1、药物代谢动力学药物代谢动力学 Pharmacokinetics 朱亮 上海交通大学医学院第1页，共112页。Why do me need to know PK?-Optimize drug therapy to obtain a predictable response!(1)Drug of choice(2)How much(3)How often(4)For how long第2页，共112页。DefinitionDefinition药物体内处置药物体内处置(Disposition)吸收吸收(Absorption)分布分布(Distribution)代谢代谢(Metabolism)排泄排泄
2、(Excretion)体内药物浓度体内药物浓度随时间变化的随时间变化的动力学规律动力学规律第3页，共112页。PK discusses how a drug is:l absorbed(taken into the body)l distributed(moved into various tissues)l metabolized(changed into form that can be excreted)l excreted(removed from the body)第4页，共112页。Drug AdministrationDrug Concentration in Systemic
3、CirculationDrug in Tissues of DistributionDrug Metabolism or ExcretedDrug Concentration at Site of ActionPharmacologic EffectClinical ResponseToxicityEfficacyAbsorptionDistributionEliminationPharmacokineticsPharmacodynamicsDrug must have necessary properties to be transported from its site of admini
4、stration to its site of action.Drug should be inactivated or excreted from the body at a reasonable rate so its actions will be of appropriate duration.第5页，共112页。Example:Penetration of Antimicrobial Agents into Anatomic CompartmentsLevofloxacin achieves skin tissue/plasma peak concentration ratio of
5、 1.4,epithelial lining fluid to plasma ratio of 2.8,and urine to plasma ratios of 67.The failure rate of therapy was 0%in patients with urinary tract infections,3%in patients with pulmonary infections,and 16%in patients with skin and soft tissue infections TissuePeak concentration ratio to plasma Th
6、erapy failure rate(%)Skin1.416Epithelial lining fluid2.83Urine670To be effective,each antibiotic has to get to where the pathogen is,to penetrate into the infected compartment第6页，共112页。penicillin G,are actively transported out of the cerebrospinal fluid(CSF)and achieve CSF concentrations of only 0.5
7、-5%of that achieved in plasma第7页，共112页。第8页，共112页。Drug at action siteMetabolitesExcreted drugDrug in bodyTime20406080100用药后药物在体内量的变化曲线用药后药物在体内量的变化曲线%of dose第9页，共112页。第第 一一 节节 药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运第10页，共112页。一、药物通过细胞膜的方式：一、药物通过细胞膜的方式：简单扩散简单扩散载体转运载体转运 主动转运主动转运 易化扩散易化扩散第11页，共112页。水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道水溶性小分子药物通
8、过细胞膜的水通道受流体静压或渗透压的影响受流体静压或渗透压的影响肠粘膜肠粘膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道48,仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过,分子分子量量100者即不能通过者即不能通过肾小球毛细血管肾小球毛细血管内皮孔道约内皮孔道约40，除蛋白质外，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过，血浆中的溶质均能通过 滤过滤过(Filtration)水溶性扩散水溶性扩散第12页，共112页。第13页，共112页。绝大多数药物采用此方式绝大多数药物采用此方式 扩散速度与脂溶性正相关扩散速度与脂溶性正相关 药物还需同时具有水溶性药物还需同时具
