1、第三十五章第三十五章 肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素类药物 ADRENOCORTICOSTEROIDS皮质激素是由肾上腺皮质细胞分泌的一类具有皮质激素是由肾上腺皮质细胞分泌的一类具有甾体母核的生物活性物质的总称甾体母核的生物活性物质的总称。激激 素：素：为所有内分泌腺体所分泌的生物活性物质。为所有内分泌腺体所分泌的生物活性物质。具有作用强大、活性高、用量小，具有广泛的生理调节作用。具有作用强大、活性高、用量小，具有广泛的生理调节作用。按生理功能分为按生理功能分为盐皮质激素盐皮质激素、糖皮质激素糖皮质激素、性激素性激素。具有多方面生理作用。具有多方面生理作用。临床所指仅为糖皮质激素临床所指仅
2、为糖皮质激素皮质结构及功能：皮质结构及功能：球状带球状带（盐皮质激素）（盐皮质激素）束状带束状带（糖皮质激素）（糖皮质激素）网状带网状带（性激素（性激素）（醛固酮；去氧皮质酮等）（氢化可的松；可的松等）（雄激素；少量雌激素）一、构效关系：一、构效关系：化化 构：构：特特 点：点：1)共同的有共同的有C3的酮基，的酮基，C20的羰基，的羰基，4.5的双键，的双键，C17的的 羟基；羟基；盐皮质素盐皮质素C17位上无羟基位上无羟基 2)C11上为酮基的属前体物，经肝还原转化才具活性；上为酮基的属前体物，经肝还原转化才具活性；3)C1-2为双键时，抗炎及对糖代作用强；为双键时，抗炎及对糖代作用强；4
3、)C9引入引入F，C6引入引入-CH3，抗炎强，抗炎强，H2O，NaCl代谢弱。代谢弱。由此获得了多种新型药物。由此获得了多种新型药物。糖糖 皮皮 质质 激激 素素(Glucocorticosteroids)分分 类类 1 1、天然类：、天然类：氢化可的松氢化可的松 hydrocortisonehydrocortisone 可的松可的松 cortisoncortison 2 2、人工合成类：氧化可的松衍生物。、人工合成类：氧化可的松衍生物。二、作二、作 用用 机机 制：制：GCS+GR(GCS+GR(胞质中胞质中)复合体复合体胞核胞核改变功能蛋白合成改变功能蛋白合成效应效应ZnZn配体结合区配
4、体结合区DNA结合区结合区Tau 1区区HSP90等结合区等结合区NC可分为三个功能区：可分为三个功能区：1 1、配体结合区：有与、配体结合区：有与GCSGCS结合位点；结合位点；2 2、DNADNA结合区：有二个结合区：有二个“锌指锌指”的特殊结合位点；的特殊结合位点；3 3、TauI()TauI()结合区：与转录调节和核移位有关。结合区：与转录调节和核移位有关。3)3)调调 节节 基基 因因 转转 录：录：GRGR在核内以二聚体形式存在在核内以二聚体形式存在与糖皮质激素反应与糖皮质激素反应成分的特异成分的特异DNADNA序列结合序列结合诱导或抑制基因转录诱导或抑制基因转录影响影响mRNAm
5、RNA及功能蛋白的合成。及功能蛋白的合成。糖皮质激素（糖皮质激素（GCS）基本作用模式）基本作用模式CBG：皮质激素转运球蛋白；：皮质激素转运球蛋白；S：糖皮质激素：糖皮质激素；R：糖皮质激素受体；：糖皮质激素受体；R*：激：激活的糖皮质激素受体；活的糖皮质激素受体；HSP：热休克蛋白；：热休克蛋白；IP：免疫亲和素：免疫亲和素RRIPIPSIPHSP70HSP90R*R*激素激素-受体受体二聚体（激活）二聚体（激活）R*R*DNAGRE转录复合体转录复合体（RNA聚合酶等）聚合酶等）pre-mRNAmRNA生物效应生物效应功能蛋白功能蛋白细胞浆细胞浆细胞核细胞核编辑编辑（不稳定）（不稳定）C
