1、第十二章第十二章 主讲：王珍琦主讲：王珍琦卫生部放射生物学重点实验室卫生部放射生物学重点实验室吉林大学吉林大学 放射生物学教研室放射生物学教研室20142014年年1111月月1717日日第1页，共155页。n放射肿瘤学基础或肿瘤放射生物学是放射生物学的重要分支，是放射肿瘤学基础或肿瘤放射生物学是放射生物学的重要分支，是在放射生物学研究的基础上，探讨肿瘤组织对电离辐射局部作用在放射生物学研究的基础上，探讨肿瘤组织对电离辐射局部作用的反应特点，为临床放射治疗提供理论基础，其目的是设计合理的反应特点，为临床放射治疗提供理论基础，其目的是设计合理的治疗方案，以提高射线对肿瘤的杀伤作用，减轻正常组织的
2、损的治疗方案，以提高射线对肿瘤的杀伤作用，减轻正常组织的损伤，从而提高肿瘤放射治疗的效率。伤，从而提高肿瘤放射治疗的效率。第2页，共155页。第一节第一节 肿瘤细胞动力学肿瘤细胞动力学 第二节第二节 肿瘤对电离辐射的反应肿瘤对电离辐射的反应第三节第三节 肿瘤放射敏感性肿瘤放射敏感性第四节第四节 放射治疗中的分次照射放射治疗中的分次照射第十二章第十二章 放射肿瘤学基础放射肿瘤学基础 第3页，共155页。前前 言言 n 研究肿瘤细胞群的增殖动力学，是观察细胞的运动，以研究肿瘤细胞群的增殖动力学，是观察细胞的运动，以形容一个形容一个细胞群的生长来说明肿瘤细胞总数的变化细胞群的生长来说明肿瘤细胞总数的
3、变化，而不是个体细胞，而不是个体细胞的循环；的循环；n 由于正常细胞群和肿瘤细胞群增殖动力学的差异，射线对它们产由于正常细胞群和肿瘤细胞群增殖动力学的差异，射线对它们产生不同的影响和损伤，通过改变影响因素，生不同的影响和损伤，通过改变影响因素，扩大损伤差异扩大损伤差异，为提，为提高肿瘤治疗疗效提供细胞学基础。高肿瘤治疗疗效提供细胞学基础。第4页，共155页。第一节第一节 肿瘤细胞动力学肿瘤细胞动力学 一、根据肿瘤细胞增殖动力学划分的细胞群一、根据肿瘤细胞增殖动力学划分的细胞群二、肿瘤细胞动力学参数二、肿瘤细胞动力学参数三、肿瘤细胞增殖动力学特点三、肿瘤细胞增殖动力学特点四、人类肿瘤的生长动力学
4、四、人类肿瘤的生长动力学第5页，共155页。第6页，共155页。一、根据肿瘤细胞增殖动力学划分的细胞群一、根据肿瘤细胞增殖动力学划分的细胞群 肿瘤是生物体内按自身规律增殖的细胞群，它的增殖不受机体的正常稳定控制系统约束。肿瘤是生物体内按自身规律增殖的细胞群，它的增殖不受机体的正常稳定控制系统约束。n增殖细胞增殖细胞（proliferating cell,P细胞细胞）：由活跃的具有由活跃的具有分裂增殖能力分裂增殖能力的细胞组成，是肿瘤体积增长的主要来源。增殖细胞占的细胞组成，是肿瘤体积增长的主要来源。增殖细胞占整个肿瘤细胞群体的比例称为整个肿瘤细胞群体的比例称为生长比例生长比例；能不断增殖的肿瘤
5、细胞称为；能不断增殖的肿瘤细胞称为克隆源性细胞克隆源性细胞（clonogenic cell），其特性是能够不断分裂增殖。），其特性是能够不断分裂增殖。n静止细胞静止细胞（quiescent cell,Q细胞细胞）：G0期细胞，保持生长能力，期细胞，保持生长能力，复发根源复发根源n由分化的终末细胞组成的细胞群由分化的终末细胞组成的细胞群：无增殖能力的衰老细胞，无增殖能力的衰老细胞，从肿瘤治疗角度看已死亡。从肿瘤治疗角度看已死亡。n由已死亡或正在死亡的细胞组成的细胞群由已死亡或正在死亡的细胞组成的细胞群：即将从细胞群内排除的细胞群即将从细胞群内排除的细胞群 第7页，共155页。第一节第一节 肿瘤细
6、胞动力学肿瘤细胞动力学 一、根据肿瘤细胞增殖动力学划分的细胞群一、根据肿瘤细胞增殖动力学划分的细胞群二、肿瘤细胞动力学参数二、肿瘤细胞动力学参数三、肿瘤细胞增殖动力学特点三、肿瘤细胞增殖动力学特点四、人类肿瘤的生长动力学四、人类肿瘤的生长动力学第8页，共155页。二、肿瘤细胞动力学参数二、肿瘤细胞动力学参数（一）细胞周期各时相的定量估算（一）细胞周期各时相的定量估算 （二）细胞周期各时相时间测定（二）细胞周期各时相时间测定第9页，共155页。有丝分裂指数有丝分裂指数（mitotic index,MI）有丝分裂时间占细胞周期时间的比例有丝分裂时间占细胞周期时间的比例 MI=Tm/Tc Tm为有丝
