1、利拉鲁肽减少内脏脂肪 降糖之外，更多获益第1页，共41页。主要内容q 2型糖尿病应进行多因素综合管理q 内脏脂肪过多严重危害2型糖尿病患者的健康q 利拉鲁肽减少内脏脂肪给患者带来更多获益第2页，共41页。T2DM两大病理生理缺陷胰岛素抵抗和早相分泌缺失第3页，共41页。胰岛素抵抗与多种疾病相关第4页，共41页。肥胖可增加胰岛素抵抗程度 增加胰岛素抵抗增加胰岛素抵抗 损害损害细胞功能细胞功能 增加心血管疾病风险增加心血管疾病风险第5页，共41页。Chan et al.Diabetes Care 1994;17:961;Colditz et al.Ann Intern Med 2019;122:4
2、81肥胖可增加T2DM的发生风险校正年龄后的相对风险度BMI(kg/m2)100755025022 23 23-23.9 24-24.9 25-26.9 27-28.9 29-30.9 31-32.9 33-34.9 35+27.66.742.12.293.28.1第6页，共41页。监测指标目标值血糖(mmol/L)空腹非空腹3.9-7.210.0HbA1c(%)7.0血压(mmHg)1.01.3甘油三酯(mmol/L)1.7LDL-C(mmol/L)未合并冠心病合并冠心病2.62.07体重指数(kg/m2)24尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)0男性女性2.5(22mg/g)3.5(31m
3、g/g)尿白蛋白排泄率150国内外指南一致关注T2DM的综合管理1.Handelsman Y,at el,Endocrine practice,2019;17(suppl2),March/April;2.2019版中国2型糖尿病防治指南.2019 AACE指南：“以全面考虑糖尿病大血管及微血管并发症的预防为治疗目标”，而不仅关注“血糖的达标”综合性糖尿病管理方案包括：降糖、降压、调脂、体重管理和抗凝2019 CDS指南：应针对2型糖尿病患者采用科学、合理、基于循证医学的综合性治疗策略，包括降糖、降压、调脂、抗凝、控制体重和改善生活方式等治疗措施第7页，共41页。主要内容q 2型糖尿病应进行多因
4、素综合管理q 内脏脂肪过多严重危害2型糖尿病患者的健康q 利拉鲁肽减少内脏脂肪给患者带来更多获益第8页，共41页。2型糖尿病人群,肥胖/超重的患病率高于非糖尿病者%2型糖尿病患者中，90%同时合并肥胖/超重体重每增加1公斤，糖尿病发病风险升高9%1.Mokdad AH,et al.Diabetes Care.2000;23(9):1278-83;2.Parvez Hossain,et al.N Engl J Med.2019;356(3):213-5;3.China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group.PLoS ONE,2
5、019,8(3):e57319.20192019年,中国成人(20岁),n=46024超重(BMI24,28kg/m2),肥胖(BMI28kg/m2),内脏型肥胖(腰围男90cm,女85cm)第9页，共41页。肥胖可增加2型糖尿病和心血管疾病的发生风险1.Mokdad AH,et al.Diabetes Care.2000;23(9):1278-83;2.Parvez Hossain,et al.N Engl J Med.2019;356(3):213-5.3.Bogers et al.Arch Intern Med 2019;167:17208体重每增加体重每增加1公斤，糖尿病公斤，糖尿病发
6、病风险升高发病风险升高9%2型糖尿病患者中，型糖尿病患者中，90%合合并肥胖并肥胖/超重超重BMI每增加每增加5Kg/m2，冠心冠心病死亡率增加病死亡率增加30%第10页，共41页。中国中国2型糖尿病人群中：型糖尿病人群中：肥胖发病率为肥胖发病率为 24.3%内脏型肥胖发病率高达内脏型肥胖发病率高达 45.4%2型糖尿病患者的内脏型肥胖发病率更高China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group.PLoS ONE,2019,8(3):e57319.20192019年,中国成人(20岁),n=46024超重(BMI24,SATF
