1、WHO肺癌病理新分型对临床实践的指导意义 PP-PM-CN-0261WilliamD,etal.WHOClassificationof TumorsoftheLung,Pleura,Thymus and Heart1980-2010年美国肺癌不同组织学类型中男女患者的发病趋势WilliamD,etal.WHOClassificationof TumorsoftheLung,Pleura,Thymus and Heart1980-2010年间美国肺癌不同组织学类型的发病率肺癌WHO分类（2015） 腺癌 鳞状细胞癌 神经内分泌癌 大细胞癌 腺鳞癌 肉瘤样癌 其他不能分类的癌 涎腺型癌腺癌WHO分
2、类（2015年） 贴壁状腺癌 腺泡状腺癌 乳头状腺癌 微乳头状腺癌 实性腺癌 浸润性黏液腺癌混合性浸润性黏液和非黏液腺癌 胶样腺癌 胎儿性腺癌 肠型腺癌 微浸润腺癌非黏液性黏液性 浸润前病变非典型腺瘤性增生原位腺癌非黏液性黏液性腺癌WHO 新分类主要变化（1） 将肺腺癌分列为三类浸润前病变微浸润性腺癌浸润性腺癌 提出原位腺癌（AIS）和微浸润性腺癌（MIA）的新概念 弃用BAC 及混合型腺癌诊断术语 增加 贴壁状腺癌、微乳头状腺癌、肠型腺癌取消黏液性囊腺癌、印戒细胞癌、透明细胞癌对小活检和细胞学标本 病理诊断提出新要求和标准：送检标本量和质量；诊断分型尽可能明确；推荐采用免疫组化和组织化学等W
3、HO 新分类主要变化（2） 强调了放射影像学对肺孤立性小结节的诊断价值和临床意义 TNM分期中的T (肿瘤)可能有浸润成分的体积细支气管肺泡癌（BAC） 1999/2004WHO提出BAC 取消BAC诊断名称 过去诊断为BAC的肿瘤如下：纯BAC（即AIS）微浸润性腺癌（MIS）沿肺泡壁生长为主的腺癌混合型浸润性腺癌浸润性黏液腺癌原位腺癌（AIS） 一种肿瘤细胞严格地沿着以前存在的肺泡结构生长（贴壁状生长）局限性小（3 cm）腺癌，缺乏间质、血管和胸膜侵犯 相当于过去的纯BAC诊断标准(Noguchi分型的A和B型) 无乳头或微乳头生长方式，肺泡腔内无瘤细胞 肺泡间隔增宽，伴有硬化 AIS分为
4、非粘液性和粘液性两型，后者极罕见AIS薄层CT特征 AIS： pGGNmGGN 2cm，生长慢5mm可疑的GGN，1次/年随访病灶增大或密度增高，可能向浸润型腺癌进展10mm， 1次/ 6月-1年随访粘液型AIS通常表现为实性或大部分实性病变微浸润性腺癌（MIA） 一种以贴壁状生长为主的孤立性小腺癌（3cm），任何一个病灶浸润的最大直径0.5 cm 微浸润病灶判定标准：1. 组织形态为非贴壁状生长方式，可为腺泡状、乳头状、微乳头状和/或实性生长2. 肿瘤细胞浸润肌纤维母细胞的肺间质内 如有淋巴管、血管或胸膜侵犯 ，或有肿瘤性坏死时，不再诊断MIA，应直接诊断为浸润性癌 多灶浸润时，以最大一个病
5、灶的直径为准AIS和MIA提出的临床意义 AIS 的5年生存率为100%，MIA的5年生存率接近100% 肺段或楔形切除即可 术后不需要化学治疗或药物靶向治疗浸润性腺癌 不再使用混合性亚型 原来的非黏液性BAC主要以沿肺泡壁生长方式，如肿瘤浸润灶最大直径0.5cm，诊断为贴壁状浸润性腺癌 其他亚型分别为腺泡状、乳头状、微乳头状和实性浸润性腺癌 浸润性腺癌按主要的组织学亚型命名，如肿瘤内其他亚型成分5%，也应在病理报告中注明，并报告各亚型所占百分比贴壁状浸润性腺癌 LPA仅用于以贴壁状生长为主的非黏液性腺癌，而不能用于以贴壁状生长为主的浸润性黏液腺癌。这不同于MIA，后者偶尔可以为黏液性MIA
