1、雷替曲塞雷替曲塞联合联合奥沙利铂奥沙利铂持续持续肝动脉肝动脉灌灌注注化疗化疗治疗治疗结直肠癌肝转移结直肠癌肝转移p 肝转移是结直肠癌最常见转移方式及主要的死亡原因肝转移是结直肠癌最常见转移方式及主要的死亡原因 20-25%的患者在确诊时已经出现肝转移的患者在确诊时已经出现肝转移 40-45%的患者随后也会发生肝转移的患者随后也会发生肝转移 尸解材料分析，结直肠癌死亡的病人肝转移高达尸解材料分析，结直肠癌死亡的病人肝转移高达6071%结直肠癌肝转移后其中位存活期结直肠癌肝转移后其中位存活期仅仅为为510个月个月 1p 仅有仅有1525%的结直肠癌肝转移可以接受外科手术治疗的结直肠癌肝转移可以接受
2、外科手术治疗 2p 目前结直肠癌肝转移的主要治疗方法还是以全身治疗为主目前结直肠癌肝转移的主要治疗方法还是以全身治疗为主的综合治疗的综合治疗 背景概述背景概述1.de Jong MC,Pulitano C,Ribero D,Strub J,Mentha G,Schulick RD,et al.Rates and patterns of recurrence following curative intent surgery for colorectal liver metastasis:an international multi-institutional analysis of 1669
3、patients.Ann Surg 2009;250:440-448.2.Morris EJ,Forman D,Thomas JD,Quirke P,Taylor EF,Fairley L,et al.Surgical management and outcomes of colorectal cancer liver metastases.Br J Surg 2010;97:1110-1118.p 肝动脉化疗栓塞治疗结直肠癌肝转移的机制肝动脉化疗栓塞治疗结直肠癌肝转移的机制 研究证实直径超过研究证实直径超过0.5-3.0cm的肿瘤主要由肝动脉供血的肿瘤主要由肝动脉供血 肿瘤局部化疗药物浓度更
4、高肿瘤局部化疗药物浓度更高 栓塞栓塞p 肝动脉化疗的方法肝动脉化疗的方法 外科手术埋置化疗泵外科手术埋置化疗泵 介入方法埋置动脉输液港介入方法埋置动脉输液港 介入方法留置导管介入方法留置导管 确保全肝灌注，且无肝外灌注确保全肝灌注，且无肝外灌注 背景概述背景概述p 肝动脉化疗优点与局限肝动脉化疗优点与局限 研究证实研究证实HAI有效率高有效率高，但不能延长生存，但不能延长生存1,2 研究证实研究证实HAI局部控制率高，局部控制率高，但肝外效果差但肝外效果差3-5 背景概述背景概述1.Meta-Analysis Group in Cancer.Reappraisal of hepatic art
5、erial infusion in the treatment of nonresectable liver metastases from colorectal cancer.J Natl Cancer Inst.1996;88:2528.2.Mocellin S,Pilati P,Lise M,Nitti D.Meta-analysis of hepatic arterial infusion for unresectable liver metastases from colorectal cancer:the end of an era?J Clin Oncol.2007;25:564
6、954.3.Kemeny NE,Niedzwiecki D,Hollis DR,Lenz H-J,Warren RS,Naughton MJ,et al.Hepatic arterial infusion versus systemic therapy for hepatic metastases from colorectal cancer:a randomized trial of efficacy,quality of life,and molecular markers(CALGB 9481).J Clin Oncol.2006;24:1395403.4.Auer RC,White R