7、FA和和TG转化转化胰岛素的抑制脂解作用SATVAT酰化刺激蛋白VATSAT糖皮质激素受体VATSATLPL和和TG储存储存11-羟基类固醇脱氢酶VATSAT局部局部EF血管紧张素原VATSAT前脂肪细胞不同前脂肪细胞不同BPIL-6VATSAT炎症心血管风险炎症心血管风险纤溶酶原激活物抑制剂-1VATSAT心血管风险心血管风险瘦素分泌SATVATVAT的中枢神经调节降低的中枢神经调节降低胰岛素敏感性胰岛素敏感性脂联素分泌SATVAT胰岛素敏感性胰岛素敏感性内脏脂肪(VAT)与皮下脂肪(SAT)脂肪细胞的主要特点比较第19页，共41页。内脏脂肪通过大量游离脂肪酸损害细胞Haber et al
8、2019;Zraika et al 2019 FFA胰岛素抵抗胰岛素抵抗高甘油三酯血症高甘油三酯血症FFA:游离脂肪酸内脏&全身循环门脉系统短期短期刺激胰岛素分泌刺激胰岛素分泌 长期长期损害损害细胞分泌功能细胞分泌功能第20页，共41页。内脏脂肪增加，胰岛素抵抗程度加重Indulekha K,Clinical Biochemistry,2019;44:281287内脏脂肪不同四分位患者的胰岛素抵抗程度内脏脂肪不同四分位患者的胰岛素抵抗程度皮下脂肪不同四分位患者的胰岛素抵抗程度皮下脂肪不同四分位患者的胰岛素抵抗程度Log HOMA-IRLog HOMA-IR（177.8）（259.8）内脏脂肪（
9、cm2）皮下脂肪（cm2）p=0.040p=0.147 研究对象随机从研究对象随机从CURES 研究中选出研究中选出(Chennai Urban Rural Epidemiological Study,India),n=227内脏脂肪通过内脏脂肪通过CT测定测定第21页，共41页。Carey VJ.;et al.Am J Epidemiol,2019;145(7):614-9.随内脏脂肪增加，2型糖尿病发生风险增高腰围增大腰围增大(内脏脂肪增多内脏脂肪增多)是是2型糖尿病发生风险增高的重要预测指标型糖尿病发生风险增高的重要预测指标护士健康研究(1986-1994年),n=43581校正年龄、家
10、族病史、吸烟、运动以及饮食因素采用比例风险模型评估连续脂肪分布量的2型糖尿病发生风险变化程度96.424201612840相对风险腰围(cm)1.01.64.68.712.116.722.4第22页，共41页。Dagenais GR.;et al.Am Heart J 2019;149:54-60.校正相对风险1111.171.161.141.291.271.350.811.21.4心血管死亡心梗全因死亡分层1分层 2分层 3男性女性10398腰围分层(cm)随内脏脂肪增加，心血管事件风险增高HOPE研究,n=8802HOPE:Heart Outcomes Protection Evaluat
11、ion随访4.5年，校正BMI，年龄，吸烟，性别，心血管疾病，糖尿病，HDL-胆固醇，总胆固醇等因素第23页，共41页。体重降低10可以带来多重益处%全因死亡全因死亡糖尿病糖尿病死亡风险死亡风险肥胖相关肿肥胖相关肿瘤风险瘤风险空腹血糖空腹血糖 1.Williamson DF,et al.Am J Epidemiol 2019;141:1128-412.Lean MEJ,et al.Diabetic Med 1990;7:228-333.Anderson et al.J Am Coll Nutr 2019;22:3319第24页，共41页。降低体重可以延长2型糖尿病患者的预期寿命2型糖尿病患者:
12、确诊后第一年，每减少1kg体重，预期寿命增加3-4个月 体重减少10kg预计可恢复大约 35%的预期寿命Lean et al.Diabetes Metab 1990;7:22833从诊断后的预期寿命(年)前12个月体重的减少(kg)第25页，共41页。内脏脂肪减少可降低心血管代谢危险因子数日本人群,年龄48.010.5岁,BMI 24.22.9 kg/m2,N=2336采用腹部生物电阻抗分析(BIA)技术检测3个代谢危险因子：血压升高(SBP130mmHg 和/或 DBP85mmHg)、血脂异常(空腹或餐后甘油三酯分别1.69或2.27mmol/l 和/或 HDL-C1.04mmol/l)、血