9、有水溶性 受药物理化性质和受药物理化性质和pHpH影响影响 分子量小分子量小 脂溶性高脂溶性高 非解离型非解离型 极性小的极性小的 容易透过容易透过 存在离子障存在离子障(ion trapping)(ion trapping)现象现象简单扩散简单扩散脂溶性扩散脂溶性扩散第14页，共112页。The non-ionized molecules usually are more lipid soluble and can diffuse readily across the cell membrane.In contrast,the ionized molecules usually are le
10、ss able to penetrate the lipid membrane because of their low lipid solubility,and passage will depend on the leakiness of the membrane related to the membranes electrical resistance.第15页，共112页。Ka=H+A HApKa=pH-log A HA A HA10 pH-pKa =酸性药酸性药：碱性药：碱性药：pHpH和和pKapKa决定药物分子解离多少决定药物分子解离多少pKa-pHHendersonHasse
11、lbalch equation第16页，共112页。A +H+HAHAH+A A HA10pH-pKa=pH=7pH=4 11102 105色甘酸钠色甘酸钠(Cromolyn Sodium)：pKa=2=107-2=105 A HA10pH-pKa=104-2=102第17页，共112页。弱酸性药物弱酸性药物在酸性的环境中解离少在酸性的环境中解离少,容易透容易透过细胞膜过细胞膜在碱性的环境中解离多在碱性的环境中解离多,不容易不容易透过细胞膜透过细胞膜弱碱性药物弱碱性药物在酸性的环境中解离多在酸性的环境中解离多,不容易透不容易透过细胞膜过细胞膜在碱性的环境中解离少在碱性的环境中解离少,容易透容易
12、透过细胞膜过细胞膜第18页，共112页。主动转运主动转运(Active transport)l逆浓度梯度，耗能逆浓度梯度，耗能l需要载体需要载体l载体对药物有选择性载体对药物有选择性l饱和性饱和性 l竞争性竞争性第19页，共112页。易化扩散易化扩散(Facilitated diffusion;Carrier-mediated diffusion)如：如：Glucose,Iron,5-fluorouracil,calcium,lead 需特异性载体顺浓度梯度，不耗能第20页，共112页。膜动转运（膜动转运（cytosis/pinocytosis）胞饮（胞饮（pinocytosis）药物通过膜内
13、陷小泡）药物通过膜内陷小泡进入细胞进入细胞 胞吐（胞吐（exocytosis）药物通过胞裂外排由）药物通过胞裂外排由细胞内转运至细胞外细胞内转运至细胞外 This mechanism is important for the transport of some macromolecules(e.g.insulin,which crosses the blood-brain barrier by this process),but not for small molecules.第21页，共112页。第22页，共112页。二二 药物在体内的存在形式药物在体内的存在形式 游离型（游离型（free）
14、结合型（结合型（bound）Transmembrane movement of drug generally is limited to unbound drug;thus drug-protein complexes constitute an inactive reservoir of drug that can influence both therapeutic as well as unwanted drug effects.第23页，共112页。第 二 节 药物的体内过程 Absorption,Distribution,Metabolism and Excretion第24页，共1
15、12页。吸收吸收 药物由给药部位进入全身血循环的过程药物由给药部位进入全身血循环的过程 存在于除静脉给药方式外的所有其它给存在于除静脉给药方式外的所有其它给药途径药途径 途径：途径：oral,sub-lingual,injection,inhalation,rectal,intra-vaginal,intra-nasal.topical?吸收快慢次序：血管内吸收快慢次序：血管内吸入吸入舌下舌下直肠直肠肌肉内肌肉内皮下皮下口服口服皮肤皮肤第25页，共112页。第26页，共112页。口服口服 The oral route(PO)is usually preferred.lAdvantages1.T
16、he safest,most convenient,and most economicallDisadvantages 1.Limited absorption of some drugs2.Irritation to the GI mucosa3.Destruction of some drugs by digestive enzymes or low gastric pH4.Irregularities in absorption or propulsion in the presence of food or other drugs5.The need for cooperation o
17、n the part of the patient6.First pass elimination.First pass metabolism of a drug can be avoided by sublingual administration and partially avoided by rectal administration.第27页，共112页。小肠吸收小肠吸收 消化道吸收最主要部位消化道吸收最主要部位 吸收面积大吸收面积大 血流量丰富，毛细血管壁通透性强血流量丰富，毛细血管壁通透性强 药物与之接触时间长药物与之接触时间长 小肠既存在弱酸性环境，也存在弱碱性小肠既存在弱酸性
