1、第八篇 风湿性疾病(Rheumatic diseases)第一章 总论 1、掌握风湿性疾病的定义、常见症状体征。2、熟悉风湿性疾病的范畴分类、临床特点。3、了解病因、发病机制、辅助检查及其防治原则。讲授目的和要求讲授主要内容概述范畴和分类病理病史采集和体格检查实验室和其他检查治疗展望1、什么是风湿性疾病？百姓心目中的风湿病自然界“风”、“湿”祖国医学的风湿概念“痹证”现代医学的风湿病风湿性疾病（Rheumatic Diseases）风湿性疾病（风湿性疾病（rheumatic diseaserheumatic disease）:是泛指影响骨、关节机器周围软组织，如肌肉、滑囊、肌腱、筋膜、神经等的
2、一组疾病。包括各种关节炎在内的弥漫性结缔组织病（CTD,diffuse connective tissue disease）.风湿性疾病发病率高、致残率高，危害人类健康的同时给社会和家庭带来沉重的经济负担。概 述 风湿病学科目前常用1983年美国风湿病协会所指定的分类方法，分为10大类100多种：1、弥漫性结缔组织病2、脊柱关节病3、退行性变4、与代谢和内分泌相关的风湿病5、和感染相关的风湿病6、肿瘤相关的风湿病7、神经血管疾病8、骨与软骨病变9、非关节性风湿病10、其他有关节症状的疾病范畴和分类弥漫性结缔组织病的特点1.自身免疫介导的疾病2.以血管和结缔组织慢性炎症的病理改变为基础3.累及多
3、系统4.异质性5.对糖皮质激素的治疗有一定反应6.慢性病程病理病名病名靶器官病变靶器官病变炎症性非炎症性骨关节炎关节软骨变性系统性硬化症皮下纤维组织增生类风湿关节炎滑膜炎强直性脊柱炎附着点炎干燥综合征唾液腺炎/泪腺炎多发性肌炎皮肌炎肌炎系统性红斑狼疮小血管炎血管炎病不同大小动静脉炎痛风关节腔炎症常见关节炎特点关节关节RAASOAGOUTSLE周围关节炎有有有有有起病缓缓缓急骤不定首发PIP/MCP/腕膝、髋、踝膝、腰、DIP第一着趾关节手关节或其他痛性质持续、休息加重休息加重活动加重剧烈、夜间重不定肿性质软组织为主软组织为主骨性肥大红肿热少见畸形常见部分小部分少见偶见演变对称多关节炎不对称下肢
4、少关节炎负重关节反复发作脊柱炎和骶髂关节病变偶有必有，功能受限腰椎增生，唇样变无无2、如何接诊风湿病患者？常见弥漫性结缔组织病的特异临床表现疾病疾病特异性表现特异性表现SLE颊部蝶形红斑，蛋白尿，溶血性贫血，血小板减少，多浆膜炎PSS口眼干，腮腺肿大，猖獗龋齿，肾小管酸中毒，高球蛋白血症DM上眼睑红肿，Gottron征，颈部V型充血，肌无力SSC雷诺现象，指端缺血性溃疡，硬指，皮肤肿硬失去弹性GPA鞍鼻，肺迁移性浸润影或空洞TA无脉，颈部、腹部血管杂音BD口腔溃疡，外阴溃疡，针刺反应病史采集和体格检查 风湿性疾病涉及多学科、多系统、多脏器，正确的风湿性疾病涉及多学科、多系统、多脏器，正确的诊断
5、依赖于详尽的病史采集、仔细的体格检查以及相应诊断依赖于详尽的病史采集、仔细的体格检查以及相应的辅助检查。的辅助检查。n发病年龄、性别、家族史。n伴随症状、系统表现。n病程的经过、起病情况。n内科系统查体。n皮肤、关节、脊柱、肌肉查体（皮疹、肌力、关节）。3、如何诊断风湿性疾病？实验室检查（慎重看待）n(一)常规检查 三大常规、肝肾功包括白细胞、溶血性贫血、血小板降低、蛋白尿、血沉、C反应蛋白、球蛋白、补体对于疾病诊断和病情判断非常有意义。n（二）特异性检查n1.自身抗体 风湿病的特点，产生了针对自身组织、器官、细胞成分的抗体。n 1）抗核抗体n 2）类风湿因子n 3）抗中性粒细胞胞质抗体n 4
6、）抗磷脂抗体n 5）抗角蛋白抗体1 1）抗核抗体（）抗核抗体（anti-nuclear antibodies,ANAanti-nuclear antibodies,ANA）其靶抗原是核酸、组蛋白、非组蛋白、磷脂及各种蛋白酶等多种物质，除细胞核外也在细胞质及细胞器中存在。根据抗原的分子理化特性和分布部位，分为抗DNA、抗组蛋白、抗核仁抗体及抗其他细胞成分抗体五大类。意义：有助于疾病的诊断，如抗Sm是SLE标记抗体；抗ScL-70 是SD的标记抗体，抗Jo-1是PM/DM的标记抗体。观察疾病活动度和治疗反应。研究发病机理。n荧光显微镜下ANA的染色型别n均质型：与抗组蛋白和抗DNA有关。n斑点型：