13、糖异常/糖耐量受损(空腹或餐后血糖分别6.1或7.77mmol/l)内脏脂肪堆积而非肥胖显著增加危险因子数内脏脂肪堆积而非肥胖显著增加危险因子数1年后内脏脂肪减少与危险因子数变化显著相关年后内脏脂肪减少与危险因子数变化显著相关直接减少内脏脂肪的治疗可以改善血糖、血脂等心血管疾病的危险因子直接减少内脏脂肪的治疗可以改善血糖、血脂等心血管疾病的危险因子Diabetes Care.2019;30(9):2392-4.第26页，共41页。主要内容q 2型糖尿病应进行多因素综合管理q 内脏脂肪过多严重危害2型糖尿病患者的健康q 利拉鲁肽减少内脏脂肪给患者带来更多获益第27页，共41页。糖尿病早期治疗药物
14、对血糖、体重及内脏脂肪的作用HbA1c体重体重内脏脂肪内脏脂肪二甲双胍二甲双胍磺脲磺脲(SU)噻唑烷二酮噻唑烷二酮(TZD)DPP-4抑制剂抑制剂GLP-1受体激动剂受体激动剂1.Silvil E,JAMA.2019;287:360-72;2.AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm.Endocr Pract.2019;19:327-36.第28页，共41页。GLP-1降低体重的作用机制Holst.Physiol Rev.2019;87:140939.胃排空胃排空 胃酸分泌胃酸分泌 饱食感饱食感 饱食信号饱食信号 能量摄入能量摄入胃肠道胃
15、肠道中枢神经系统中枢神经系统第29页，共41页。原代肝细胞培养,GLP-1抑制脂肪合成酶的表达和活性,并增加脂肪酸氧化酶的表达Ben-Shlomo S.,et al.J Hepatol.2019,54(6):121423.脂肪合成关键酶：FAS：脂肪酸合成酶；SCD-1：硬脂酰辅酶A去饱和酶-1，抑脂肪酸氧化；转录因子：SREBP-1c，固醇调节元件结合蛋白-1c，促进脂肪合成，甘油三酯沉积；脂肪酸氧化酶：CPT1：肉毒碱棕榈酰转移酶-1，促进游离脂肪酸的氧化，抑制脂质沉积；蛋白分析：ACC：乙酰辅酶A羧化酶，促进脂肪合成，磷酸化（p-ACC）后失活。*P0.0001*P0.001*P=0.0
16、02*P0.0001*p=0.01脂肪合成关键酶及转录因子表达降低脂肪合成关键酶及转录因子表达降低脂肪酸氧化酶脂肪酸氧化酶CPT1表达增加表达增加脂肪合成酶脂肪合成酶ACC磷酸化磷酸化(失活失活)增加增加脂肪酸合成关键酶脂肪酸合成关键酶FAS表达下降表达下降第30页，共41页。病例报道:GLP-1RA显著降低肝脏脂肪含量Tushuizen M.E.,et al.Liver International,2019.26:10157.1H MRS:质子核磁治疗前治疗后腹部腹部MRI1H MRS 59岁男性岁男性,2型糖尿病型糖尿病 艾塞那肽艾塞那肽+二甲双胍治疗二甲双胍治疗44周周腹部腹部MRI和和
17、 1H MRS检测肝脂肪含量检测肝脂肪含量肝脂肪含量降低肝脂肪含量降低73%肝酶显著改善肝酶显著改善(ALT由由46降至降至20IU/L，下降，下降26IU/L)第31页，共41页。Daniel JC.,et al.PLoS ONE.2019;7(12):e50117.T2DM合并肥胖、肝脂肪变性合并肥胖、肝脂肪变性n=25(利拉鲁肽利拉鲁肽6例，艾塞那肽例，艾塞那肽19例例)GLP-1RA治疗治疗6个月个月1H MRS检测肝内脂肪检测肝内脂肪 治疗后肝内脂肪下降治疗后肝内脂肪下降42%患者根据治疗前肝内脂肪含量排列(%)肝内脂肪含量(%)治疗前治疗前治疗后治疗后GLP-1RA显著降低肝内脂肪
18、含量第32页，共41页。利拉鲁肽减少大鼠肠系膜(内脏)脂肪沉积1.Lykkegaard et al.Schizophr Res 2019;103:94103.奥氮平奥氮平/利拉鲁肽利拉鲁肽奥氮平奥氮平利拉鲁肽利拉鲁肽生理盐水生理盐水肠系膜脂肪肠系膜脂肪(g)大鼠的肠系膜脂肪与人的内脏脂肪相关大鼠的肠系膜脂肪与人的内脏脂肪相关1雌性SD大鼠(n=20)；奥氮平，抗精神病药，具有体重增加等作用第33页，共41页。利拉鲁肽能够显著且持久的降低体重Nauck M.,et al.Diabetes Obes Metab.2019;15(3):204-12.LEAD-2研究两年结果体重的变化(kg)利拉鲁肽