18、环境，也存在弱碱性环境环境胃肠道各部位吸收面积胃肠道各部位吸收面积(m2)口腔口腔 0.5-l.0直肠直肠 0.02胃胃 0.1-0.2小肠小肠 100大肠大肠 0.04-0.07第28页，共112页。pH of Selective Body Fluids第29页，共112页。血液循环示意图第30页，共112页。首过消除首过消除(Presystemic/First-pass eliminaiton)药物由用药部位到达全身血循环前被组织药物由用药部位到达全身血循环前被组织器官器官代代谢损失掉一部分的现象谢损失掉一部分的现象 代谢代谢代谢代谢粪粪作用部位作用部位检测部位检测部位肠壁肠壁门静脉门静脉
19、药物经肝静脉药物经肝静脉入全身循环入全身循环上腔静脉上腔静脉药物经肝门静药物经肝门静脉入肝脏脉入肝脏小肠吸收药物小肠吸收药物第31页，共112页。First pass metabolism of drugs may occur as they cross the intestine or transit the liver eg:nitroglycerin Other drugs may be destroyed before absorption eg:penicillin Such reactions decrease delivery to the target tissues第32页，
20、共112页。l 静脉注射给药静脉注射给药（Intravenous）l直接将药物注入血管直接将药物注入血管l不存在不存在“吸收吸收”过程，无过程，无“首关消除首关消除”l 肌肉注射和皮下注射肌肉注射和皮下注射(Intramuscular and subcutaneous injection)l 被动扩散过滤，吸收快而全被动扩散过滤，吸收快而全 l 毛细血管壁孔半径毛细血管壁孔半径40，大多水溶性药可滤过，大多水溶性药可滤过第33页，共112页。注射给药特点 The administration of injection are technically more difficult and usu
21、ally must be performed by a heath care professional.A.advantages include:(1)a faster onset(2)more reliable absorption(3)no first pass metabolism B.Disadvantages include:(1)more difficult administration.(2)pain or necrosis at the site of injection(3)possibility of infection(4)toxicity from a bolus in
22、travenous injection(5)necessity of dissolving the drug if given intravenously.第34页，共112页。呼吸道给药呼吸道给药 通过喷雾或气雾给药方式通过喷雾或气雾给药方式 大颗粒粘附于呼吸道粘膜发挥局部作用大颗粒粘附于呼吸道粘膜发挥局部作用 小分子由呼吸道粘膜或肺泡上皮细胞吸收小分子由呼吸道粘膜或肺泡上皮细胞吸收 气体和挥发性药物直接进入肺泡，吸收迅速气体和挥发性药物直接进入肺泡，吸收迅速 肺泡表面积大（肺泡表面积大（100-200m100-200m2 2）血流量大（肺毛细血管面积血流量大（肺毛细血管面积80m80m2
23、2）第35页，共112页。舌下、直肠给药舌下、直肠给药 局部给药局部给药 经皮给药：通过皮肤吸收产生局部或全身作用，经皮给药：通过皮肤吸收产生局部或全身作用，药物吸收缓慢，作用持久药物吸收缓慢，作用持久 经粘膜经粘膜 吸收快于皮肤吸收快于皮肤 口腔、鼻、支气管、直肠、阴道口腔、鼻、支气管、直肠、阴道 皮下缓释给药皮下缓释给药第36页，共112页。影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素药物理化性质和剂型药物理化性质和剂型首过消除首过消除给药途径给药途径 甘露醇甘露醇 ivgtt,po 硫酸镁硫酸镁 ivgtt,po药物药物/食物相互作用食物相互作用Environmental pHBlood flo
24、w to the absorption siteTotal surface area available for absorptionContact time at the absorption surfaceExpression of P-glycoprotein第37页，共112页。药物吸收定量参数 达峰时间（达峰时间（Tmax）达峰浓度（达峰浓度（Cmax）曲线下面积（曲线下面积（AUC）生物利用度（生物利用度（F）第38页，共112页。2.分布分布（Distributation)药物从血循环到达全身各个组织的过程药物从血循环到达全身各个组织的过程 规律：规律：1.1.先先“分布分布”，
25、然后，然后“再分布再分布”2.2.分布部位存在选择性分布部位存在选择性3.3.在血液循环和器官组织中浓度可达动态在血液循环和器官组织中浓度可达动态平衡平衡 前者间接反映靶器官药物浓度前者间接反映靶器官药物浓度 后者决定药物效应和毒性强弱后者决定药物效应和毒性强弱 血药浓度预测疗效强弱血药浓度预测疗效强弱第39页，共112页。第40页，共112页。第41页，共112页。Factors modulating drug distribution:第42页，共112页。第43页，共112页。血浆蛋白结合血浆蛋白结合(Plasma protein binding)DPPTKD+DDl可逆性（Rl可饱和性
