1、除菌过滤器的重复使用DisclaimerThis presentation is the copyright of Pall Corporation and no portion of this presentation may be copied,published,performed,or redistributed without the express written authority of a Pall corporate officer.2012 Pall Corporation提纲 重复使用定义 考虑因素 法规指南 案例研究 完整性测试局限 清洗 验证 结论定义“重复使用”多批
2、次使用 无需移动、冲洗、清洗、消毒或者再次灭菌 仅在批次间进行冲洗 批次间冲洗和再次灭菌 批次间冲洗、清洁和再次灭菌 间歇使用并批次间烘干何种应用 细菌发酵培养基或补料 细胞培养生物反应器培养基或补料 细胞培养基用血清 工艺用水 层析或洗滤用缓冲液 溶剂 消毒剂 其他工艺流体何种应用？（续）中间产物 终产品大体积非无菌 API 终产品大体积无菌 API 无菌灌装验证用培养基 最终灭菌注射剂 无菌灌装的无菌注射剂 SVP,LVP 无菌灌装的无菌局部和眼科用药考虑因素 工艺要求和风险“除菌”过程还是微生物污染水平控制?工艺流体还是产品?工艺流程中的位置(包括双重过滤)?冲洗、清洗及再灭菌条件?溶出
3、物和析出物残留？批后/清洗后残留、内毒素 验证 工艺风险 VS 重复使用经济性法规性指南使用/重复使用除菌过滤器：非无菌 API或非无菌制剂 没有讨论 工艺流体和中间体 没有讨论 无菌API和无菌制剂 被无菌药 GMP所涵盖 无菌药 GMP可以指导未涵盖的使用/重复使用除菌过滤器应 用ICH ICH Harmonized Tripartite Guidance Q7 Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients（ICH Q7 API GMP）“该指南适用于生产用于人用药的API 产品。且仅适用于即
4、将 变成无菌之前的那些无菌API的生产。无菌API的灭菌和无菌 工艺不在此指南之列，但必须按当地药品GMP规范进行。”“设备应当建造得使其与原材料、中间体或API接触的表面不 得对中间体或API 的质量产生影响，以至于造成不符合官方 法规或其它已确定的规范要求的情形。”新版GMP附录2 原料药 第三章 设备 第十条设备的清洁应当符合以下要求：（一）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个 批次时，宜间隔适当的时间对设备进行清洁，防止污染物（如降解产物、微生物）的累积。如有影响原料药质量的残留 物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。FDA Title 21 Code of Federa
5、l Regulations(CFR)Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals Part 211.65(a):“设备应当建造得使其与组分、中间体或药品接触的表面不得 因与药品反应、添加或吸附而对药品的安全性、特性、浓度、质量或纯度产生影响，以至于造成不符合官方法规或其它 已确定的规范要求的情形。”EMA EU GMP Part I Chapter 3 Premises and Equipment 厂房与设备 3.39 生产设备不得对药品产生任何危害。与药品直接接触的 生产设备表面不得因与药品发生化学反应、吸附
6、药品或向药 品中释放物质而影响药品的质量和造成任何危害。新版GMP 正文 第五章 设备 第二节 设计和安装 第七十四条 生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或 消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药 品中释放物质。FDA FDA Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing-Current GMP (September,2004)无菌药品工业指南 每批使用之后，除菌过滤器通常应当被丢弃。但是，如果可 以证明重复使用是有理由的