19、 1.2mg利拉鲁肽 1.8mg格列美脲安慰剂各组均与二甲双胍联用第34页，共41页。-4-3-2-10123组织重量的变化(kg)脂肪组织脂肪组织瘦组织瘦组织体重降低的2/3是脂肪组织的减少(利拉鲁肽1.8mg)利拉鲁肽降低体重主要减少脂肪组织Jendle et al.Diabetes Obes Metab.2009;11:116372.利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg安慰剂格列美脲LEAD-2研究研究第35页，共41页。利拉鲁肽主要减少内脏脂肪数据为均数标准差;*p0.05 vs.格列美脲+二甲双胍;n=160.Jendle et al.Diabetes Obes Metab.2009
20、;11:116372.体内脂肪变化体内脂肪变化DEXA(双能X-线吸收仪)扫描 利拉鲁肽 1.2 mg+二甲双胍利拉鲁肽 1.8 mg+二甲双胍-4-3-2-10123体内脂肪变化(kg)-1.6*-2.4*+1.1 kg-25-20-1550510-10内脏脂肪皮下脂肪体内脂肪变化百分比(%)-17.1*-16.4*-4.8-7.8*-8.5*+3.4 内脏脂肪内脏脂肪 vs.皮下脂肪皮下脂肪CT扫描格列美脲+二甲双胍第36页，共41页。腰围(cm)利拉鲁肽显著减小腰围Nauck et al.Diabetes Care.2009;32:8490.0.0-0.5-1.0-1.5-2.051%4
21、3%-2.5-3.0-3.51.51.00.5利拉鲁肽1.8 mg利拉鲁肽1.2 mg格列美脲安慰剂*p0.0001 与格列美脲相比LEAD-2研究研究平均值SD第37页，共41页。基线腰围越大，利拉鲁肽降低腰围(内脏脂肪)越多Zinman B,et al.Diabetes 2019;59(Suppl.1)(Abstract 1894-P).腰围变化(cm)基线腰围分层(cm)0-0.5-1.0-1.5-2.0-2.5-3.0-3.5-4.0 60-95.5 95.5-104 104-113.5 113.5-156.1 Q1 Q2 Q3 Q4P0.05P0.05P0.0001Liragluti
22、de 1.8mg：Q4 vs.Q1-3 all p0.01；Q3 vs Q1-2 all p0.05 Liraglutide 1.2mg：Q4 vs.Q1-2 all p0.01；Q3 vs Q1-2 all p0.05 利拉鲁肽降低腰围的作用与基线水平相关利拉鲁肽降低腰围的作用与基线水平相关荟萃分析荟萃分析：纳入LEAD1-6,Lira-DPP-4i研究治疗26周的数据第38页，共41页。利拉鲁肽治疗3周即显著减少腰围和内脏脂肪日本日本2型糖尿病伴肥胖患者型糖尿病伴肥胖患者20例例平均平均BMI:28.35.2kg/m2利拉鲁肽治疗利拉鲁肽治疗206.4天天治疗前后相比，腰围、腰臀比和治疗前
23、后相比，腰围、腰臀比和内脏脂肪面积显著降低内脏脂肪面积显著降低BMI,体重指数;W/H,腰/臀比;eVFA,评估内脏脂肪面积Inoue et al.Cardiovascular Diabetology 2019,10:109第39页，共41页。2019AACE最新指南:关注肥胖/超重和GLP-1受体激动剂AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm.Endocr Pract.2019;19:327-36GLP-1RA GLP-1RA AACE:美国临床内分泌专家协会推荐GLP-1受体激动剂作为仅次于二甲双胍的优先用药选择,以及二甲双胍联合用药的首选;阐明GLP-1受体激动剂疗效好、临床获益多、不良反应少。将肥胖/超重治疗列为糖尿病前期人群的一线治疗,强调减轻体重也可以降低血糖;糖尿病药物治疗，强调应首选体重增加危险低的药物。第40页，共41页。总结q 2型糖尿病在进行降糖治疗的同时应关注体重管理；q 内脏脂肪具有多重心血管代谢危害，是2型糖尿病发生发展的显著危险因素q 利拉鲁肽显著降低体重，主要减少内脏脂肪，为2型糖尿病患者带来降糖之外的更多获益；是AACE推荐的优先用药选择；第41页，共41页。