7、分裂时间；为有丝分裂时间；Tc为细胞周期时间为细胞周期时间 标记指数标记指数（labeling index,LI）DNA合成时间合成时间(Ts)占细胞周期时间占细胞周期时间(Tc)的比例的比例 LI=Ts/Tc（一）（一）细胞周期各时相的定量估算细胞周期各时相的定量估算二、肿瘤细胞动力学参数二、肿瘤细胞动力学参数第10页，共155页。LI的的3H-TdR法测定法测定第11页，共155页。二、肿瘤细胞动力学参数二、肿瘤细胞动力学参数（一）细胞周期各时相的定量估算（一）细胞周期各时相的定量估算 （二）细胞周期各时相时间测定（二）细胞周期各时相时间测定第12页，共155页。标记有丝分裂百分率法（标记
8、有丝分裂百分率法（PLM）：）：原理是对测定细胞进行脉冲标记、原理是对测定细胞进行脉冲标记、定时取材、利用放射自显影技术显示标记细胞，通过统计定时取材、利用放射自显影技术显示标记细胞，通过统计标记有丝分标记有丝分裂细胞百分数裂细胞百分数的办法来测定细胞周期的办法来测定细胞周期。（二）细胞周期各时相时间测定（二）细胞周期各时相时间测定二、肿瘤细胞动力学参数二、肿瘤细胞动力学参数第13页，共155页。Tc=TG1+Ts+TG2+Tm待测细胞经待测细胞经3H-TDR标记后，所有标记后，所有S 期细胞均被标记。期细胞均被标记。S期细胞经期细胞经G2期才进入期才进入M期，所以一期，所以一 段时间内段时间
9、内PLM=0。开始出现标记开始出现标记M期细胞时，表示处期细胞时，表示处 于于S期最后阶段的细胞，已渡过期最后阶段的细胞，已渡过G2 期，所以从期，所以从PLM=0到出现到出现PLM的时的时 间间隔为间间隔为TG2。S期细胞逐渐进入期细胞逐渐进入M期，期，PLM上升，上升，到达到最高点的时候说明来自处于到达到最高点的时候说明来自处于S 最后阶段的细胞，已完成最后阶段的细胞，已完成M，进入，进入 G1期。所以从开始出现到期。所以从开始出现到PLM达到达到 最高点（最高点（100%）的时间间隔就是）的时间间隔就是 TM。当当PLM开始下降时，表明处于开始下降时，表明处于S期最期最 初阶段的细胞也已
10、进入初阶段的细胞也已进入M期，所以期，所以 出现出现PLM到到PLM又开始下降的一段又开始下降的一段 时间等于时间等于TS。从从PLM出现到下一次出现到下一次PLM出现的时出现的时 间间隔就等于间间隔就等于TC，根据，根据 TC=TG1+TS+TG2+TM即可求出的即可求出的 TG1长度。长度。第14页，共155页。TG2TmTCTSTG1+TG2abcdefghiabcdefTc=TG1+Ts+TG2+Tm第15页，共155页。n待测细胞经待测细胞经3H-TDR标记后，所有标记后，所有S期细胞均被标记。期细胞均被标记。nS期细胞经期细胞经G2期才进入期才进入M期，所以一段时间内期，所以一段时
11、间内PLM=0。n开始出现标记开始出现标记M期细胞时，表示处于期细胞时，表示处于S期最后阶段的细胞，已渡过期最后阶段的细胞，已渡过G2期，所以从期，所以从PLM=0到出现到出现PLM的时间间隔为的时间间隔为TG2。n S期细胞逐渐进入期细胞逐渐进入M期，期，PLM上升，到达到最高点的时候说明来自处于上升，到达到最高点的时候说明来自处于S最后阶段最后阶段的细胞，已完成的细胞，已完成M，进入，进入G1期。所以从开始出现到期。所以从开始出现到PLM达到最高点（达到最高点（100%）的时间）的时间间隔就是间隔就是TM。n当当PLM开始下降时，表明处于开始下降时，表明处于S期最初阶段的细胞也已进入期最初
12、阶段的细胞也已进入M期，所以出现期，所以出现PLM到到PLM又开始下降的一段时间等于又开始下降的一段时间等于TS。n 从从PLM出现到下一次出现到下一次PLM出现的时间间隔就等于出现的时间间隔就等于TC，根据，根据TC=TG1+TS+TG2+TM即可求出的即可求出的TG1长度。长度。二、肿瘤细胞动力学参数二、肿瘤细胞动力学参数第16页，共155页。曲线峰值曲线峰值50%处水平距离处水平距离有把握确定的点只有有把握确定的点只有曲线峰值曲线峰值和和50%处水处水平距离平距离第一峰的宽度相当于第一峰的宽度相当于Ts:即由曲线上升段的即由曲线上升段的50%处到曲线下降段处到曲线下降段50%处之间的时间
13、。处之间的时间。整个周期时间整个周期时间Tc为相继两个峰值之间的时为相继两个峰值之间的时间。间。用另外的实验可计算有丝分裂指数（用另外的实验可计算有丝分裂指数（MI）。）。因为因为MI=Tm/Tc，Tc已知，所以已知，所以Tm可由可由计算求得。计算求得。从脉冲标记开始到曲线上升段从脉冲标记开始到曲线上升段50%处的时处的时间为间为TG2+Tm/2时间，因为时间，因为Tm已知，所以已知，所以可由计算求得可由计算求得TG2。此时，由于。此时，由于Tc及其它及其它各时相时间均已知，则可由前式求得各时相时间均已知，则可由前式求得TG1值值第17页，共155页。作作 者者细胞及组织（细胞及组织（h h）