7、R,Kemeny NE,Schwartz LH,Shia J,Blumgart LH,et al.Predictors of a true complete response among disappearing liver metastases from colorectal cancer after chemotherapy.Cancer.2010;116:15029.5.Elias D,Goere D,Boige V,Kohneh-Sharhi N,Malka D,Tomasic G,et al.Outcome of posthepatectomy-missing colorectal
8、liver metastases after complete response to chemotherapy:impact of adjuvant intra-arterial hepatic oxaliplatin.Ann Surg Oncol.2007;14:318894.背景概述背景概述p 肝动脉化疗联合全身化疗肝动脉化疗联合全身化疗 研究证实肝转移切除术后研究证实肝转移切除术后HAI联合全身化疗能抑制肝内复联合全身化疗能抑制肝内复 发、提高发、提高DFS 1 研究证实联合研究证实联合HAI在某种程度上能预防在某种程度上能预防II期或期或III期结直肠癌期结直肠癌 肝转移肝转移2,3
9、 背景概述背景概述1.Kemeny N,Capanu M,DAngelica M,Jarnagin W,Haviland D,Dematteo R,et al.Phase I study of adjuvant hepatic arterial infusion(HAI)with floxuridine(FUDR)and dexamethasone plus systemic oxaliplatin,5-fluorouracil and leucovorin in patients with resected liver metastases from colorectal cancer.An
10、n Oncol.2009;20:123641.2.Sadahiro S,Suzuki T,Ishikawa K,Yasuda S,Tajima T,Makuuchi H,et al.Prophylactic hepatic arterial infusion chemotherapy for the prevention of liver metastasis in patients with colon carcinoma:a randomized controlled trial.Cancer.2004;100:5907.3.Xu J,Zhong Y,Weixin N,Xinyu Q,Ya
11、nhan L,Li R,et al.Preoperative hepatic and regional arterial chemotherapy in the prevention of liver metastasis after colorectal cancer surgery.AnnSurg.2007;245:58390.背景概述背景概述p 肝动脉化疗的适应症肝动脉化疗的适应症 潜在可切除的结直肠癌肝转移潜在可切除的结直肠癌肝转移 肝转移切除术后联合全身化疗降低肝转移复发肝转移切除术后联合全身化疗降低肝转移复发 姑息控制肝转移姑息控制肝转移 p 5-FU,FUDRp Oxalipla
12、tin,Irinotecanp Pirarubicin,Doxorubicinp HAI of oxaliplatin with systemic chemotherapy with 5-fluorouracil plus leucovorinp Mitomycin C、Cisplatin、Gemcitabine、Melphalanp Raltitrexed(雷替曲塞雷替曲塞)肝动脉化疗药物选择肝动脉化疗药物选择雷替曲塞：喹唑啉叶酸盐类似物 雷替曲塞通过细胞膜还原型叶酸甲氨蝶呤载体被细胞主动摄取，而后在细胞内被叶酸基聚谷氨酸合成酶代谢为一系列多聚谷氨酸类化合物，该化合物通过抑制胸苷酸合成酶活性
13、，从而抑制细胞DNA的合成，并且该化合物能在细胞内潴留，长时间的发挥抗肿瘤作用。作用机制：雷替曲塞雷替曲塞氟尿嘧啶类药物 与雷替曲塞 靶点相同，作用机制不同嘧啶结合部位嘧啶结合部位胸苷酸合成酶胸苷酸合成酶（TSTS酶）酶）叶酸结合部位叶酸结合部位替加氟卡培他滨伊立替康奥沙利铂DNA合成雷替曲塞雷替曲塞谷氨酸盐非叶酸结构类似物抑制剂（嘧啶类）：非叶酸结构类似物抑制剂（嘧啶类）：UFTUFT，S-1S-1，CapecitabineCapecitabine,5-FU 5-FU叶酸结构类似物抑制剂叶酸结构类似物抑制剂：雷替曲塞等雷替曲塞等5-氟尿嘧啶雷替曲塞代谢途径细胞外代谢细胞内代谢作用方式作用于D