7、与抗ENA有关。n周边型：与抗dsDNA有关。n核仁型：4-6sRNA。n着丝点型：在CREST中出现。2)2)类风湿因子（类风湿因子（Rheumatoid factorRheumatoid factor，RFRF）n抗人或动物的IgG的FC片段抗体。其本身是免疫球蛋白，因此，RF有IgG、IgM、IgA型等。RF无种族和种属特异性。是诊断RA的标准之一，不是唯一标准，并非RA特有，多种结缔组织病（SLE，SD，SS，PM/DM）感染疾病（SBE，TB，hepatitis）,肝硬化，弥漫性肺纤维化，结节病等均可阳性，作为血清阴性脊柱关节病区分标准，正常人2%阳性，老年人可达5%阳性，病后半年才
8、产生，有关节外表现者，滴度高。持续高滴度RF预示疾病严重，预后差。n3 3）抗中性粒细胞胞浆抗体（）抗中性粒细胞胞浆抗体（Anti-Neutrophil Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibody,ANCACytoplasmic Antibody,ANCA）n靶抗原为中性粒细胞胞质的多种成分，其中以丝氨酸蛋白酶-3（PR3）和髓过氧化物酶（MPO）与血管炎关系密切。cANCA主要与肉芽肿性多血管炎（GPA）相关，少数结节性多动脉炎也可阳性。pANCA在嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）和显微镜下多血管炎（MPA）中阳性。n4 4）抗磷脂抗体（）抗磷脂抗体（anti
9、phospolipid antibodies,APLantiphospolipid antibodies,APL）n其靶抗原为各种带负电荷的磷脂。目前临床上检测心磷脂抗体、狼疮抗凝物、抗2-GP1抗体。这些抗体见于抗磷脂综合征、SLE等CTD及非CTD，主要引起凝血系统改变，临床上出现血栓形成、血小板减少和习惯性流产。n5 5）抗角蛋白抗体谱：）抗角蛋白抗体谱：其靶抗原为细胞质中的聚角蛋白微丝蛋白，该组抗体对RA特异性较高，且有助于早期RA的诊断。临床上检测抗核周因子（APF）、抗角蛋白(AKA)及抗环瓜氨酸多肽抗体(CCP)。病名病名ANA谱谱抗磷脂抗体抗磷脂抗体ANCA抗角蛋白抗抗角蛋白抗
10、体谱体谱SLE抗dsDNA抗组蛋白抗体抗SSA抗体阳性少见PSS抗SSA抗体抗SSB抗体阳性少见MCTD抗RNP抗体DM/PM合成酶（Jo-1）抗体SSCACA(抗着丝点抗体）抗抗体抗核仁抗体RAAPF/AKA/CCP系统性血管炎阳性GPAC-ANCAMPAP-ANCAEGPAP-ANAC2.2.人类白细胞抗原检测人类白细胞抗原检测:HLA-27疾病疾病HLA-B27发生发生率率有关节炎表现有关节炎表现HLA-B27发生率发生率骶髂关节炎患者骶髂关节炎患者HLA-B27发生率发生率炎性肠病10%10%60%银屑病10%20%60%幼年型慢性关节炎20%60%强直性脊柱炎90%疾病疾病阳性率阳性
11、率强直性脊柱炎90%Reiter综合征80%反应性关节炎80%虹膜炎50%RA,OA,正常人群10%n3.3.关节液检查关节液检查:白细胞计数有助于鉴别炎症、非炎症和化脓性关节炎。非炎症关节炎白细胞计数往往在2000/mm3以下；超过3000/mm3以上，中性粒细胞达50%以上，提示炎性关节炎；化脓性关节炎不仅外观呈脓性，且细胞计数更高。关节液中找到尿酸盐结晶或细菌培养阳性有助于痛风性关节炎或感染性关节炎的诊断。n4.4.病理检查：病理检查：意义大，肾活检、滑膜活检、唇腺活检、肌肉活检、皮肤活检。影像学检查nX-Ray：反映软组织病变、骨质疏松、关节间隙、侵蚀和脱位等关节损伤程度、病变进展速度