14、TcTcTsTsTmTmTGTG2 2TGTG1 1BedfordBedford离体培养仓鼠细胞离体培养仓鼠细胞10106 61 11 12 2离本培养离本培养HeLaHeLa细胞细胞23238 81 13 31111SteelSteel大鼠乳癌大鼠乳癌BICR/A2BICR/A219198 8 1 12 28 8BICR/MIBICR/MI63631010 1 12 25050Quastler and Quastler and ShermanSherman小鼠小肠隐窝上皮小鼠小肠隐窝上皮18.7518.757.57.50.50.50.5 10.5 19.59.5Brown and Berry
15、Brown and Berry仓鼠颊囊上皮仓鼠颊囊上皮120 152120 1528.68.61.01.01.91.9108 140108 140化学诱发颊囊癌化学诱发颊囊癌10.710.75.95.90.40.41.61.62.82.8离体培养细胞和实验动物肿瘤细胞周期及其组成部分离体培养细胞和实验动物肿瘤细胞周期及其组成部分二、肿瘤细胞动力学参数二、肿瘤细胞动力学参数第18页，共155页。第一节第一节 肿瘤细胞动力学肿瘤细胞动力学 一、根据肿瘤细胞增殖动力学划分的细胞群一、根据肿瘤细胞增殖动力学划分的细胞群二、肿瘤细胞动力学参数二、肿瘤细胞动力学参数三、肿瘤细胞增殖动力学特点三、肿瘤细胞增
16、殖动力学特点四、人类肿瘤的生长动力学四、人类肿瘤的生长动力学第19页，共155页。三、三、肿瘤细胞增殖动力学特点肿瘤细胞增殖动力学特点n细胞周期时间细胞周期时间：不同类型肿瘤细胞的细胞周期时间（：不同类型肿瘤细胞的细胞周期时间（TC）不同；同一肿瘤在不同情）不同；同一肿瘤在不同情况下也有况下也有TC的不同。在人类肿瘤中，许多研究指出，细胞周期时间在的不同。在人类肿瘤中，许多研究指出，细胞周期时间在15h到到100 h，平均，平均2.3d。n生长分数生长分数（growth fraction）：）：细胞群体中有增殖能力的细胞数与细胞总数之比值：细胞群体中有增殖能力的细胞数与细胞总数之比值：上述的标
17、记指数（上述的标记指数（LI）大体上等于细胞群体的生长分数。尽管实体瘤因来源物种、）大体上等于细胞群体的生长分数。尽管实体瘤因来源物种、分化程度和组织类型不同，但大体处于分化程度和组织类型不同，但大体处于30%50%之间。之间。GF 有增殖能力的细胞数细胞群的细胞总数确定肿瘤生长速率主要考虑以下因素：确定肿瘤生长速率主要考虑以下因素：第20页，共155页。细胞丢失系数（细胞丢失系数（）：）：代表肿瘤潜在生长能力的丢失情况。代表肿瘤潜在生长能力的丢失情况。代表细胞丢失率与新的细胞产生率之比。代表细胞丢失率与新的细胞产生率之比。=1-Tp/TdTp:潜在肿瘤倍增时间，在此时间内，肿瘤体积增加一倍；
18、潜在肿瘤倍增时间，在此时间内，肿瘤体积增加一倍；Td：实际肿瘤倍增时间。实际肿瘤倍增时间。变化幅度大：变化幅度大：0-90%，细胞丢失是影响肿瘤生长的重要因素。，细胞丢失是影响肿瘤生长的重要因素。细胞的生长与丢失细胞的生长与丢失三、肿瘤细胞增殖动力学特点三、肿瘤细胞增殖动力学特点肿瘤的生长速率是细胞增殖与细胞丢失相肿瘤的生长速率是细胞增殖与细胞丢失相平衡平衡的结果。多数情况下，肿瘤的生长速率比的结果。多数情况下，肿瘤的生长速率比已知的肿瘤细胞周期时间和生长分数所应有的生长速率要已知的肿瘤细胞周期时间和生长分数所应有的生长速率要慢慢得多。这个差别是由于细得多。这个差别是由于细胞丢失所造成的。胞丢
19、失所造成的。第21页，共155页。n 细胞丢失细胞丢失 途径：途径：n营养不良性坏死营养不良性坏死 远离血管的细胞；远离血管的细胞；n细胞增殖死亡细胞增殖死亡n死于免疫打击死于免疫打击n转移转移n脱落脱落 n结论结论 如果细胞周期时间短、生长分数较高、细胞丢失少，那么肿瘤生长如果细胞周期时间短、生长分数较高、细胞丢失少，那么肿瘤生长较快较快。三、肿瘤细胞增殖动力学特点三、肿瘤细胞增殖动力学特点第22页，共155页。第一节第一节 肿瘤细胞动力学肿瘤细胞动力学 一、根据肿瘤细胞增殖动力学划分的细胞群一、根据肿瘤细胞增殖动力学划分的细胞群二、肿瘤细胞动力学参数二、肿瘤细胞动力学参数三、肿瘤细胞增殖动