6、贴壁状生长方式可见于转移性癌 LPA区分出来作为浸润性腺癌一个亚型，还由于与其它组织学亚型为主浸润性腺癌相比，其预后较好。I期LPA的5年无复发生存率达90%微乳头状浸润性腺癌 在2004年WHO分类中没有单独列为独立的亚型 微乳头为主腺癌的肿瘤细胞小，立方形，乳头呈簇状生长，中央缺乏纤维血管轴心。这些微乳头可附着于肺泡壁上或脱落到肺泡腔内。常有血管和间质侵犯，有时可见到砂粒体 最近研究显示以微乳头状为主的腺癌具有较强的侵袭行为，易发生早期转移。与实性浸润性腺癌一样，预后很差浸润性腺癌变异型WHO(2015)WHO(2004)浸润性粘液腺癌混合性浸润性黏液和非黏液腺癌胶样腺癌胎儿性腺癌胎儿型腺
7、癌肠型腺癌粘液性囊性癌印戒细胞癌透明细胞腺癌以前的粘液性BAC, 按贴壁状或浸润性生长的程度分别归入：粘液性AIS粘液性MIA浸润性粘液腺癌浸润性黏液腺癌 浸润性黏液腺癌在WHO分类的浸润性腺癌中单独列出，而黏液性AIS和MIA分别包括在AIS和MIA中一个亚型的理由是： 黏液性AIS或MIA的治疗原则和预后与非黏液性AIS或MIS相同，而浸润性黏液腺癌与其他类型腺癌不同 浸润性黏液腺癌常有KRAS突变（90%），最近证实存在特异性CD74-NRG1基因融合黏液性腺癌浸润性黏液腺癌：CD74-NRG1融合粘液性囊腺癌胶样腺癌 粘液性囊腺癌非常罕见，它可能和胶样癌是一个谱系 影像学或巨检中见到的
8、单房或多房的粘液性腺癌现归入胶样癌 报告中可在胶样癌的诊断后面备注“以前的粘液性囊性癌”胶样腺癌肠型腺癌 少数原发性肺腺癌在形态上和免疫组织化学上与结直肠癌类似，肺腺癌中出现见肠型分化，当这种成分超过肿瘤的50%时，命名为伴肠型分化的腺癌 肠型肺癌包括腺管样或乳头状结构，有时为筛孔状，被覆的肿瘤细胞多数为假复层高柱状，腔内有坏死和明显的核碎片。分化较低时，实性成分更多肠型腺癌 它与结直肠腺癌在形态上和免疫组织化学上有相似性。与转移性的结直肠癌相比，其肿瘤的异质性比较大，可见其他原发性肺癌的成分，如贴壁状生长 肿瘤至少有一种肠型分化的免疫组化学标（CDX2/CK20/MUC2）,但CK7几乎总是
9、阳性和大约超过半数病人TTF1阳性，有助于鉴别转移性结直肠癌 原发性肺腺癌如果组织学图像相似结直肠癌，但缺乏肠型分化的免疫组化的表型，最好诊断为肺腺癌伴肠型形态，而不要诊断为肺的肠型腺癌肠型腺癌腺癌的分子分型分为远端呼吸单位、近端炎症和近端增殖转录亚型小活检和细胞学检查约70%肺癌患者在做病理诊断时已属晚期或发生转移，只能通过小活检和细胞学标本做诊断小活检和细胞学检查的局限性 不能反映整个肿瘤的组织学亚型 常难以判断是否存在浸润 肺癌组织学具有显著异质性 “AIS”和“MIA”不能用于小活检和细胞学标本的诊断，而大细胞癌和多形性癌也无法依据小活检或细胞学做出诊断小活检和细胞学检查诊断肺癌的一些
10、新要求 小活检和/或细胞学标本难以进一步分型，尤其分化差的NSCLC，过去常诊断为非特指性NSCLC（NSCLC-NOS） 新要求需要借助于免疫组织化学（TTF-1、p40等）尽可能将NSCLC区分为倾向腺癌和倾向鳞状细胞癌，以提供药物治疗的选择 肺腺癌对多靶点抗叶酸药物培美曲塞（pemetrexed）和抗血管内皮生成药物贝伐珠单抗（bevacizumab）治疗有效，而鳞状细胞癌对培美曲塞治疗效果不如腺癌，用贝伐珠单抗治疗可引起威胁生命的大出血分化差的腺癌TTF1分化差的鳞癌p40小活检和细胞学检查诊断肺癌的一些新要求 小活检和细胞学标本用于病理诊断外，要适当留存一些做分子检测（基因突变、扩增
