.美国心脏病学杂志主编Roberts WC这是一类神奇的药物神奇的药物，他汀对动脉粥样硬化的疗效，如同青霉素治疗感染性疾病，对冠心病病人，要充分使用他汀！Dr.Roberts WC他汀是抗动脉粥样硬化治疗的基石药物“在动脉粥样硬化疾病的处理方面，他汀类药物减少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和卒中的疗效已超越所有其他类药物已超越所有其他类药物”。Dr.ERIC TOPOL美国Cleveland Clinic中心心脏病学专家Topol EJ.N Engl J Med.2019:350:1562-1564 Statins give us hope谢 谢