20、力学特点三、肿瘤细胞增殖动力学特点四、人类肿瘤的生长动力学四、人类肿瘤的生长动力学第23页，共155页。四、人类肿瘤的生长动力学四、人类肿瘤的生长动力学n人体肿瘤的倍增时间差异很大人体肿瘤的倍增时间差异很大，随人而异。，随人而异。n相同组织类型相同组织类型的肿瘤发生在的肿瘤发生在不同病人不同病人身上，其生长速率有很大差异。身上，其生长速率有很大差异。n相反，发生在同一病人身体上的相反，发生在同一病人身体上的不同转移癌不同转移癌却具有却具有相近相近似的生长速率。似的生长速率。n同时观察到，肿瘤生长速率与同时观察到，肿瘤生长速率与组织学类型组织学类型之间也有一定的联系。之间也有一定的联系。倍增时间
21、依次为：胚胎瘤倍增时间依次为：胚胎瘤27 d，恶性淋巴瘤，恶性淋巴瘤29 d，肠系膜肉瘤，肠系膜肉瘤41 d，鳞状上皮癌，鳞状上皮癌58 d，腺癌，腺癌82 d。n倍增时间还似乎与倍增时间还似乎与分化程度分化程度有关，低分化癌通常增长较快。有关，低分化癌通常增长较快。n 90%肿瘤的细胞周期时间为肿瘤的细胞周期时间为15 125 h。n恶性细胞恶性细胞的的周期周期时间远比对应的正常组织细胞周期时间远比对应的正常组织细胞周期短短（源于迅速增殖的正常组织的肿瘤除外，（源于迅速增殖的正常组织的肿瘤除外，如白血病或胃肠道肿瘤则不在此列）。如白血病或胃肠道肿瘤则不在此列）。n与转移癌相比较，原发癌的生长
22、明显缓慢。与转移癌相比较，原发癌的生长明显缓慢。第24页，共155页。表表14-2 原发人体肿瘤与同体转移瘤倍增时间的比较原发人体肿瘤与同体转移瘤倍增时间的比较组织型组织型平均倍增时间，平均倍增时间，d原发肿瘤原发肿瘤肺转移瘤肺转移瘤鳞状上皮癌鳞状上皮癌81.8（97）58.0（51）腺腺 癌癌166.3（34）82.7（134）括号内为病人数括号内为病人数表中数据表明，与转移癌相比，原发癌的生长明显缓慢表中数据表明，与转移癌相比，原发癌的生长明显缓慢第25页，共155页。本次课内容本次课内容一、根据肿瘤细胞增殖动力学划分的细胞群一、根据肿瘤细胞增殖动力学划分的细胞群二、肿瘤细胞动力学参数二、
23、肿瘤细胞动力学参数三、肿瘤细胞增殖动力学特点三、肿瘤细胞增殖动力学特点四、人类肿瘤的生长动力学四、人类肿瘤的生长动力学第26页，共155页。重重 点点n肿瘤细胞增殖动力学特点肿瘤细胞增殖动力学特点第27页，共155页。要求掌握的内容要求掌握的内容一、解释下列术语：一、解释下列术语：有丝分裂指数（有丝分裂指数（MI），标记指数（，标记指数（LI），），标记有丝分裂百分率法（标记有丝分裂百分率法（PLM）,生长分数（生长分数（GF）,丢失系数丢失系数（）：）：二、回答下列问题：二、回答下列问题：试述试述决定肿瘤生长速率的因素决定肿瘤生长速率的因素.第28页，共155页。第一节第一节 肿瘤细胞动力学
24、肿瘤细胞动力学 第二节第二节 肿瘤对电离辐射的反应肿瘤对电离辐射的反应第三节第三节 肿瘤放射敏感性肿瘤放射敏感性第四节第四节 放射治疗中的分次照射放射治疗中的分次照射第十二章第十二章 放射肿瘤学基础放射肿瘤学基础 第29页，共155页。n由于正常细胞群和肿瘤细胞群（由于正常细胞群和肿瘤细胞群（cell population）在）在增殖动力学增殖动力学上上的差异，以及其在的差异，以及其在损伤恢复能力损伤恢复能力上、上、结构特点结构特点上的不同，使其对上的不同，使其对辐射反应不同辐射反应不同。也就是说，射线可以对这两种细胞群产生不。也就是说，射线可以对这两种细胞群产生不同的影响和损伤，并且可以通过
25、不同影响因素扩大损伤的差同的影响和损伤，并且可以通过不同影响因素扩大损伤的差距。认真研究肿瘤细胞对辐射反应的特点及其与正常细胞的距。认真研究肿瘤细胞对辐射反应的特点及其与正常细胞的差异，是提高肿瘤临床放射治疗效果的基础。差异，是提高肿瘤临床放射治疗效果的基础。前前 言言第30页，共155页。第二节第二节 肿瘤对电离辐射的反应肿瘤对电离辐射的反应一、肿瘤快增殖细胞反应肿瘤快增殖细胞反应二、肿瘤细胞群反应二、肿瘤细胞群反应三、肿瘤内血管的反应三、肿瘤内血管的反应四、照射后肿瘤组织的恢复与生长四、照射后肿瘤组织的恢复与生长五、肿瘤的辐射剂量五、肿瘤的辐射剂量-效应曲线效应曲线第31页，共155页。S