14、NA/RNA作用于DNA半衰期5-10min198h持续用药时间110-120h15min体外结直肠癌瘤株试验雷替曲塞对结直肠癌细胞系的抑制作用强于氟尿嘧啶IC50长期给药80nmol/L1.33.9nmol/LIC50短期给药150000nmol/L80nmol/L雷替曲塞与雷替曲塞与5-Fu5-Fu区别区别Conclusions:TOMOX and FOLFOX4 seem to have similar efficacy and are well tolerated in the first-line treatment for advanced CRC with different p
15、rofiles of toxicity.The convenient TOMOX regimen may offer an alternative to fluoropyrimidine-based regimens.王佳蕾、李进、秦叔逵等。临床肿瘤学杂志，2012,17（1）：6-11复发转移的大肠癌试验组：试验组：雷替曲塞雷替曲塞 奥沙利铂奥沙利铂 对照组：对照组：亚叶酸钙亚叶酸钙 5-Fu 奥沙利铂奥沙利铂 随机主要疗效指标：主要疗效指标：肿瘤客观有效率次要疗效指标：次要疗效指标：疾病控制率 疾病进展时间 总生存期试验结果客观有效率客观有效率 PFS PFS研究结论：研究结论：雷替曲塞组
16、初治病例中与5Fu/CF等效，复治病例中与5Fu相比为优效结果。同时可以延长PFS雷替曲塞联合奥沙利铂肝动脉灌注治疗晚期结直肠癌：一项回顾性研究n 入组患者：17例全身系统二线化疗（包括奥沙利铂、伊立替康、氟尿嘧啶）失败，不能进行手术切除的患者入组。n 方案：雷替曲塞3 mg/m2，1小时以上；随后奥沙利铂130 mg/m2,2小时以上，肝动脉灌注化疗；每3周一次。完成周期数：平均进行6个周期（范围1-15周期）研究结果：研究结果：总有效率为 65%，中位疾病进展时间为10.5个月。中位生存期为27.5个月。癌胚抗原血清水平癌胚抗原血清水平 PFS PFS时间和中位生存期时间和中位生存期 目前
17、研究结果目前研究结果Overall cohort(n=42)TOMOX(n=18)FOLFOX(n=24)P valueGender 0.7male291316female1358Age at fist TACE(year)5910.7609.15811.80.473Primary tumor site0.601right hemicolon1055left hemicolon321913Time to liver metastasis 0.508Synchronous281117Metachronous1477Primary tumor grade0.639Poor 633Well to m
18、od 361521Genetic condition0.459KRAS mutation853KRAS wild type21813unknown1358Extrahepatic metastasis0.927Present271215Absent1569Combined with other local treatment0.209Yes1064No321220Response,n(%)Treatment groupP valueFOLFOX(n=24)TOMOX(n=18)Partial response7(29.2)2(11.1)0.158Stable disease14(58.3)11
19、(61.1)0.856Progressive disease3(12.5)5(27.8)0.734p 目前随访目前随访18个月个月 TACE+HAIC:TOMOX 2.2 cycles,FOLFOX 2.1 cycles OS:TOMOX 20.6 months,FOLFOX 15.4 months,p=0.734 PFS:TOMOX 4.0 months,FOLFOX 6.6 months,p=0.215Adverse eventsTOMOX(n=18)FOLFOX(n=24)P valueAll gradesevereAll gradesevereHematologicalAnemia7(