7、，那么需要进行可以体现最多处 理批次的验证。过滤后进行完整性检测是重要的，以发现可能在过滤过程中 发生的任何过滤器泄漏或穿孔。EMA EU GMP Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products(rev 2008)欧盟GMP 附录1 无菌药品 83.所有灭菌工艺均应被验证。84.任何灭菌工艺在投入使用前，必须采用物理检测手段和 生物指示剂，验证其对产品或物品的适用性及所有部位达到 了灭菌效果。114.同一个过滤器的使用不得超过一个工作日,除非经过验 证。115.过滤器不得因去除组分或释放物质而影响产品。新版GMP 附录1 无菌药品 第四十一条
8、 过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或 吸附作用而对产品质量造成不利影响。第六十二条 可采用湿热、干热、离子辐射、环氧乙烷或过 滤除菌的方式进行灭菌。每一种灭菌方式都有其特定的适用 范围，灭菌工艺必须与注册批准的要求相一致，且应当经过 验证。新版GMP 第六十三条 任何灭菌工艺在投入使用前，必须采用物理 检测手段和生物指示剂，验证其对产品或物品的适用性及 所有部位达到了灭菌效果。第七十五条 非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要 求：（四）过滤除菌工艺应当经过验证，（五）同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经 过验证，一般不得超过一个工作日。工业标准/推荐PDA TR26 Steriliz
9、ing Filtration of Liquid(2008)美注射剂协会，技术报告26号，液体除菌过滤 过滤器的重复使用通常不实际，也不推荐用于制药过程。但 是，如果重复使用一个除菌级过滤器，则需要证明有理由，重复使用的参数也应当验证。FDA 警告信#1无菌药品生产厂”未能对(xx)过滤器长期的重复使用期进行验证，过滤器用于 多种不同注射剂产品和批次。冲洗验证数据不充分不能支持 上批产品残留已被去除。“你们的反应（对483的）未能保证(xx)产品不包含源自前批 使用同一过滤器的不同产品的不可接受的残留。检查发现冲 洗验证数据不够充分，不能支持前批产品残留已被去除。我 们担心交叉污染的可能性。”
10、FDA,CDER Warning Letter,Sept.24,1999FDA 警告信#2无菌眼用制剂“根据检查报告，你们重复使用除菌过滤器，只要它们可以 达到供应商的完整性检测标准(xx）或者在你们内部规范的 50次之内。我们担心在重复使用和高压蒸汽灭菌50次之后的 过滤器的有效性。”“我们知道你们采用了（xx）方法在每批使用前和使用后进 行了过滤器的完整性检测。但是，为了证明50次重复使用的 适当性，我们希望看到使用产品完成的细菌截留验证，包括 初次使用和50次重复使用之后的。“此外，我们也不清楚你们是否进行了过滤器的溶出物和析 出物测试。如果你们有相关数据请提供。如果没有，让我们 知道你
11、们什么时候可以提供。”FDA,CDER Warning Letter,Aug.16,2005FDA 审评员（reviewer）Neil J.Sweeney,Ph.D.FDA/CDER/OGD Microbiology Team GPhA Fall Technical Conf.,Oct.2007 Topic:Sterility Assurance:Optimization of Sterility Assurance Submissions 题目：“无菌保证：优化无菌保证的意见”重复使用除菌过滤器 不鼓励用于无菌药品生产 API 生产中普遍存在 微生物截留验证 考虑多次灭菌和过滤过程 多批灭菌