6、BGIPIPSSIPSSSSSS调节作用方式：调节作用方式：直接调节功能蛋白表达：直接调节功能蛋白表达：如脂皮素如脂皮素-1，细胞因子，细胞因子，NO、环氧酶、环氧酶-2 允许作用：允许作用：除自身调节外，同时能调节其他神经递质或激素发除自身调节外，同时能调节其他神经递质或激素发挥作用。如儿茶酚，挥作用。如儿茶酚，AT等等 快速作用：快速作用：如如GCS对对ACTH的负反馈，对神经细胞的电生理效的负反馈，对神经细胞的电生理效应只需数秒或数分钟时间。应只需数秒或数分钟时间。三、生理药理作用：三、生理药理作用：1 1、糖代谢：、糖代谢：加速糖原异生加速糖原异生 减慢葡萄糖的分解减慢葡萄糖的分解 降
7、低外周组织对葡萄糖的摄取和利用降低外周组织对葡萄糖的摄取和利用2 2、蛋白质代谢：、蛋白质代谢：促进皮肤、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白质分解促进皮肤、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白质分解 （大剂量）抑制合成（大剂量）抑制合成 影响生长发育、伤口愈合。影响生长发育、伤口愈合。负氮平衡负氮平衡血糖血糖3 3、脂代谢：、脂代谢：促进分解，抑制合成促进分解，抑制合成 血中游离脂肪酸增加，胆固醇含量增加血中游离脂肪酸增加，胆固醇含量增加 脂肪重新分布（向心性肥胖）。脂肪重新分布（向心性肥胖）。4 4、水、电解质代谢：、水、电解质代谢：长期大量用可致水钠潴留（排钾保钠）长期大量用可致水钠潴留（排钾保钠）抗抗VDVD的作
8、用，降低钙的的作用，降低钙的吸收，促进排泄吸收，促进排泄 导致低钙、低磷，骨质脱钙。导致低钙、低磷，骨质脱钙。5 5、抗炎作用抗炎作用：非特异性强，各种原因所致炎症反应均有效。非特异性强，各种原因所致炎症反应均有效。1)1)早期：早期：抑制渗出，缓解症状，改善全身状况。抑制渗出，缓解症状，改善全身状况。2)2)后期后期：抑制毛细管和成纤维抑制毛细管和成纤维C C增生。增生。延缓肉茅组织的形成，减轻后遗症。延缓肉茅组织的形成，减轻后遗症。抑制炎症体征的同时，也降低机体防御功能。抑制炎症体征的同时，也降低机体防御功能。机理：机理：1)1)抑制抑制炎症细胞炎症细胞功能：功能：抑制白细胞和巨噬细胞的渗
9、出和游走抑制白细胞和巨噬细胞的渗出和游走 抑制炎症相关细胞因子抑制炎症相关细胞因子(TNE)(TNE)表达及生物效应；表达及生物效应；抑制粘附分子及某些趋化因子的表达抑制粘附分子及某些趋化因子的表达 抑制炎症细胞向炎症部位的游走和聚集；抑制炎症细胞向炎症部位的游走和聚集；促进炎症细胞的凋亡。促进炎症细胞的凋亡。2)2)抑制抑制炎症介质炎症介质合成和释放：合成和释放：诱导产生脂皮素诱导产生脂皮素(为抑制性蛋白为抑制性蛋白)抑制磷酯酶抑制磷酯酶A A2 2活性活性 花生四烯酸生成花生四烯酸生成PGPG、白三烯类炎性介质合成、白三烯类炎性介质合成 同时还可抑制磷酯酶同时还可抑制磷酯酶A A2 2、环
10、氧酶、环氧酶-2-2和诱生型和诱生型NONO合酶的表达合酶的表达 相关介质的产生。相关介质的产生。3)3)抑制抑制炎症效应炎症效应：稳定溶酶体膜稳定溶酶体膜释放；释放；血管对儿茶酚的敏感性血管对儿茶酚的敏感性张力，张力，通透性；通透性；抑制抑制NOSNOS活性，活性，NONO生成生成；作用复杂，认为与以下因素有关：作用复杂，认为与以下因素有关：1)1)血管通透性；血管通透性；2)2)稳定溶酶体膜；稳定溶酶体膜；3)3)炎症过程中的酶系统；炎症过程中的酶系统；4)4)N N、单核、单核C C、巨噬、巨噬C C的聚集；的聚集；5)5)磷酯酶磷酯酶A A2 2的活性；的活性；6)6)阻塞膜孔；阻塞膜