26、（lDP（Non-permeable）不能透过细胞膜，不能产生药效）不能透过细胞膜，不能产生药效 l非特异性和竞争性非特异性和竞争性(DP DP第44页，共112页。第45页，共112页。强力结合药强力结合药 被置换药被置换药 结果结果 长效磺胺药、水杨酸类长效磺胺药、水杨酸类保泰松、水杨酸类、苯妥英钠保泰松、水杨酸类、苯妥英钠乙胺嘧啶乙胺嘧啶速尿磺胺类、水杨酸类速尿磺胺类、水杨酸类 磺酰脲类降血糖药磺酰脲类降血糖药 香豆素抗凝血药香豆素抗凝血药奎宁奎宁甲氨喋呤甲氨喋呤 血糖过低血糖过低 凝血时间延长、出血凝血时间延长、出血奎宁奎宁毒性增强毒性增强甲氨喋呤毒性增强甲氨喋呤毒性增强 对血浆蛋白质
27、结合有相互作用的药物对血浆蛋白质结合有相互作用的药物第46页，共112页。思考 血浆蛋白结合率高的药物药量增加超过蛋白结合能力后，再增加药量，则.?血浆蛋白结合率高的药物联合应用时,.?血浆蛋白含量降低或变质后,.?第47页，共112页。绝大多数药物采用此方式绝大多数药物采用此方式 扩散速度与脂溶性正相关扩散速度与脂溶性正相关 药物还需同时具有水溶性药物还需同时具有水溶性 受药物理化性质和受药物理化性质和pHpH影响影响 分子量小分子量小 脂溶性高脂溶性高 非解离型非解离型 极性小的极性小的 容易透过容易透过 存在离子障存在离子障(ion trapping)(ion trapping)现象现象
28、简单扩散简单扩散脂溶性扩散脂溶性扩散第48页，共112页。A +H+HAHAH+A A HA10pH-pKa=pH=7pH=4 11102 105色甘酸钠色甘酸钠(Cromolyn Sodium)：pKa-2,酸性酸性=107-2=105 A HA10pH-pKa=104-2=102总量总量100001总量总量101第49页，共112页。第50页，共112页。弱酸性药物弱酸性药物在酸性的环境中解离少在酸性的环境中解离少,容易透过容易透过细胞膜细胞膜在碱性的环境中解离多在碱性的环境中解离多,不容易不容易透过细胞膜透过细胞膜弱碱性药物弱碱性药物在酸性的环境中解离多在酸性的环境中解离多,不容易透不容
29、易透过细胞膜过细胞膜在碱性的环境中解离少在碱性的环境中解离少,容易透过容易透过细胞膜细胞膜第51页，共112页。弱酸性药物苯巴比妥中毒弱酸性药物苯巴比妥中毒,用碳用碳酸氢钠解救的理论依据？酸氢钠解救的理论依据？问题：问题：第52页，共112页。血脑屏障血脑屏障(Blood-brain barrier,BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞构成第53页，共112页。大分子、脂溶度低的药物难透过大分子、脂溶度低的药物难透过有中枢作用的药物脂溶度高有中枢作用的药物脂溶度高 也有载体转运，如葡萄糖可通过也有载体转运，如葡萄糖可通过 可变：炎症时，通透性可变：炎症时，通透性，大剂量青，大剂量青霉素有效霉素有效
30、血脑屏障血脑屏障(Blood-brain barrier,BBB)第54页，共112页。Plasma and cerebrospinal fluid concentrations of thienamycin following an intravenous dose(25 mg/kg)in normal or meningitis rabbits55第55页，共112页。代谢（生物转化,Metabolism,Biotransformation）：Animals have evolved complex systems that detoxify foreign chemicals(xenob
31、iotics)部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾 步骤：分两步反应，Phase I and phase II Both phases decrease lipid solubility,thus increasing renal elimination56第56页，共112页。The kidney cannot efficiently eliminate lipophilic drugs that readily cross cell membranes and are reabsorbed in the distal convoluted tubules.Therefore,lipi
32、d-soluble agents must first be metabolized into more polar(hydrophilic)substances in the liver using two general sets of reactions,called Phase I and Phase II第57页，共112页。I期反应（Phase I）：氧化、还原、水解、引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II期反应（Phase II）：内源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物第58页，共112页。Phase I reactio
33、ns convert lipophilic molecules into more polar molecules by introducing or unmasking a polar functional group,such as OH or NH2.Phase I metabolism may increase,decrease,or leave unaltered the drugs pharmacologic activity.Reversal of order of the phases:Not all drugs undergo Phase I and II reactions