12、/过滤循环后的过滤器完整性检测和细菌截留验证及API/成品的无菌性关联。Ref:N.Sweeney,PhD,2007 GPhA Fall Technical ConferenceFDA 483观察（10/08）在批记录中申明“请说明是否在产品生产中重复使用除菌过滤器”重复使用除菌过滤器：供应商的主张 液体除菌过滤器已倾向一次性使用 一些“重复使用”只是长时间一次性使用 多次蒸汽高压灭菌数据只显示通常的牢固程度，而且是 在供应商实验室条件下进行 重复灭菌的仅为未使用的、干净的过滤器 对于过滤器的重复使用，必须考虑和验证实际使用条件案例应用 无菌API（抗生素），溶剂原液 过滤器有限的化学兼容性
13、批间过滤器清洗 清洗剂的去除未验证 过滤器批间 SIP灭菌 清洗剂残留的影响未验证 最大重复使用次数后过滤器通过了完整性检测 没有产品批次不通过菌检案例评估多次使用后的滤芯进行细菌挑战 (B.diminuta，缺陷假单胞菌)最大清洗/灭菌/再使用循环次数后 证实有细菌穿透 未能符合“除菌级”标准 挑战前，后完整性检测通过!案例观察 重复使用后，仍然有高的细菌截留，但是，不能达到法规对 除菌过滤器的要求。工艺过程中的低微生物污染水平未达标截留实际工艺中 无细菌穿透 缺陷不能被完整性检测所探查案例完整性检测 完整性检测是除菌过滤的指示，难道不是吗?大多数情况下，是的 基于用未使用过的兼容的过滤器完
14、成的验证 有时，不是 重复使用时可能发生过滤器损坏危及截留性能 膜局部厚度降低使得细菌穿透变为可能 有可能不能被完整性检测所探察到案例膜降解打褶的顶端部位易受清洗剂或其残留及蒸气灭菌条件影 响。无法用膜片模拟。Outer CageCoreDrainage LayerSupport LayerFilter MediumFlow完整性检测方法的局限(1)泡点 仅指示了最大的穿透孔 和膜的厚度无关 如果缺陷/损坏并非发生于整个膜面上细菌穿透将能发生泡点检测探查不到完整检测方法的局限(2)前进流(扩散流)也对最大穿透孔敏感 基于全部膜厚度 如果缺陷/损坏并非发生于整个膜面上细菌穿透将能发生前进流可能升
15、高，但不足以指示局部缺陷细菌截留依赖于膜孔径和厚度用前进流或泡点确认膜完好前进流或泡点可探知大孔/泄漏/旁通缺陷前进流可探知全面变薄，但泡点不行前进流或泡点均不能探知局部变薄结论:重复使用验证 一次性使用，产品特定验证，包括最恶劣条件膜片 用膜片模拟重复使用过程并对最大使用循环次数重新验证 当模拟困难时.(例如：溶剂、清洗、使用者SIP)取得工艺使用后的滤芯 用滤芯进行挑战以验证最大重复使用循环后的膜化学兼容性，截留性和完整性检测之间的关联。清洁 有厚度，复杂结构0.2 m 过滤膜表面0.2 m 过滤膜横切除菌过滤器的清洁（1）复杂不是洗洗再用 所有残留物必须除去 来自整个系统包括管道、储罐、
16、阀门、过滤器 清洗剂也必须完全清洗 来自上游储罐和管道中的物质可能会停留在过滤器上并释放到 下个批次产品中 建立预先确定的清洁度标准 使用验证过的分析方法 建立适当的清洗方法 清洗后验证清洁度 就适宜的清洗方法咨询过滤器厂商除菌过滤器的清洁（2）工艺流体可能支持细菌生长 被截留的细菌可以降解，释放热源（内毒素）和其它残留物 残留的支持生长的营养物也是问题 堵塞的膜孔流体不易通过 限制了清洗溶液的到达 清洗液通过更开放的路径堵塞的(“脏的“)流道事实上没有受到影响 某种程度上，产品残留和清洗剂组分将一直留在过滤器上并释 放 残留物析出的可接受限 必须用经过验证的方法进行定义和测定除菌过滤器的清洁
17、（3）考虑要点:进料液细菌微生物污染水平 产品对细菌的生长支持性 过滤器堵塞情况 产品、组分和副产物因素 细菌的生长支持性 生物活性 残留物溶解抗性 残留物和过滤材质的结合性 无菌或抑菌的过滤器保存方法因此，重复使用吗？重复使用在某些情况下可能还是适合的 考虑对产品和患者的风险 考虑在工艺中与产品的接触和工艺中的位置 过滤器重复使用必须验证 产品特定的生物负荷模拟截留 工艺兼容性和完整性检测灵敏度 溶出物析出物残留(清洗)实验膜和使用后的过滤器 考虑风险成本+验证费用 vs.重复使用直观的经济好处，真的值得吗？文献Pharmaceutical Technology,Sterile Manufacturing,Aseptic Processing,2008 S6-S13