11、和重排等） EGFR基因突变最常见于外显子21密码子L858R上的点突变和外显子19的框内缺失，有突变患者用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如厄洛替尼（erlotinib）或吉非替尼（gefitinib）治疗，在PFS和OS上均能显著获益 EGFR扩增、KRAS基因突变和EML4/ALK基因重排的检测也对药物反应的预测有一定价值 EML4/ALK基因重排的肺腺癌对克唑替尼（crizotinib）和培美曲塞有较好疗效 如有可能，细胞学检查最好与小活检细胞学检测一起进行，以提高诊断准确性EGFR突变肺腺癌的特点 EGFR突变肺腺癌的最常见的突变位于外显子19的框内缺失和外显子21密码子L858R上的点突
12、变 EGFR突变肺腺癌患者多见于不吸烟的亚裔女性；对TKI治疗有效；预后比无EGFR突变肺腺癌好，即使对常规化学治疗反应率高 组织学上，EGFR突变肺腺癌以贴壁状生长方式为主EGFR第19号外显子框内缺失患者对酪氨酸酶抑制剂（厄洛替尼或吉非替尼治疗有效）EML4-ALK重排肺腺癌的特点 与野生型ALK和EGFR突变的肺腺癌相比， EML4-ALK病人发病年龄轻（平均年龄分别为52岁和64岁）；亚洲人常见；临床分期晚；男性多见（分别为58%和26%）；不吸烟者多（分别为76%和26%）；对化学治疗反应率和总生存率相似 组织学上，EML4-ALK肿瘤以产生黏液为特征，西方人中常为含有印戒细胞的实性
13、生长方式，而东方人中常为腺泡生长方式ALKROS1ROS1分离FISH探针2004年WHO分类 鳞状细胞癌 变型乳头状透明细胞小细胞基底样 浸润前病变鳞状细胞原位癌2015年WHO 分类 鳞状细胞癌角化性鳞状细胞癌非角化性鳞状细胞癌 基底样鳞状细胞癌 浸润前病变鳞状细胞原位癌鳞状细胞癌（Squamouscellcarcinoma）鳞状细胞癌病理学 肿瘤大多位于主支气管或叶支气管，约1/3位于周边区 大体上，肿瘤呈灰白色，质地软而脆；当纤维组织显著增生，质地变坚实；肿瘤增大，中央可有坏死和空前形成；如肿瘤向腔内生长，可堵塞支气管腔 镜下，依据有无角化、角化珠和/或细胞间桥区分为角化性和非角化性鳞
14、癌，依据肿瘤细胞分化程度和异型性又可区分为高、中和低分化 免疫表型：肿瘤细胞表达p40, p63, CK5或CK5/6，不表达TTF1（非角化性鳞癌偶尔可局灶性弱表达TTF1）角化性鳞癌非角化性鳞癌p40鳞状细胞癌的遗传学改变 研究证实肺鳞癌存在许多染色体区的频发性扩增或丢失，包括2p, 3q, 5p, 7, 8p, 8q, 11q, 12q, 13q,14q, 17q, 19p, 19q和20q 肺鳞癌中涉及的基因：SOX2扩增TP63扩增PIK3CA扩增PIK3CA突变PTEN突变AKT1突变约20%达88%约40%3.6-6.5%10%达7%鳞状细胞癌的基因表达谱鳞状细胞癌的分子分型分为
15、经典、原始、基底和分泌四种表达亚型基底样鳞状细胞癌（Basoloidsquamouscellcarcinoma） 形态学上缺乏鳞状细胞特征而免疫组化上表达鳞状细胞标记物的差分化恶性上皮性肿瘤 瘤细胞小，似基底细胞，排列成分叶状，周边呈栅栏状 肿瘤内可有角化性和非角化性鳞癌成分，但基底样成分50%，按WHO定义应归入基底样鳞癌 免疫表型与一般的鳞癌相同，不表达TTF1，也不表达神经内分泌标记物（CgA, Syn, CD56）；分子遗传学上则不同于一般的鳞癌 基底样鳞癌的预后比其他非小细胞肺癌差p40基底样鳞癌与非基底样鳞癌最常见13条失调信号通路的比较鳞状细胞癌的靶向药物治疗 研究显示腺癌中EG