20、39%)11(46%)0.212Leucopenia3(16%)12(50%)1(4%)0.026Neutropenia1(5%)6(25%)1(4%)0.094thrombocytopenia8(44%)13(54%)3(12%)0.533NonhematologicalElevation ofliver enzymes18(100%)9(50%)19(79%)7(29%)0.039Elevation of bilirubin17(94%)3(17%)23(95%)4(17%)0.834Nausea/vomiting14(78%)17(71%)0.839Asthenia13(72%)12(5
21、0%)0.414Neuropathy5(28%)7(29%)1(4%)0.921Pain 14(78%)7(39%)19(79%)13(54%)0.914Fever6(33%)11(46%)0.558病例一病例一病史病史n翟某某，男性，男性，59岁岁n2014年2月因便血在空军总医院行结肠镜检查提示：距肛门15cm进镜困难，突出肠腔。病理：中分化腺癌中分化腺癌。基因检测：KRAS基因突变基因突变。n腹部MRI可见肝多发转移。胸部CT提示为右肺下叶背段小结节灶，倾向良性。n2014-02-28行XELOX方案化疗1周期，联合安维汀2周期（2014-3-21，2014-4-11）。n2014-4-
22、28复查腹部MRI提示肝转移较前缩小n2014-06-06在我院结直肠外科行“腹腔镜乙状结肠癌根治腹腔镜乙状结肠癌根治术术”，术后病理：乙状结肠溃疡型中分化腺癌乙状结肠溃疡型中分化腺癌，分期：pT3N2bM1病史病史n2014-07-02复查腹部MRI提示肝转移增多、增大肝转移增多、增大n2014-07-22开始行XELOX方案化疗3周期n2014-09-26复查腹部MRI、2014-09-29复查腹盆腔CT提示肝转移较前增大、增多增大、增多（较大者约3624mm）n2014-10-22行第一次介入治疗第一次介入治疗，具体方案为：TACE（碘油15ml、艾达生40mg混悬液约15ml）+肝动脉
23、留管化疗（OXA 150mg IA h0-4、雷替曲塞雷替曲塞4mg IA h4-5）+靶向治疗（安维汀0.3g）n2014-11-14行第二次介入治疗第二次介入治疗，具体方案为：TACE（碘油5ml、艾达生40mg）+肝动脉留管化疗（OXA 150mg IA h0-4、雷替曲塞雷替曲塞4mg IA h4-5）+靶向治疗（安维汀0.3g）病史病史n2014-12-08复查腹部MRI示：“肝脏多发转移部分较前略缩小，部分同前，强化较前减低。肝脏、双肾多发囊肿同前。胸10椎体小灶同前，建议追查”n2014-12-17行第三次介入治疗第三次介入治疗，具体方案为：TACE（碘油2ml、艾达生40mg）
24、+肝动脉留管化疗（OXA 150mg IA h0-4、雷替曲塞雷替曲塞4mg IA h4-5）+靶向治疗（安维汀0.3g）n2015年4月16日查腹部MRI示肝脏转移瘤较前增多增大肝脏转移瘤较前增多增大，PD（介入后（介入后PFS 5.8个月）个月）n2015-05-13行第四次介入治疗第四次介入治疗，具体方案为：TACE（碘油5ml、艾达生40mg、明胶海绵颗粒）+肝动脉留管化疗（OXA 150mg IA h0-4、雷替曲塞雷替曲塞4mg IA h4-5）n2015-09-01复查腹部MRI提示多发肝转移较前增大，PD病史病史n2015-09-30行第五次肝介入治疗第五次肝介入治疗，具体方案
25、为：TACE（碘油7ml、艾达生40mg）+肝动脉留管化疗（OXA 150mg IA h0-4、雷替曲塞雷替曲塞4mg IA h4-5）n2015-11-18行第六次第六次介入治疗介入治疗，具体方案为：TACE（碘油、艾达生40mg）+肝动脉留管化疗（OXA 150mg IA h0-4、雷雷替曲塞替曲塞4mg IA h4-5）n2015-12-18腹盆部腹盆部CT，肝转移增大，肝转移增大、盆腔转移，盆腔转移，PDn2016-01-11、2016-01-25、2016-02-14、2016-02-29行4周期XELIRI方案+贝伐珠单抗治疗，具体：伊立替康（开普拓）180mg/m2,300mg
26、d1+卡培他滨（希罗达）1000mg/m2,1.5g bid d1-7+贝伐珠单抗5mg/kg，300mg d1，Q14dn2016-07-11复查腹部复查腹部CT提示肝转移进展，提示肝转移进展，PD2014-09-26腹部腹部MRI2014-09-29腹部腹部CT2014-10-22第一次介入治疗第一次介入治疗2014-11-14第二次介入治疗第二次介入治疗2014-12-08腹部腹部MRI，略缩小，略缩小SD2014-12-17第三次介入治疗第三次介入治疗2015-02-17腹部腹部MRI，缩小，缩小SD2015-04-16腹部腹部MRI，增多，部分增大、部分缩小，增多，部分增大、部分缩小