12、及对治疗的反应，应列为常规检查项目，并应定期复查。nCT：敏感性更高，骶髂关节、股骨头、胸锁关节、椎间盘等多层组织重叠的部位。nMRI：对骨、软骨及其周围软组织包括肌肉、韧带、肌腱、滑膜有特殊的成像，对软组织和关节软骨损伤、骨髓炎、缺血性骨坏死及早期骨破坏灵敏可靠。n超声：滑膜炎、血流、软骨及检测病情变化。n另外评估其他脏器有重要意义。4、如何治疗？n目的：改善预后，保护关节脏器的功能，缓解症状，提高生活质量。n措施：一般治疗（教育、生活方式、物理治疗、锻炼、对症治疗），药物治疗（NSAID、糖皮质激素、DMARDS、生物制剂），手术治疗（矫形、滑膜切除、关节置换）。非甾体类抗炎药（NSAID
13、）n具有抗炎、止痛、退热、消肿作用。选择性COX-2抑制剂（如昔布类）与传统的NSAIDs比，能明显减少胃肠道不良反应。n其他不良反应：肾脏、外周血细胞减少、凝血障碍、再生障碍性贫血、肝损害等。n剂型、剂量个体化。n避免两种或两种以上NSAIDs同时服用，只有在一种NSAIDs足量使用1周后无效才更改为另一种。n不能更改病程和预防关节破坏。糖皮质激素n具有强大的抗炎和免疫抑制作用，是治疗多种CTD的一线药物。据半衰期分为短效、中效、长效。n迅速减轻关节疼痛、肿胀。在关节炎急性发作、或伴有心、肺、眼和神经系统等器官受累的重症患者，剂量视病情而调整。n小剂量能缓解多数患者的症状，可作为DMARDs
14、起效前的“桥梁”作用，或疗效不满意时的短期措施。n治疗RA须纠正单用激素的倾向，应同时服用DMARDs。糖皮质激素可分为：激素激素血浆半衰期血浆半衰期(H)(H)生物半衰期生物半衰期(H)(H)短效短效(8-12H)(8-12H)可的松可的松氢化可的松氢化可的松0.50.51.3-2.01.3-2.08-128-128-128-12中效中效(12-36H)(12-36H)强的松强的松强的松龙强的松龙去炎松去炎松甲泼尼龙甲泼尼龙1.01.01.9-3.51.9-3.53.3+3.3+1.3-3.11.3-3.112-3612-3612-3612-3612-3612-3612-3612-36长效长
15、效(36-54)(36-54)地塞米松地塞米松倍他米松倍他米松1.8-3.51.8-3.55.0+5.0+36-5436-5436-5436-54分类分类剂量剂量糖皮质激素糖皮质激素受体占有率受体占有率小小剂量剂量泼尼松：泼尼松：7.5mg/日日 100mg/日日100%冲击冲击量量大于大于250mg/日泼尼松等效剂量（静脉）一日泼尼松等效剂量（静脉）一日或连续几日（不超过日或连续几日（不超过5日）日）100%糖皮质激素的剂量范围糖皮质激素的剂量范围不良反应及防治持续超生理剂量使用n医源性肾上腺皮质功能亢进症n感染n胃肠道n肌肉骨骼系统n水钠潴留和高血压n精神障碍或行为的改变n高血糖、蛋白质代
16、谢异常n对胎儿的影响n白内障停药后 医源性肾上腺皮质功能不全 反跳现象与停药症状改善病情抗风湿药药名药名作用机制作用机制柳氮磺吡啶肠道分解为5-氨基水杨酸和磺胺嘧啶，前者抑制前列腺素并清除吞噬细胞释放的炎性阳离子。关节炎患者服用12周后，周围血淋巴细胞减少。金制剂抑制单核-巨噬细胞分泌IL-1抗疟药通过改变细胞溶酶体的pH，减弱巨噬细胞的抗原递呈功能和IL-1的分泌，减少淋巴细胞活化青霉胺通过巯基改变T/NK/单核细胞受体性能，改变细胞反应性硫唑嘌呤干扰腺嘌呤/鸟嘌呤核苷酸的合成，使活化淋巴细胞合成生长受阻甲氨喋呤通过抑制二氢叶酸还原酶抑制嘌呤/嘧啶的合成，使活化淋巴细胞合成生长受阻来氟米特活性代谢产物抑制二氢乳酸脱氢酶抑制嘧啶核苷酸的合成，使活化淋巴细胞合成生长受阻环磷酰胺交联DNA和蛋白是细胞生长受阻吗替麦考酚酯活性代谢产物通过抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制鸟嘌呤核苷酸，使使活化淋巴细胞合成生长受阻环孢素通过抑制IL-2的合成和释放，抑制改变T细胞的生长和效应雷公藤多甙抑制淋巴细胞，抑制免疫球蛋白，抑制前列腺素生物制剂n通过基因工程制造的单克隆抗体，称之为生物制剂，是近十多年来疯风湿免疫领域最大的进展之一，目前应用于RA/记住关节炎/SLE等的治疗，这类药物是利用抗体的靶向性，通过特异性的阻断疾病发病中的某个重要环节而发挥作用。