26、F是是D剂量照射后的细胞存活率，剂量照射后的细胞存活率，和和是常数。当是常数。当D=D2或或D=/时，细胞杀死与剂量成正时，细胞杀死与剂量成正比例和与剂量平方成正比例的组比例和与剂量平方成正比例的组成部分相等。既线性和二次细胞成部分相等。既线性和二次细胞杀灭的贡献相等时的剂量等于杀灭的贡献相等时的剂量等于与与的比值。的比值。参数参数代表起始代表起始斜率，决定低剂量照射下损斜率，决定低剂量照射下损伤的程度，参数伤的程度，参数代表效应代表效应的超线性部分，它的贡献随的超线性部分，它的贡献随剂量增加而加大。剂量增加而加大。当线性部当线性部分和二次方部分对杀灭的细分和二次方部分对杀灭的细胞贡献相等时其
27、剂量等于胞贡献相等时其剂量等于和和的比值，的比值，即即/。线性二次方程：线性二次方程：SF=e-D-D2第32页，共155页。一、肿瘤快增殖细胞反应肿瘤快增殖细胞反应n早反应组织早反应组织（early response tissue)亦称快更新组织（亦称快更新组织（fast renew tissue)，是指那些分裂、增殖活跃，是指那些分裂、增殖活跃，对射线早期反应强烈的正常组织和大多数肿瘤组织。早反应组织主要表现为急性反应，有些组织内的对射线早期反应强烈的正常组织和大多数肿瘤组织。早反应组织主要表现为急性反应，有些组织内的干细胞在放疗开始干细胞在放疗开始1 2 d内就开始增殖，一般为照射后内就
28、开始增殖，一般为照射后2到到3周开始再生，如周开始再生，如粘膜、小肠绒毛细胞、皮粘膜、小肠绒毛细胞、皮肤、骨髓和精原细胞肤、骨髓和精原细胞等。等。应适当延长放射治疗的时间应适当延长放射治疗的时间。因为治疗速度过快会引起早反应组织的严重反应，。因为治疗速度过快会引起早反应组织的严重反应，影响疗效。影响疗效。n晚反应组织晚反应组织（late response tissue)亦称慢更新组织亦称慢更新组织(slow renew tissue)，是一些已经分化的缓慢更新器官，是一些已经分化的缓慢更新器官，无再增殖能力，损伤后仅以修复代偿其正常功能的细胞组织，一般都有纤维细胞和其它结缔组织的过度生长，无再
29、增殖能力，损伤后仅以修复代偿其正常功能的细胞组织，一般都有纤维细胞和其它结缔组织的过度生长，形成广泛的纤维化。另外，还有内皮细胞的损伤，最终造成血供减少及器官特定功能的缓慢丧失。在晚反应形成广泛的纤维化。另外，还有内皮细胞的损伤，最终造成血供减少及器官特定功能的缓慢丧失。在晚反应正常组织中，正常组织中，肺脏、脊髓、膀胱、脑、肝脏、肾脏和骨骼组织肺脏、脊髓、膀胱、脑、肝脏、肾脏和骨骼组织受照射后的损伤往往由邻近细胞的复制（功能细胞进入分裂周期）来代受照射后的损伤往往由邻近细胞的复制（功能细胞进入分裂周期）来代偿，而不是干细胞分裂分化成终末细胞的结果。偿，而不是干细胞分裂分化成终末细胞的结果。如果
30、肿瘤周围是晚反应组织如果肿瘤周围是晚反应组织，则增加分次照射的次数，以得到，则增加分次照射的次数，以得到缩短缩短总治疗时间总治疗时间，加速治疗的目的。，加速治疗的目的。第33页，共155页。一、肿瘤快增殖细胞反应肿瘤快增殖细胞反应n大多数大多数肿瘤肿瘤都含有相当比例的快增殖细胞（都含有相当比例的快增殖细胞（fast proliferation cell），因此属于），因此属于早早反应组织反应组织，其反应类似于早反应的正常组织。，其反应类似于早反应的正常组织。n放射反应的速度并不能衡量肿瘤的放射敏感性。放射反应的速度并不能衡量肿瘤的放射敏感性。放射反应的速度取决于放射反应的速度取决于 肿瘤内克隆
31、原性细胞的增殖动力学肿瘤内克隆原性细胞的增殖动力学 肿瘤细胞的寿命。肿瘤细胞的寿命。n所有肿瘤一次照射后都有肿瘤体积的缩小所有肿瘤一次照射后都有肿瘤体积的缩小，照射前生长慢的肿瘤照射后体积缩小，照射前生长慢的肿瘤照射后体积缩小到最小的时间长，随后又有一个较前更快的生长使肿瘤体积再次增大，有到最小的时间长，随后又有一个较前更快的生长使肿瘤体积再次增大，有的肿瘤照射后的体积倍增时间比照射前加快的肿瘤照射后的体积倍增时间比照射前加快5倍，随后慢慢恢复到原来的增长倍，随后慢慢恢复到原来的增长速度。速度。第34页，共155页。第二节第二节 肿瘤对电离辐射的反应肿瘤对电离辐射的反应一、肿瘤快增殖细胞反应肿