11、孔；7)7)DNADNA合成；合成；8)8)细胞因子的产生与释放；细胞因子的产生与释放；9)9)诱导诱导ACEACE降解缓激肽；降解缓激肽；10)10)NOSNOS活性，活性，NONO生成生成；糖皮质激素抗炎作用的主要机制不包括（）A.通过基因效应抑制炎细胞游走 B.抑制炎症因子生成 C.稳定溶酶体膜 D.降低毛细血管通透性 E.促进合成代谢E.6 6、抗免疫抗过敏作用：抗免疫抗过敏作用：作用于免疫过程中多个环节；作用于免疫过程中多个环节；小剂量抑制细胞免疫；小剂量抑制细胞免疫；大剂量干扰体液免疫；大剂量干扰体液免疫；特点：特点：抑制巨噬细胞处理，吞噬抗原；抑制巨噬细胞处理，吞噬抗原；抑制免疫
12、母细胞的增殖和分裂；抑制免疫母细胞的增殖和分裂；抑制抑制B B细胞转化为浆细胞；细胞转化为浆细胞；破坏参与免疫反应的淋巴细胞，并使淋巴细胞破坏参与免疫反应的淋巴细胞，并使淋巴细胞 移行至血管外、血液中移行至血管外、血液中LC LC 7 7、抗休克抗毒作用：抗休克抗毒作用：为炎症的一种全身性表现。为炎症的一种全身性表现。机理：机理：心血管对儿茶酚的敏感性；心血管对儿茶酚的敏感性；心肌收缩力心肌收缩力 血管对某些缩血管物质的敏感性，改善微循环；血管对某些缩血管物质的敏感性，改善微循环；稳定溶酶体膜，稳定溶酶体膜，心肌抑制因子的形成。心肌抑制因子的形成。机体对细菌内毒素的耐受力，不能中和毒素。机体对
13、细菌内毒素的耐受力，不能中和毒素。内毒素对机体的损害。内毒素对机体的损害。抑制某些炎性因子的产生，减轻全身炎症反应综合抑制某些炎性因子的产生，减轻全身炎症反应综合 症和损伤。症和损伤。8 8、其他功能系统的作用、其他功能系统的作用 1.1.血液系统：血液系统：刺激骨髓造血功能刺激骨髓造血功能 RBC Hb RBC Hb；（大剂量）（大剂量）PTPT 纤维蛋白原的浓度纤维蛋白原的浓度 中性粒细胞中性粒细胞(但功能但功能)L)L?2.2.心血管系统心血管系统：儿茶酚、儿茶酚、ATAT敏感性敏感性 允许作用允许作用 3.3.中枢神经系统中枢神经系统 CNSCNS兴奋性兴奋性：产生焦虑、抑郁、躁狂等不
14、同表现，产生焦虑、抑郁、躁狂等不同表现，诱精神失常诱精神失常 致癫痫阈值致癫痫阈值 ，诱导发作癫痫诱导发作癫痫4.4.消化系统：消化系统：胃酸、胃酸、胃蛋白酶分泌，诱发或加重溃疡胃蛋白酶分泌，诱发或加重溃疡 5.5.骨骼、肌肉系统骨骼、肌肉系统：抑制成骨细胞，抑制成骨细胞，破骨细胞数量、且功能破骨细胞数量、且功能；CaCa2+2+的吸收，抑制蛋白质合成，促进分解。骨质疏松。的吸收，抑制蛋白质合成，促进分解。骨质疏松。6.6.生长发育生长发育：生长迟缓，多方面因素。生长迟缓，多方面因素。7.7.退热作用：退热作用：迅速、作用良好迅速、作用良好 可能机制：抑制体温中枢对致热源的反应；稳定溶酶体可能
15、机制：抑制体温中枢对致热源的反应；稳定溶酶体膜；减少内源性致热源的释放。膜；减少内源性致热源的释放。四、药代动力学特点：四、药代动力学特点：-Po、注射均有效，、注射均有效，80%与皮质激素转运球蛋白结合，与皮质激素转运球蛋白结合，10%与白蛋白结合。与白蛋白结合。-Po作用可维持作用可维持8-12小时。小时。-肝、肾功能肝、肾功能时、游离时、游离，易致不良反应。，易致不良反应。-肝代、肾排肝代、肾排 -可的松可的松和和泼尼松泼尼松需在肝内转化为需在肝内转化为hydrocortisone和和prednisolone后才能发挥作用，严重肝病时只宜用经转化后后才能发挥作用，严重肝病时只宜用经转化后