16、FR和KRAS突变也存在于鳞癌中，但现在认为这些突变很少发生在纯鳞癌中，存在EGFR和KRAS突变的病例实际上是由于活检组织取样不足的腺鳞癌 约达8%的肺鳞癌存在外显子2-7缺失的型EGFR突变，该基因突变与EGFR拷贝数扩增相关，这种突变对吉非替尼或厄洛替尼不敏感鳞状细胞癌的靶向药物治疗 针对涉及PI3K信号通路的PIK3CA、PTEN和AKT1突变的靶向药物（如 mTOR 抑制剂 sirolimus 和everolimus）在肺鳞癌治疗中的可能作用目前正在评估 约22%肺鳞癌存在FGFR1扩增，FGFR抑制剂 PD173074和 brivanib（BMS-582664）在临床前试验已显示出
17、能抑制FGFR扩增肺癌细胞株，也对小鼠异种移植瘤有反应 已证实约4%肺鳞癌存在一种跨膜受体酪氨酸激酶，DDR2（盘状结构域受体2）突变，多靶点激酶抑制剂 dastinib 正在进行肺鳞癌治疗临床试验大细胞癌WHO分类（2004） 大细胞癌大细胞神经内分泌癌（归入神经内分泌肿瘤）结合性大细胞神经内分泌癌基底细胞样癌（归入鳞状细胞癌）淋巴上皮瘤样癌（归入其他和不能分类肿瘤）透明细胞癌大细胞癌伴有横纹肌样分化腺癌，实体亚型TTF1和/或napsinA和/或黏液染色阳性p40,p63和/或CK5/6阴性（或散在肿瘤细胞局灶性阳性）非角化性鳞状细胞癌TTF1,napsinA和黏液染色阴性P40,p63和
18、/或CK5/6弥漫阳性腺鳞癌腺癌和鳞癌标记物在不同细胞群呈地图状阳性，每种肿瘤细胞成分10%缺乏免疫组化特征的大细胞癌CK阳性特异性细胞标记物和黏液染色阴性没有明确免疫组化特征的大细胞癌CK阳性免疫表型不明确和黏液染色阴性未做染色的大细胞癌未做免疫组化或黏液染色形态学为未分化NSCLC的亚型（以前的大细胞癌）注：1. 形态学上具有鳞癌或腺癌明确特征的病例不需要用免疫组化评估为分化区域；2. 在一些TTF1 阳性肿瘤中，p63很少会较弥漫阳性，应分类为腺癌。淋巴上皮瘤样癌 淋巴上皮瘤样癌是一种形态学上分化差混合大量淋巴细胞浸润的特殊类型癌，肿瘤细胞核内存在EB病毒 淋巴上皮样癌罕见，仅占所有肺癌
19、的0.92%，较常见于东南亚各国，中位年龄51岁，大多为女性 肿瘤组织形态相似于未分化鼻咽癌，瘤细胞弥漫生长，核大，核仁明显，核分裂易见，瘤细胞巢之间大量淋巴细胞浸润，可见局灶性鳞状细胞和梭形细胞分化 免疫组化：瘤细胞表达p40, p63和CK5/6，提示肿瘤起自鳞状细胞系，淋巴细胞为CD3+T细胞和CD20+B细胞混合而成；肿瘤性上皮细胞和表达EBER1淋巴上皮瘤样癌EBERNUT癌（睾丸核蛋白中线癌） NUT癌是一种存在NUT（睾丸核蛋白，即NUTM1）基因重排的侵袭性差分化癌 临床：好发于儿童和青少年，但任何年龄都可发生，无性别差异 大体：肿瘤体积大，常侵犯肺门结构或沿胸膜和胸壁扩展，切面浅棕色，质软，常有显著地图样坏死 镜下：肿瘤由单一小-中等的未分化细胞成片状或巢状生长，和不规则，染色质粗，颗粒性，可见突然的角化灶 免疫表型：瘤细胞表达NUT, AE1/3，大多表达p63/p40，提示起自鳞状细胞系，不同程度表达EMA、BerEP4和CEA，CD34常阳性，偶尔还表达CgA,、Syn， 甚至TTF1 遗传学：t(15;19)(q14;p13.1)，NUTM1-BRD4，约占所有病例70%；t(9;15)(34.2;q14)，NUTM1-BRD3，约占6%；其余24%NUTM1与未知基因配对NUT癌NUT