32、瘤快增殖细胞反应二、肿瘤细胞群反应二、肿瘤细胞群反应三、肿瘤内血管的反应三、肿瘤内血管的反应四、照射后肿瘤组织的恢复与生长四、照射后肿瘤组织的恢复与生长五、肿瘤的辐射剂量五、肿瘤的辐射剂量-效应曲线效应曲线第35页，共155页。二、肿瘤细胞群反应二、肿瘤细胞群反应n肿瘤细胞群依其增殖动力学分为肿瘤细胞群依其增殖动力学分为增殖细胞增殖细胞、静止细胞静止细胞、由分化的终末由分化的终末细胞细胞组成的细胞群。肿瘤细胞受电离辐射照射后，有自己的、组成的细胞群。肿瘤细胞受电离辐射照射后，有自己的、与与正常细胞不同的反应系统正常细胞不同的反应系统，在不同肿瘤之间的反应也极为不同。这，在不同肿瘤之间的反应也极
33、为不同。这种对射线反应上的差别是临床上能够利用射线治疗肿瘤的理论基种对射线反应上的差别是临床上能够利用射线治疗肿瘤的理论基础。础。第36页，共155页。二、肿瘤细胞群反应二、肿瘤细胞群反应n多数肿瘤细胞周期较短，处于多数肿瘤细胞周期较短，处于增殖期增殖期的细胞较多，生长比率较大，对的细胞较多，生长比率较大，对射线敏感射线敏感，因此受，因此受致死性损伤或其它损伤较正常细胞多致死性损伤或其它损伤较正常细胞多。n 照射后细胞群内细胞照射后细胞群内细胞周期再分布周期再分布可以改变细胞群的敏感性。可以改变细胞群的敏感性。n正常细胞一般增殖比较缓慢，正常细胞一般增殖比较缓慢，PLDPLD明显；肿瘤细胞增殖
34、比较活跃，明显；肿瘤细胞增殖比较活跃，PLDPLD较少。较少。n分次照射之间的细胞分次照射之间的细胞再增殖再增殖可部分抵消照射的杀伤作用。可部分抵消照射的杀伤作用。n 有一些肿瘤增长较慢，是由于有一些肿瘤增长较慢，是由于细胞丢失细胞丢失率太高造成的。率太高造成的。n 肿瘤组织受照射缩小后，可能有肿瘤组织受照射缩小后，可能有再生长加速再生长加速现象，因此疗程不宜过长；现象，因此疗程不宜过长；n 肿瘤细胞受照后恢复较慢，实验肿瘤在照射后可见肿瘤细胞受照后恢复较慢，实验肿瘤在照射后可见G2期有期有显著延长显著延长，这可能是由，这可能是由于肿瘤组织内一部分细胞处于慢性乏氧状态，亚致死性损伤修复较慢的原
35、因。于肿瘤组织内一部分细胞处于慢性乏氧状态，亚致死性损伤修复较慢的原因。影响肿瘤细胞群对电离辐射反应的相关因素：影响肿瘤细胞群对电离辐射反应的相关因素：第37页，共155页。G2/M G1ESLSG1SG2M G2/M G1ESLS第38页，共155页。二、肿瘤细胞群反应二、肿瘤细胞群反应n结论结论：对人体肿瘤的观察发现细胞增殖率及细胞丢失率和放：对人体肿瘤的观察发现细胞增殖率及细胞丢失率和放射敏感性之间有明显的关系，凡平均射敏感性之间有明显的关系，凡平均生长速度快生长速度快、生长比例生长比例及及细胞更新率高细胞更新率高的肿瘤对放射较敏感。的肿瘤对放射较敏感。第39页，共155页。第二节第二节
36、 肿瘤对电离辐射的反应肿瘤对电离辐射的反应一、肿瘤快增殖细胞反应肿瘤快增殖细胞反应二、肿瘤细胞群反应二、肿瘤细胞群反应三、肿瘤内血管的反应三、肿瘤内血管的反应四、照射后肿瘤组织的恢复与生长四、照射后肿瘤组织的恢复与生长五、肿瘤的辐射剂量五、肿瘤的辐射剂量-效应曲线效应曲线第40页，共155页。三、肿瘤内血管的反应三、肿瘤内血管的反应肿瘤血管生成的过程肿瘤血管生成的过程第41页，共155页。肿瘤细胞产生肿瘤细胞产生肿瘤组织形成肿瘤组织形成肿瘤细胞的转移和浸润肿瘤细胞的转移和浸润原癌基因和抑癌原癌基因和抑癌基因突变基因突变分泌血管生长因子分泌血管生长因子分泌蛋白酶水解酶分泌蛋白酶水解酶第42页，共
37、155页。三、肿瘤内血管的反应三、肿瘤内血管的反应 肿瘤与血管生成的关系肿瘤与血管生成的关系：肿瘤组织大于肿瘤组织大于1mm1mm3 3时，需要生成新的血管为其继续增殖提供足够的时，需要生成新的血管为其继续增殖提供足够的氧气氧气和和营养营养物质，排除代谢产物，同时肿瘤细胞通过血管向四周组物质，排除代谢产物，同时肿瘤细胞通过血管向四周组织和器官侵入，发生织和器官侵入，发生转移转移。因此，新血管的生成是肿瘤迅速增殖和。因此，新血管的生成是肿瘤迅速增殖和转移的重要条件。转移的重要条件。第43页，共155页。三、肿瘤内血管的反应三、肿瘤内血管的反应n 首先，原来造成静脉和淋巴管闭塞的首先，原来造成静脉
38、和淋巴管闭塞的膨胀压力膨胀压力，以及可能存在的反射性循环，以及可能存在的反射性循环变慢或绞窄的病理变化，均能变慢或绞窄的病理变化，均能得到缓解得到缓解。n其次当肿瘤继续缩小时，组织中其次当肿瘤继续缩小时，组织中毛细血管密度增加毛细血管密度增加，可以使肿瘤内血管成份从，可以使肿瘤内血管成份从10%25%增加到增加到25%30%，反过来又可以使肿瘤细胞有，反过来又可以使肿瘤细胞有较好的血运及氧合较好的血运及氧合。n 肿瘤进一步缩小时，肿瘤进一步缩小时，毛细血管大多数会消失毛细血管大多数会消失，仅留一纤维瘢痕。，仅留一纤维瘢痕。放射抗拒放射抗拒的肿瘤，肿瘤细胞的丢失很可能是间接的后果。的肿瘤，肿瘤细