27、，PD2015-05-13第四次介入治疗第四次介入治疗2015-06-12腹部腹部CT2015-09-01腹部腹部MRI，增大，增大，PD2015-09-30第五次介入治疗第五次介入治疗2015-11-18第六次介入治疗第六次介入治疗2015-12-18腹盆部腹盆部CT，肝转移增大、盆腔转移，肝转移增大、盆腔转移，PD2016-02-29复查腹盆部复查腹盆部CT，缩小，缩小SD2016-05-04复查腹盆部复查腹盆部CT2016-07-11腹部腹部CT，PD2016-09-05腹部腹部CT，继续增大，继续增大日期日期CEA（ng/ml）CA199（U/ml）CA72.4（U/ml）CA242（
28、U/ml）2014-09-29201.6131.02014-10-21151.3247.916.112014-11-1433.6639.655.652014-12-174.7315.782.232015-02-173.8412.782015-05-12150.9342.77.462015-06-1613.6359.243.7534.42015-09-01206.7557.22015-09-29783.8169029.932015-10-12306.3114027.41299.42015-11-17393.2187430.22015-12-29400.0236427.94308.32016-01
29、-25476.8125718.572016-02-29168.0426.96.952016-05-06302.2975.66.332016-07-11122445852016-09-09892.227662016-10-08124739167.615.95201.6151.333.664.733.573.84150.939.3113.63206.7783.8306.3393.2400400476.8168302.21224892.21247020040060080010001200140014.6.614.7.414.9.2914.10.21 14.11.14 14.12.17 14.12.2
30、615.2.1715.5.1215.5.2715.6.1615.9.115.9.2915.10.12 15.11.17 15.12.2916.1.11 2016.1.25 16.2.2916.5.616.7.1116.9.916.10.8 CEA病例二病例二病史病史n袁某某，男性，66岁n2013-07体检发现便潜血阳性，2015-01月底出现一过性腹痛，2015-02-17就诊北京大学人民医院，化验发现血红蛋白77g/Ln腹盆部增强CT检查（2015-02-27）发现升结肠至横结肠肝曲肠壁增厚，肝脏多发占位，考虑结肠癌肝转移结肠癌肝转移n结肠镜检查进镜至横结肠右半即无法通过，病理诊断（201
31、5-03-06）为：（横结肠）活检标本：绒毛管状腺瘤伴重度非典型增生（高级别上皮内癌变），部分区域细胞密集，排列呈筛状，符合癌变符合癌变病史病史n2015-03-12、04-02于我院接受一线2周期奥沙利铂+卡培他滨方案化疗，具体：奥沙利铂（乐沙定）130mg/m2 200mg d1;卡培他滨（希罗达）1000mg/m2 1.5g早 2g晚 d1-14；q21d。2周期后评效：增大增大SDn2015-4-30行第一次肝脏动脉介入化疗栓塞术第一次肝脏动脉介入化疗栓塞术，奥沙利铂50mgn2015-05-27行第二次介入治疗第二次介入治疗，具体方案：TACE（超液化碘油10ml、艾达生40mg及栓
32、塞微球）+肝动脉留管化疗（肝动脉留管化疗：OXA 150mg IA h0-4，雷替曲塞雷替曲塞4mg IA h4-5）+靶向治疗（安维汀0.3g）病史病史n2015-07-08行第三次肝转移介入治疗第三次肝转移介入治疗，具体方案：TACE（超液化碘油5ml、艾达生40mg及栓塞微球）+肝动脉留管化疗（肝动脉留管化疗：OXA 150mg IA h0-4，雷替曲塞雷替曲塞4mg IA h4-5）n2015-08-06在我院外科全麻下行右半结肠切除术在我院外科全麻下行右半结肠切除术，术后病理为：结肠隆起型中分化腺癌，大小28.03.52.0cm；侵透浆膜层；可见脉管癌栓及神经侵犯；肠周淋巴结未见癌转