34、 in that order.For example,isoniazid is first acetylated(a Phase II reaction)and then hydrolyzed to isonicotinic acid(a Phase I reaction).第59页，共112页。60第60页，共112页。61 The two phases of drug metabolism第61页，共112页。I期反应（Phase I）are catabolic（氧化、还原、水解、引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)）t h e p r o d u c t s a r e
35、o f t e n m o r e chemically/pharmacologically reactive and hence,paradoxically,sometimes more toxic or carcinogenic than the parent drug often involve a monooxygenase system in which cytochrome P450 plays a key role62第62页，共112页。The cytochrome P450 monooxygenase system the enzymes are haem proteins
36、the reduced forms combine with carbon monoxide to form a pink compound with absorption peaks near 450 nm 选择性低 变异性、个体差异大 可被诱导或抑制63第63页，共112页。Examples of drugs that are substrates of P450 isoenzymes64Isoenzyme P450Drug(s)CYP1A2Caffeine,paracetamol(NAPQI),tacrine,theophyllineCYP2B6Cyclophosphamide,meth
37、adoneCYP2C8Paclitaxel,repaglinideCYP2C19Omeprazole,phenytoinCYP2C9Ibuprofen,tolbutamide,warfarinCYP2D6Codeine,debrisoquine,S-metoprololCYP2E1Alcohol,paracetamolCYP3A4,5,7Ciclosporin,nifedipine,indinavir,simvastatin第64页，共112页。Phase 2 reactions also normally terminate the biological activity of the dr
38、ug,although for drugs like morphine and minoxidil,glucuronide and sulfate conjugates,respectively,are more pharmacologically active than the parent Since the rate of conjugation is faster and the process leads to an increase in hydrophilicity of the drug,phase 2 reactions are generally considered to
39、 assure the efficient elimination and detoxification of most drugs第65页，共112页。Human CYP Enzymes Important in LiverMetabolism of Drugs a第66页，共112页。质子泵抑制剂(PPIs)的代谢CYP3ACYP2C19PPIs无活性代谢物第67页，共112页。CYP2C19活性状况决定PPI血药浓度第68页，共112页。我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比30.88%54.41%14.71%homEMhetEMPM第69页，共112页。药酶诱导药酶诱导(Induct
40、ion)：苯巴苯巴比妥、利福平，环境污染物等比妥、利福平，环境污染物等自身耐受性自身耐受性(引起耐药引起耐药)交叉耐受性交叉耐受性(同一药物代谢酶同一药物代谢酶的底物的底物)药酶抑制药酶抑制(Inhibition)：西米替丁、普罗地芬等竞争代谢途径而导致药物西米替丁、普罗地芬等竞争代谢途径而导致药物代谢酶被抑制。代谢酶被抑制。无诱导无诱导苯巴比妥诱导苯巴比妥诱导苯并芘诱导苯并芘诱导氯苯唑胺氯苯唑胺(骨松药骨松药)浓度（浓度（g/g组织）组织）时间（小时）时间（小时）大鼠，注射诱导剂大鼠，注射诱导剂2次次/日日 4日日药物代谢酶的活性可被诱导或抑制药物代谢酶的活性可被诱导或抑制第70页，共112
41、页。2009.012009.032013.05 The FDA,EMA,and CFDA issued warnings with regard to the concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors“合用某些质子泵抑制剂会降低氯吡格雷合用某些质子泵抑制剂会降低氯吡格雷的疗效，增加血栓不良事件，其中奥美的疗效，增加血栓不良事件，其中奥美拉唑对氯吡格雷的抑制作用最为明显。拉唑对氯吡格雷的抑制作用最为明显。”问题问题 奥美拉唑和氯吡格雷的作用机制各是什么？奥美拉唑和氯吡格雷的作用机制各是什么？奥美拉唑为何会影响氯吡格雷的疗效
42、？奥美拉唑为何会影响氯吡格雷的疗效？临床上为何特别关注药物间的相互作用？临床上为何特别关注药物间的相互作用？第71页，共112页。4.排泄排泄(Excretion)肾脏肾脏消化道消化道 肺肺 皮肤皮肤 唾液唾液 乳汁等乳汁等特点：多属被动转运，少数属于主动转运排泄或分泌器官中，药物浓度较高时既有治疗价值，又可能产生不良反应排泄器官功能变化对药物作用有影响第72页，共112页。酸性 碱性99%的H20和脂溶性药物尿尿 1ml/min肾小球滤过率肾小球滤过率(GFR)125ml/min血浆流量血浆流量 650ml/min 滤过 主动分泌 重吸收第73页，共112页。药物及代谢物肾脏排泄方式 肾小球