39、胞的丢失很可能是间接的后果。电离辐射引起肿瘤内血管的改变电离辐射引起肿瘤内血管的改变：第44页，共155页。第二节第二节 肿瘤对电离辐射的反应肿瘤对电离辐射的反应一、肿瘤快增殖细胞反应肿瘤快增殖细胞反应二、肿瘤细胞群反应二、肿瘤细胞群反应三、肿瘤内血管的反应三、肿瘤内血管的反应四、照射后肿瘤组织的恢复与生长四、照射后肿瘤组织的恢复与生长五、肿瘤的辐射剂量五、肿瘤的辐射剂量-效应曲线效应曲线第45页，共155页。四、照射后肿瘤组织的恢复与生长四、照射后肿瘤组织的恢复与生长 由于正常组织有自动稳定控制系统，因此每次照射后由于正常组织有自动稳定控制系统，因此每次照射后正常组织及肿瘤组织的恢复正常组织
40、及肿瘤组织的恢复及生长情况都不同：及生长情况都不同：n 正常组织受照射后正常组织受照射后细胞增殖周期细胞增殖周期的恢复较肿瘤细胞为快。的恢复较肿瘤细胞为快。实验实验肿瘤肿瘤照射后可见照射后可见G2期期有显著的延长有显著的延长，这是由于肿瘤组织内一部分细胞处于慢性乏氧状态，因此亚致死损伤的修复，这是由于肿瘤组织内一部分细胞处于慢性乏氧状态，因此亚致死损伤的修复较慢；较慢；n 照射后肿瘤可能有照射后肿瘤可能有暂时的加速生长暂时的加速生长，但这种生长速度比不上正常组织为填补损伤而出，但这种生长速度比不上正常组织为填补损伤而出现的增殖加速。现的增殖加速。n 肿瘤细胞群内的生长比例原来就较正常组织为大，
41、处于细胞周期活动的细胞多，肿瘤细胞群内的生长比例原来就较正常组织为大，处于细胞周期活动的细胞多，受致死损伤的就比正常组织多受致死损伤的就比正常组织多，受其它不同程度损伤的也较正常组织多。，受其它不同程度损伤的也较正常组织多。第46页，共155页。第二节第二节 肿瘤对电离辐射的反应肿瘤对电离辐射的反应一、肿瘤快增殖细胞反应肿瘤快增殖细胞反应二、肿瘤细胞群反应二、肿瘤细胞群反应三、肿瘤内血管的反应三、肿瘤内血管的反应四、照射后肿瘤组织的恢复与生长四、照射后肿瘤组织的恢复与生长五、肿瘤的辐射剂量五、肿瘤的辐射剂量-效应曲线效应曲线第47页，共155页。五、肿瘤的辐射剂量五、肿瘤的辐射剂量-效应曲线效
42、应曲线（一）（一）S形剂量形剂量-存活曲线存活曲线肿瘤局部控制率的正常组织并发症发生率与剂量的关系肿瘤局部控制率的正常组织并发症发生率与剂量的关系v即在较小剂量时无致死效应，即在较小剂量时无致死效应，v随着剂量增高，致死效应迅速增大；随着剂量增高，致死效应迅速增大；v在肿瘤致死效应约在肿瘤致死效应约80%90%处的照射处的照射剂量能使肿瘤细胞全部被消灭，剂量能使肿瘤细胞全部被消灭，v该剂量点以上，剂量显著增大而致该剂量点以上，剂量显著增大而致死效应只略为增高。死效应只略为增高。v当照射剂量达到一定数值虽可使肿瘤细当照射剂量达到一定数值虽可使肿瘤细胞全部死亡，但该剂量往往已超过正常胞全部死亡，但
43、该剂量往往已超过正常组织的耐受量。组织的耐受量。第48页，共155页。五、肿瘤的辐射剂量五、肿瘤的辐射剂量-效应曲线效应曲线第第1相（相（A）的存活率主要与肿）的存活率主要与肿瘤的瘤的有氧细胞有氧细胞有关；有关；第第2相（相（B）的存活率主要与）的存活率主要与乏乏氧细胞氧细胞有关。有关。表明有氧细胞的辐射敏感性比乏表明有氧细胞的辐射敏感性比乏氧细胞强。氧细胞强。（二）体内照射的剂量存活曲线（二）体内照射的剂量存活曲线WHT/Ht小鼠的鳞状上皮癌的存活曲线小鼠的鳞状上皮癌的存活曲线有氧细胞存活数乏氧细胞存活数肿瘤中的细胞总数存活率ABC第49页，共155页。五、肿瘤的辐射剂量五、肿瘤的辐射剂量-
44、效应曲线效应曲线n体内肿瘤照射后肿瘤细胞的存活曲线是双相性。体内肿瘤照射后肿瘤细胞的存活曲线是双相性。n 第一相的存活率主要与肿瘤的有氧细胞有关；第二相的存活率主要与乏氧细胞第一相的存活率主要与肿瘤的有氧细胞有关；第二相的存活率主要与乏氧细胞有关。有关。n小剂量照射小剂量照射死亡的细胞大部分是有氧细胞，乏氧细胞则死亡不多，所以死亡的细胞大部分是有氧细胞，乏氧细胞则死亡不多，所以存活率主要与有氧细胞的改变有关存活率主要与有氧细胞的改变有关；n 大剂量照射大剂量照射有氧细胞几乎全部死亡，所以在此情况下，有氧细胞几乎全部死亡，所以在此情况下，存活率主要取决于乏存活率主要取决于乏氧细胞的变化氧细胞的变