33、移（0/12）n2015-08-27化验CEA 48.59(ng/ml)，2015-08-31查腹部CT示：“结肠癌术后，肝转移较前明显进展明显进展”PD（介入后PFS 4个月个月）n2015-09-02行第四次介入治疗第四次介入治疗，具体方案：TACE（碘油3ml、艾达生40mg及栓塞微球）+肝动脉留管化疗（OXA 150mg IA h0-4，雷替曲塞雷替曲塞4mg IA h4-5）病史病史n2015-10-09行第五次介入治疗第五次介入治疗，具体方案：TACE（碘油10ml、艾达生40mg及明胶海绵颗粒）+肝动脉留管化疗（OXA 150mg IA h0-4，雷替曲塞雷替曲塞4mg IA h
34、4-5）+靶向治疗（安维汀0.3g）n2015-11-16复查腹部CT示：肝多发转移瘤，部分病灶内碘油沉积较前增多，体积相仿或较前缩小；肝右叶病灶内碘油沉积相对较少，多数病灶较前增大，呈融合状。n2015-11-18行第六次介入治疗第六次介入治疗，具体方案：TACE（碘油、艾达生40mg及栓塞微球）+肝动脉留管化疗（OXA 150mg IA h0-4，雷替曲塞雷替曲塞4mg IA h4-5）+靶向治疗（安维汀0.3g）n2015-11-25开始联合口服阿帕替尼靶向治疗病史病史n2016-01-08复查腹部CT示：肝多发转移，介入疗后，现大量碘油沉积未见明显活性高强化表现n2016-01-13行
35、第七次第七次介入治疗介入治疗，具体方案：TACE（艾达生20mg/栓塞微球）+肝动脉留管化疗（OXA 100mg IA h0-4，雷替曲塞雷替曲塞2mg IA h4-5）n2016-03-18行第八次第八次介入治疗介入治疗，具体方案：TACE（艾达生20mg、碘油6ml、栓塞微球、明胶海绵颗粒）+肝动脉留管化疗（雷替曲塞雷替曲塞4mg IA h0-1）n2016-05-30死亡死亡，介入后，介入后PFS 4个月个月，OS 13个月个月2015-04-23腹部腹部CT2015-04-30第一次介入第一次介入2015-05-27第二次介入第二次介入2015-07-06腹部腹部CT2016-07-0
36、8第三次介入治疗第三次介入治疗2015-08-28腹部腹部CT（升结肠术后升结肠术后），肝转移），肝转移PD2015-09-02第四次介入治疗第四次介入治疗2015-10-09第五次介入治疗第五次介入治疗2015-11-16复查腹部复查腹部CT，部分缩小、部分增大，部分缩小、部分增大，SD2015-11-18第六次介入治疗第六次介入治疗2016-01-07复查腹部复查腹部CT2016-01-13第七次介入治疗，肿瘤染色明显减少第七次介入治疗，肿瘤染色明显减少2016-03-14复查腹部复查腹部CT，肝内病灶为增大，肝内病灶为增大SD，腹膜弥漫增厚，腹膜弥漫增厚，考虑转移，综合评效考虑转移，综合
37、评效PD2016-03-18第八次介入治疗，肿瘤染色增多第八次介入治疗，肿瘤染色增多日期日期CEA（ng/ml）CA199（U/ml）CA72.4（U/ml）CA242（U/ml）2015-03-1123.5125.41133.92015-04-0223.5129.57137.92015-04-2329.9533.96131.72015-05-2541.0832.81138.62015-07-065.9217.14124.52015-08-048.7815.08143.410.92015-08-2748.592015-10-0887.9668.15620.32015-11-1633.955.6
38、1589.02015-12-1520.1035.97121.72015-12-3122.8345.61190.012.82016-01-1226.1652.68134.22016-02-0131.292016-03-0360.87110.2229.634.92016-03-15100.3205.5176.02016-04-2865.65200.5297.723.5123.5129.9541.085.928.7848.5987.9633.920.122.8326.1631.2960.87100.365.6502040608010012015.3.1115.4.215.4.2315.5.2515.7.615.8.415.8.2715.10.815.11.1615.12.1515.12.3116.1.1216.2.116.3.316.3.1516.4.28 CEA