16、的的氢化可的松氢化可的松或或泼尼松龙泼尼松龙。-与酶诱导剂合用时需加大与酶诱导剂合用时需加大GCS用量。用量。根据半衰期长短可以分四类：根据半衰期长短可以分四类：治疗剂量时几无保钠排钾作用的糖皮质激素是（）A.地塞米松 B.可的松 C.氢化可的松 D.强的松龙 E.强的松A五、临床应用：五、临床应用：1.替代疗法替代疗法：垂体功能减退，肾上腺次全术后等。垂体功能减退，肾上腺次全术后等。肾上腺皮质功能不全肾上腺皮质功能不全(艾迪生病艾迪生病)Addisons2.严重急性感染严重急性感染：严重感染伴有明显毒血症状者，如中毒性菌痢，中严重感染伴有明显毒血症状者，如中毒性菌痢，中毒性肺炎，重症伤寒，败
17、血症等。毒性肺炎，重症伤寒，败血症等。先用足量有效的抗菌药，后用激素。先用足量有效的抗菌药，后用激素。一般病毒感染不用，如带状疱疹。一般病毒感染不用，如带状疱疹。但对严重肝炎、乙脑、流行性腮腺炎、麻疹，为了但对严重肝炎、乙脑、流行性腮腺炎、麻疹，为了缓解症状，可考虑应用。缓解症状，可考虑应用。3.防止某些炎症的后遗症：防止某些炎症的后遗症：结脑、脑炎、心包炎、风湿性办结脑、脑炎、心包炎、风湿性办膜病、睾丸炎，损伤性关节炎，烧膜病、睾丸炎，损伤性关节炎，烧伤后瘢痕挛缩，各种非特异性眼炎伤后瘢痕挛缩，各种非特异性眼炎等，可局部用药。等，可局部用药。4.自身免疫性疾病，器官移植排斥反应和过自身免疫性
18、疾病，器官移植排斥反应和过敏性疾病。敏性疾病。1）自身免疫性疾病风湿热、风湿性或类风湿性关节炎，肾）自身免疫性疾病风湿热、风湿性或类风湿性关节炎，肾 病综合征。系统性红斑狼疮，自身免疫性贫血，结节性病综合征。系统性红斑狼疮，自身免疫性贫血，结节性 动脉周围炎等，只缓解症状，采取综合疗法。动脉周围炎等，只缓解症状，采取综合疗法。多发性皮肌炎，首选多发性皮肌炎，首选2）器官移植排斥反应）器官移植排斥反应3）过敏性疾病）过敏性疾病 一般采用抗组胺药和拟肾上腺素药。一般采用抗组胺药和拟肾上腺素药。对危重病例或其他药物无效时作为辅助治疗。对危重病例或其他药物无效时作为辅助治疗。5.休克：休克：早、短、大
19、量突击应用早、短、大量突击应用 1)中毒性：足量有效抗菌药合用；中毒性：足量有效抗菌药合用；2)过敏性：首选过敏性：首选 AD；3)低血容量：补液、补血、低血容量：补液、补血、纠正电介质紊纠正电介质紊 乱效果不佳时；乱效果不佳时；4)心源性：针对病因治疗。心源性：针对病因治疗。6.血液病：血液病：多用于多用于儿童急淋儿童急淋；对急非淋效果较差对急非淋效果较差；也用于也用于再障、粒再障、粒C症、症、PT症、过敏症、过敏性紫癜，停药后易性紫癜，停药后易复发复发 7.局部应用局部应用 -接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮癣等接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮癣等 -肌肉韧带或关节损伤，可局部注射；肌肉韧
20、带或关节损伤，可局部注射；-眼科、呼吸道也可局部应用。眼科、呼吸道也可局部应用。八、用法和用量八、用法和用量 1.大剂量冲击疗法：大剂量冲击疗法：1g日或日或 1g/日，疗程：日，疗程：3-5天天 或或 1g/次次/4-6次次/日日 2.一般剂量长期疗法一般剂量长期疗法：自身免疫性疾病，白血病等、达效后用最小量维持自身免疫性疾病，白血病等、达效后用最小量维持 1)顿服顿服法：一日量一次清晨服用。法：一日量一次清晨服用。与内源性分泌昼夜节律重合，与内源性分泌昼夜节律重合，对内源性分泌功能的抑制作对内源性分泌功能的抑制作用，昼夜间血浆水平相差用，昼夜间血浆水平相差4倍之多。倍之多。2)隔日疗法：隔