43、滤过 血液中绝大部分游离药物可被滤过 肾小管主动分泌 遵循主动运输规律：竞争、饱和.肾小管被动重吸收 符合被动转运规律：脂溶性、解离度小.改变尿液pH值影响重吸收第74页，共112页。由肾小管主动分泌排泄的药物第75页，共112页。尿液尿液pH值对药物排泄的影响值对药物排泄的影响第76页，共112页。LiverGutFeces excretionPortal vein胆汁排泄(biliary excretion)和肝肠循环(Enterohepatic recycling)Bile duct第77页，共112页。治疗胆道感染治疗胆道感染 有肝肠循环的药物有肝肠循环的药物作用明显延长作用明显延长中
44、止肝肠循环中止肝肠循环,促进药物排出促进药物排出,可解可解毒毒(如强心苷如强心苷)。意义意义:第78页，共112页。药物体内各过程的相互联系第79页，共112页。体内药物的药量-时间关系 Time course of drug concentration第80页，共112页。时时 间间口口 服服静脉注射静脉注射一、一次给药一、一次给药血浆药物浓度血浆药物浓度(mg/L)第81页，共112页。药物浓度-时间曲线 常用血浆药物浓度-时间曲线 药物及其代谢物体内过程之媒介 药物作用靶组织、靶器官、各种体液和组织中药物浓度与血中药物浓度保持一定的比例关系 采集样本较其他方便第82页，共112页。hrs
45、hrs峰浓度（峰浓度（CmaxCmax）一次给药后的最高浓度一次给药后的最高浓度 此时吸收和消除达平衡此时吸收和消除达平衡达峰时间（达峰时间（TmaxTmax）给药后达峰浓度的时间给药后达峰浓度的时间,多为多为2 2（1-31-3）hrshrsAUCAUC曲线下面积曲线下面积 单位：单位：ngng h/mL h/mL 反映药物体内总量反映药物体内总量Area under curvePlasma concentrationPlasma concentration第83页，共112页。(Constant repeated administration of drugs)（1）稳态血药浓度）稳态血药
46、浓度(Steady-state concentration)目的：多次给药使血药浓度达有效范围目的：多次给药使血药浓度达有效范围Css-max MEC第84页，共112页。Examples of drugs where therapeutic drug monitoring(TDM)of plasma concentrations is used 85CategoryExample(s)ImmunosuppressantsCiclosporine,tacrolimusCardiovascularDigoxinRespiratoryTheophyllineCNSLithium,several a
47、ntiepileptic drugsAntibacterialsAminoglycosidesAntineoplasticsMethotrexate第85页，共112页。药物在体内积蓄和从体内消除时程药物在体内积蓄和从体内消除时程 87.5%94%97%第86页，共112页。药物消除动力学 Elimination Kinetics第87页，共112页。体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化 一级消除动力学一级消除动力学(First order elimination kinetics)n=1 dC/dt=-kC零级消除动力学零级消除动力学(Zero ord
48、er elimination kinetics)n=0 dC/dt=kdC/dt=-kCnk：消除速率常数消除速率常数(Rate constant for elimination)血浆药物浓度血浆药物浓度时间时间零级零级一级一级零级零级一级一级第88页，共112页。dC dt=-k1C0 积积 分分 得得：Ct=C0e-kt 取取 自自 然然 对对 数数：InCt=lnC0 kt 换换 成成 常常 用用 对对 数数：logCt=logC0 k/2.303 t=log C0/Ct 2.303/k 若若 Ct=1/2 C0，t 即即 T1/2：T1/2=2 2.log303/k =0.301 2.
49、303/k =0.693/k 一、一级消除动力学一、一级消除动力学 转运（消除）速度与浓度差成正比转运（消除）速度与浓度差成正比t第89页，共112页。二、零级消除动力学二、零级消除动力学C Ct t=-k=-k0 0t+Ct+C0 0 t t1/21/2=0.5C=0.5C0 0/k/k0 0第90页，共112页。血浆药物浓度消除一半所需时间血浆药物浓度消除一半所需时间一、消除半衰期（一、消除半衰期（Half-life,T1/2）零级消除动力学零级消除动力学:t1/2=0.5 C0/k一级消除动力学一级消除动力学:t1/2=0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(
50、斜率斜率)=-Ke/2.303时间（时间（h）时间（时间（h）血浆药物浓度血浆药物浓度血浆药物浓度血浆药物浓度单位时间消除药量与浓度成正比单位时间消除药量与浓度成正比半衰期不随浓度而变半衰期不随浓度而变单位时间消除药量不变单位时间消除药量不变半衰期随浓度而变半衰期随浓度而变第91页，共112页。一级与零级消除比较一级与零级消除比较一级一级零级零级衰减方式衰减方式恒比恒比恒量恒量肝药酶肝药酶不饱和不饱和饱和饱和半衰期半衰期不受药物初始不受药物初始浓度影响浓度影响与药物初始浓与药物初始浓度正相关度正相关第92页，共112页。药物代谢动力学重要参数 Important Parameters in P