45、化。有氧细胞存活数乏氧细胞存活数肿瘤中的细胞总数存活率（二）体内照射的剂量存活曲线（二）体内照射的剂量存活曲线第50页，共155页。本次课内容本次课内容一、肿瘤快增殖细胞反应肿瘤快增殖细胞反应二、肿瘤细胞群反应二、肿瘤细胞群反应三、肿瘤内血管的反应三、肿瘤内血管的反应四、照射后肿瘤组织的恢复与生长四、照射后肿瘤组织的恢复与生长五、肿瘤的辐射剂量五、肿瘤的辐射剂量-效应曲线效应曲线第51页，共155页。要求掌握的内容要求掌握的内容一、一、解释下列术语：解释下列术语：早反应组织，晚反应组织早反应组织，晚反应组织二、回答下列问题：二、回答下列问题：n 试试述肿瘤的辐射剂量述肿瘤的辐射剂量-效应曲线的
46、特点。效应曲线的特点。第52页，共155页。第一节第一节 肿瘤细胞动力学肿瘤细胞动力学 第二节第二节 肿瘤对电离辐射的反应肿瘤对电离辐射的反应第三节第三节 肿瘤放射敏感性肿瘤放射敏感性第四节第四节 放射治疗中的分次照射放射治疗中的分次照射第十二章第十二章 放射肿瘤学基础放射肿瘤学基础 第53页，共155页。第三节第三节 肿瘤放射敏感性肿瘤放射敏感性一、肿瘤放射敏感性一、肿瘤放射敏感性二、影响人体肿瘤放射敏感性的因素二、影响人体肿瘤放射敏感性的因素三、放射敏感性的预测三、放射敏感性的预测 第54页，共155页。一、肿瘤放射敏感性一、肿瘤放射敏感性 肿瘤的组织来源不同对放射线的敏感程度不同肿瘤的组
47、织来源不同对放射线的敏感程度不同，起源于对放射线敏感组织的，起源于对放射线敏感组织的肿瘤，较起源于对放射线抗拒组织的肿瘤对放疗敏感程度高。恶性淋巴瘤、肿瘤，较起源于对放射线抗拒组织的肿瘤对放疗敏感程度高。恶性淋巴瘤、精原细胞瘤精原细胞瘤 肿瘤细胞的分化程度不同放疗敏感程度也不同肿瘤细胞的分化程度不同放疗敏感程度也不同，同一类肿瘤的分化程度越，同一类肿瘤的分化程度越差，即恶性程度越高，增殖能力越强，也即生长越快对放疗越敏感。如差，即恶性程度越高，增殖能力越强，也即生长越快对放疗越敏感。如级星形细胞瘤对放疗不敏感，而级星形细胞瘤对放疗不敏感，而和和级星形细胞瘤则相对敏感。级星形细胞瘤则相对敏感。肿
48、瘤生长方式对放疗敏感性也有影响肿瘤生长方式对放疗敏感性也有影响，凡向表面生长的肿瘤，如表浅型和，凡向表面生长的肿瘤，如表浅型和菜花型，对放疗较敏感，而向深部浸润生长的如浸润型和溃疡型肿瘤，敏感菜花型，对放疗较敏感，而向深部浸润生长的如浸润型和溃疡型肿瘤，敏感性差。性差。病程的早晚对放疗敏感也有影响病程的早晚对放疗敏感也有影响，早期肿瘤体积小，血运好、乏氧细胞少或无，对，早期肿瘤体积小，血运好、乏氧细胞少或无，对放疗敏感而易于被杀灭；当肿瘤已属晚期，体积增大，肿瘤血运较差，乏氧细胞增放疗敏感而易于被杀灭；当肿瘤已属晚期，体积增大，肿瘤血运较差，乏氧细胞增多，有时甚至出现中心部缺氧坏死、液化，放疗
49、敏感性则降低，治疗效果差。多，有时甚至出现中心部缺氧坏死、液化，放疗敏感性则降低，治疗效果差。肿瘤细胞的组织来源、分化程度、生长方式和病程早晚的不同可以影响放射肿瘤细胞的组织来源、分化程度、生长方式和病程早晚的不同可以影响放射敏感性：敏感性：第55页，共155页。一、肿瘤放射敏感性一、肿瘤放射敏感性放射感敏性放射感敏性肿瘤消失剂量肿瘤消失剂量肿瘤种类肿瘤种类高敏感性高敏感性肿瘤肿瘤20 40 Gy 如淋巴类肿瘤、精原细胞瘤和肾如淋巴类肿瘤、精原细胞瘤和肾母细胞瘤等母细胞瘤等放射中度敏感放射中度敏感肿瘤肿瘤 60 65 Gy 如大多数鳞癌、脑瘤和乳腺癌等如大多数鳞癌、脑瘤和乳腺癌等 放射低度敏感
50、放射低度敏感肿瘤肿瘤70 Gy以上以上 如大多数腺癌如大多数腺癌 放射不敏感放射不敏感（抗拒）肿瘤（抗拒）肿瘤 如纤维肉瘤、骨肉瘤和黑色素瘤如纤维肉瘤、骨肉瘤和黑色素瘤等等 第56页，共155页。第三节第三节 肿瘤放射敏感性肿瘤放射敏感性一、肿瘤放射敏感性一、肿瘤放射敏感性二、影响人体肿瘤放射敏感性的因素二、影响人体肿瘤放射敏感性的因素三、放射敏感性的预测三、放射敏感性的预测 第57页，共155页。前前 言言 影响肿瘤放射敏感性的差别还包括所处的影响肿瘤放射敏感性的差别还包括所处的微环境微环境，其中最重要的，其中最重要的就是肿瘤细胞的就是肿瘤细胞的氧合状态氧合状态，即乏氧细胞在肿瘤内的比例变化