21、日疗法：将两日量清晨一次服用。将两日量清晨一次服用。3.小剂量替代疗法：小剂量替代疗法：用于治疗急慢性肾上腺皮质功能不全症用于治疗急慢性肾上腺皮质功能不全症 艾迪生病，皮质次全术后，以补充体内不足艾迪生病，皮质次全术后，以补充体内不足 早晨给每日总量的早晨给每日总量的2/3，下午给，下午给1/3 应激状况时应增加剂量。应激状况时应增加剂量。九、不良反应九、不良反应 1.1.长期应用时长期应用时：1)1)医源性皮质功能亢进症医源性皮质功能亢进症：(库欣综合征库欣综合征)必要时对症处理，采必要时对症处理，采用低盐、低糖、高蛋白饮食，适量补钾。用低盐、低糖、高蛋白饮食，适量补钾。2)2)诱发或加重感
22、染：诱发或加重感染：诱发感染，体内潜在病灶扩散，诱发感染，体内潜在病灶扩散，如如TB TB、肾病综合征时。、肾病综合征时。3)3)消化系统并发症：消化系统并发症：严重时可致出血或穿孔，诱发胰腺炎严重时可致出血或穿孔，诱发胰腺炎或脂肪肝。或脂肪肝。4)4)心血管系统：心血管系统：高血压或高血压或ASAS。5)5)骨质疏松、肌萎缩、伤口愈合迟缓：骨质疏松、肌萎缩、伤口愈合迟缓：(+)(+)蛋白质分解，蛋白质分解，(-)(-)合成，自发性骨折。合成，自发性骨折。6)6)延缓生长发育、致畸：延缓生长发育、致畸：7)7)其他：其他：精神失常、诱发癫痫。精神失常、诱发癫痫。.停药反应停药反应：1)1)医源
23、性肾上腺皮质功能不全医源性肾上腺皮质功能不全：腺垂体分泌功能要腺垂体分泌功能要3-5个个 月才恢复月才恢复 肾上腺对肾上腺对ACTH起反应需起反应需6-9 个月，长者要个月，长者要12年才能年才能 恢复，个体差异大停药后恢复，个体差异大停药后 1年内遇到应激情况时应及年内遇到应激情况时应及 时给予足量时给予足量GCS。2)2)反跳现象反跳现象：不可突然停药。不可突然停药。下丘脑下丘脑腺垂体腺垂体肾上腺皮质肾上腺皮质糖皮质激素分泌的糖皮质激素分泌的调节调节CRHACTH短短反反馈馈长长反反馈馈(-)糖皮质激素糖皮质激素(-)(-)禁忌症：禁忌症：活动性溃疡，胃肠吻合术后，角膜活动性溃疡，胃肠吻合
24、术后，角膜溃疡，高血压、糖尿病、孕妇、精神病、溃疡，高血压、糖尿病、孕妇、精神病、癫痫病癫痫病、创伤修复期、骨折、皮质功能亢、创伤修复期、骨折、皮质功能亢进症，抗菌药不能控制的感染等。进症，抗菌药不能控制的感染等。药物相互作用：药物相互作用：1.酶诱导剂：与此类药合用时应调整剂量。酶诱导剂：与此类药合用时应调整剂量。2.与水杨酸盐合用时：与水杨酸盐合用时：诱发消化性溃疡的发生率。诱发消化性溃疡的发生率。3.低钾：与利尿药合用时应注意补钾。低钾：与利尿药合用时应注意补钾。4.降糖药的疗效。降糖药的疗效。5.抗疑血药的疗效：加大剂量抗疑血药的疗效：加大剂量 促促 皮皮 质质 激激 素素 及及 皮皮 质质 激激 素素 抑抑 制制 药药Adrenocorticotropic Hormone and Cortical Hormone Antagonists 促促 皮皮 质质 激激 素：素：ACTH 应应 用：用：1.防皮质功能不全。防皮质功能不全。2.诊断腺垂体一皮质功能水平诊断腺垂体一皮质功能水平 皮质激素抑制药皮质激素抑制药 米托坦：米托坦：Mitotane 能选择性作用于束状带及网状带，使其萎缩、坏死能选择性作用于束状带及网状带，使其萎缩、坏死 用于不可切除的皮质癌、复发癌及术后的辅助治疗用于不可切除的皮质癌、复发癌及术后的辅助治疗
